Discheratosi congenita

Che cos'è la discheratosi congenita?

La discheratosi congenita è una rara malattia multisistemica caratterizzata da una triade di sintomi muco-cutanei in cui la insufficienza del midollo osseo è spesso la èpiù frequente causa di morte.

La discheratosi congenita è una malattia che può colpire diverse parti del corpo. Ci sono tre caratteristiche tipiche di questo disturbo:

• unghie delle mani e dei piedi che crescono male o in modo anormale e sagomato (distrofia ungueale);
• cambiamenti nella colorazione della pelle (pigmentazione), in particolare sul collo e sul petto, in un modello spesso descritto come "a pizzo";
• macchie bianche all'interno della bocca (leucoplachia orale).

Quali sono i rischi associati alla discheratosi congenita?

Gli individui affetti da discheratosi possono sviluppare anemia aplastica, nota anche come insufficienza midollare, che si verifica quando il midollo osseo non produce abbastanza nuovi globuli. Questi soggetti hanno anche un rischio superiore alla media di contrarre la sindrome mielodisplastica, una condizione in cui le cellule immature del sangue non riescono a svilupparsi normalmente; questa condizione può evolversi in una forma di cancro del sangue chiamato leucemia. Le persone con discheratosi congenita sono maggiormente a rischio di sviluppare la leucemia, anche se non hanno mai sviluppano la sindrome mielodisplastica. Inoltre, hanno in media una probabilità maggiore di sviluppare altri tumori, in particolare tumori della testa, del collo, all'ano o ai genitali.

Le persone con discheratosi congenita possono anche sviluppare fibrosi polmonare, una condizione che causa un accumulo di tessuto cicatriziale (fibrosi), riducendo il trasporto di ossigeno nel sangue. Altri segni e sintomi che colpiscono alcune persone con discheratosi congenita possono essere:

• anomalie oculari, quali condotti lacrimali stretti che possono risultare bloccati, impedendo il drenaggio delle lacrime e che causano irritazioni alla palpebra;
• problemi dentali;
• perdita di capelli o capelli prematuramente grigi;
• bassa densità minerale ossea (osteoporosi);
• degenerazione (necrosi avascolare) delle articolazioni dell'anca e della spalla;
•  malattia epatica.

Alcuni maschi affetti da discheratosi possono avere un restringimento (stenosi) dell'uretra, ovvero del tubo che porta l'urina fuori dal corpo dalla vescica. La stenosi uretrale può causare una minzione difficile o dolorosa minzione e infezioni del tratto urinario. 

Quali sono i gradi di gravità della discheratosi congenita?

La gravità della discheratosi congenita varia notevolmente tra gli individui affetti. Gli individui colpiti meno gravemente hanno solo un paio di sintomi fisici lievi della malattia e mantengono la normale funzionalità del midollo osseo. Gli individui colpiti più gravemente presentano molte delle caratteristiche fisiche tipiche e la mancata funzionalità del midollo osseo, cancro, o fibrosi polmonare nella prima età adulta.

La maggior parte le persone con discheratosi congenita ha facoltà cognitive normali e presenta un regolare sviluppo delle capacità motorie, come lo stare piedi e camminare normalmente. Tuttavia, in alcuni individui gravemente colpiti si può sviluppare un ritardo dello sviluppo. In una forma grave della malattia chiamata sindrome di Hoyeraal Hreidarsson, gli individui affetti hanno un cervelletto (la parte del cervello che coordina il movimento) insolitamente piccolo e poco sviluppato. Un'altra grave variante denominata sindrome di Revesz può causare anomalie nel tessuto fotosensibile nella parte posteriore dell'occhio (retina) in aggiunta agli altri sintomi di discheratosi congenita. 

Quanto è diffusa la discheratosi congenita?

L'incidenza esatta della discheratosi congenita è sconosciuta. Si stima che colpisca un individuo ogni milione di persone.

Quali geni sono legati alla discheratosi congenita?

In circa la metà delle persone con discheratosi congenita, la malattia è causata da mutazioni nei geni TERT, TERC, DKC1 o TINF2. Questi geni forniscono le istruzioni per produrre le proteine che aiutano a mantenere le strutture chiamate telomeri, che si trovano alle estremità dei cromosomi. In un piccolo numero di individui con discheratosi congenita, sono state identificate mutazioni in altri geni coinvolti con il mantenimento dei telomeri. Altri individui affetti non presentano mutazioni in nessuno dei geni attualmente associati con la discheratosi congenita. In questi casi, la causa del disturbo è sconosciuta, ma sono probabilmente coinvolti altri geni legati al mantenimento dei telomeri

I telomeri aiutano a proteggere i cromosomi impedendo loro di attaccarsi l'un l'altro in modo anomalo o di rompersi (degradazione). Nella maggior parte delle cellule, i telomeri diventano progressivamente più brevi non appena la cellula si divide. Dopo un certo numero di divisioni cellulari, i telomeri diventano così brevi da arrestare la divisione della cellula o spingerla ad autodistruggersi (apoptosi).

I telomeri sono mantenuti da due importanti complessi proteici chiamati telomerasi e shelterin. La telomerasi aiuta a mantenere la normale lunghezza dei telomeri con l'aggiunta di piccoli segmenti di DNA ripetute alle estremità dei cromosomi ogni volta che la cellula si divide. I componenti principali della telomerasi, chiamati hTR e hTERT, sono prodotte rispettivamente dai geni TERC e TERT. Il componente hTR è una molecola dell'RNA, un cugino chimico del DNA. Esso fornisce un modello per creare la sequenza ripetuta di DNA che la telomerasi aggiunge alle estremità dei cromosomi. La funzione del componente hTERT è quello di aggiungere al segmento di DNA una nuova estremità cromosomica. Il gene DKC1 fornisce istruzioni per fare un'altra proteina che è importante nella funzione della telomerasi. Questa proteina, chiamata dyskerin, attribuisce (lega) per hTR e aiuta a stabilizzare il complesso della telomerasi.

Il complesso shelterin aiuta a proteggere i telomeri dal processo di riparazione del DNA della cellula. Senza la protezione dello shelterin, il meccanismo di riparazione potrebbe percepire le estremità del cromosoma come anormali interruzioni nella sequenza del DNA e tentare di unire insieme le estremità oppure iniziare l'apoptosi. Il gene TINF2 fornisce istruzioni per generare una proteina che fa parte del complesso shelterin.

Mutazioni dei geni TERT, TERC, DKC1 o TINF2 possono provocare disfunzioni delle telomerasi o del complesso shelterin, con conseguente compromissione della manutenzione dei telomeri e ridotta lunghezza degli stessi. Le cellule che si dividono rapidamente sono particolarmente vulnerabili agli effetti dei telomeri accorciati. Di conseguenza, le persone con discheratosi congenita possono sperimentare una varietà di problemi che riguardano una rapida divisione delle cellule nel corpo, come le cellule del letto ungueale, follicoli piliferi, la pelle, la mucosa della bocca (mucosa orale), e del midollo osseo.

La rottura e l'instabilità dei cromosomi derivante da un'inadeguata manutenzione dei telomeri può portare a cambiamenti genetici che consentono alle cellule di dividersi in modo incontrollato, con conseguente sviluppo del cancro nelle persone con discheratosi congenita. 

Qual è il meccanismo ereditario?

La discheratosi congenita può avere diversi modelli ereditari.

Quando la discheratosi congenita è causata da mutazioni del gene DKC1, è ereditata in un modello recessivo X-linked. Il gene DKC1 è situato sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali. Nei maschi (che hanno un solo cromosoma X), una copia del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare la condizione. Nelle femmine (che hanno due cromosomi X), una mutazione dovrebbe avvenire in entrambe le copie del gene per causare il disturbo. Poiché è improbabile che le femmine abbiano due copie di questo gene alterato, i maschi sono colpiti da disturbi recessivi X-linked con una frequenza notevolmente superiore rispetto alle femmine. Una caratteristica dell'ereditarietà legata al cromosoma X è che i padri non possono passare tratti X-linked ai loro figli.

Quando la discheratosi congenita è causata da mutazioni in altri geni, può essere ereditata in un modello autosomico dominante o autosomico recessivo. Autosomico dominante significa che una sola copia del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare la malattia. Autosomico recessivo significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno mutazioni. I genitori di un individuo con una condizione autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia. 

Quali sono gli altri nomi della discheratosi congenita?

La dicheratosi congenita è talvolta indicata anche col nome di sindrome Zinsser-Cole-Engman.