Fibriclotte 1,5 g/100 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione, 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino in vetro di solvente da 100 ml + sistema di trasferimento

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione. Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della malattia, dalla sede e dall’entità del sanguinamento e dalle condizioni cliniche del paziente. Per calcolare il dosaggio individuale deve essere determinato il livello di fibrinogeno (funzionale); la quantità e la frequenza di somministrazione devono essere determinate nel singolo paziente misurando regolarmente il livello plasmatico di fibrinogeno e monitorando continuativamente le condizioni cliniche del paziente e le altre terapie sostitutive impiegate. Il livello plasmatico normale di fibrinogeno è compreso tra 1,5 e 4,5 g/l. In presenza di ipo- o afibrinogenemia congenita, il livello plasmatico critico di fibrinogeno al di sotto del quale possono verificarsi emorragie è di circa 0,5-1,0 g/l. In caso di interventi chirurgici maggiori, è essenziale un monitoraggio accurato della terapia sostitutiva utilizzando saggi della coagulazione. Trattamento del sanguinamento e profilassi in pazienti affetti da ipo- o afibrinogenemia congenita e tendenza nota al sanguinamento Per trattare gli episodi di sanguinamento non chirurgici, si raccomanda di aumentare i livelli di fibrinogeno a 1 g/l e mantenere il fibrinogeno a questo livello fino al controllo dell’emostasi e al di sopra di 0,5 g/l fino alla completa guarigione. Per prevenire il sanguinamento eccessivo durante le procedure chirurgiche, si raccomanda il trattamento profilattico per aumentare i livelli di fibrinogeno a 1 g/l e mantenere il fibrinogeno a questo livello fino al controllo dell’emostasi e al di sopra di 0,5 g/l fino alla completa guarigione della ferita. In caso di procedura chirurgica o di trattamento di un sanguinamento non chirurgico, la dose deve essere calcolata come segue: Dose (g) = [livello desiderato (g/l) - livello basale (g/l)] x 1/recupero (g/l)/(g/kg) x peso corporeo (kg) Il rapporto “1/recupero” è definito in base al recupero del paziente* (vedere il paragrafo 5.2), oppure, in caso di recupero non noto: - 0,053 (g/kg)/(g/l) per bambini e adolescenti di peso corporeo < 40 kg; - 0,043 (g/kg)/(g/l) per adulti e adolescenti di peso corporeo ≥ 40 kg. * Esempio di recupero del paziente e calcolo del dosaggio Per un paziente di 60 kg con livello basale di fibrinogeno non rilevabile e incremento del fibrinogeno a 1,20 g/l 1 ora dopo infusione di 0,060 g/kg di Fibriclotte: - Calcolo del recupero del paziente: 1,20 (g/l)/0,060 (g/kg) = 20,0 (g/l)/(g/kg) - Calcolo della dose per un incremento a 1,0 g/l: 1,0 g/l x 1 / 20,0 (g/l)/(g/kg) [oppure 0,050 (g/kg)/(g/l)] x 60 kg = 3 g. In caso di una situazione di emergenza quando il livello basale di fibrinogeno non è noto, la dose iniziale raccomandata è di 0,05 g per kg di peso corporeo, somministrata per via endovenosa in adulti e adolescenti di peso corporeo ≥ 40 kg e 0,06 g per kg di peso corporeo in pazienti pediatrici di peso corporeo < 40 kg. La posologia successiva (dosi e frequenza di iniezioni) deve essere adattata in base allo stato clinico del paziente e ai risultati delle analisi di laboratorio. L’emivita biologica del fibrinogeno è di 3-4 giorni. Quindi, in assenza di consumo, non è solitamente necessario il trattamento ripetuto con fibrinogeno umano. Tenendo conto dell’accumulo che si verifica in caso di somministrazione ripetuta per l’uso profilattico, la dose e la frequenza devono essere stabilite in funzione degli obiettivi terapeutici del medico per un determinato paziente. Popolazione pediatrica I dati mostrano che il recupero e l’emivita in vivo in bambini e adolescenti di Modo di somministrazione Infusione o iniezione endovenosa. Fibriclotte deve essere somministrato in infusione endovenosa lenta alla velocità massima di 4 ml/min. Per istruzioni relative alla ricostituzione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafi 6.2 e 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tromboembolismo Esiste il rischio di trombosi quando i pazienti sono trattati con fibrinogeno umano, in particolare a dosi elevate o ripetute. I pazienti trattati con fibrinogeno umano devono essere monitorati attentamente per individuare la comparsa di segni o sintomi di trombosi. Nei pazienti con anamnesi di coronaropatia o infarto miocardico, nei pazienti con epatopatia, nei pazienti in contesto peri- o post-operatorio, nei neonati o nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici o coagulazione intravascolare disseminata, il beneficio potenziale del trattamento con fibrinogeno derivato dal plasma umano deve essere valutato alla luce del rischio di complicazioni tromboemboliche. Occorre prestare cautela e sottoporre i pazienti ad un attento monitoraggio. Reazioni allergiche o di tipo anafilattico In caso di reazione allergica o di tipo anafilattico, l’iniezione/infusione deve essere interrotta immediatamente. In caso di shock anafilattico, occorre iniziare il trattamento medico standard per lo shock. Patogeni trasmissibili Le misure standard per la prevenzione delle infezioni causate dall’uso di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per individuare marcatori specifici di infezione, nonché l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/eliminazione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per virus sconosciuti o emergenti oppure altri patogeni. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus capsulati, quali il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), e per il virus non capsulato dell’epatite A (HAV). Le misure adottate possono avere efficacia limitata contro i virus non capsulati, quali il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere seria per le donne in gravidanza (infezione del feto) e per gli individui con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (per es. anemia emolitica). Per i pazienti trattati con dosi regolari/ripetute di fibrinogeno derivato dal plasma umano occorre prendere in considerazione una vaccinazione appropriata (epatite A e B). Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto di Fibriclotte ogni volta che si somministra il medicinale ad un paziente, per mantenere un collegamento tra questo e il lotto di prodotto. Immunogenicità Durante la terapia sostitutiva con fattori della coagulazione per altri deficit congeniti, si sono osservate reazioni anticorpali, ma attualmente non sono disponibili dati relativi al fibrinogeno. Livello di sodio Il prodotto contiene un massimo di 3 mmol (o 69 mg) di sodio/flaconcino. Ciò va tenuto presente in pazienti che seguono una dieta rigorosamente iposodica. Popolazione pediatrica Le stesse avvertenze e precauzioni si applicano alla popolazione pediatrica.

Non sono note interazioni dei prodotti a base di fibrinogeno umano con altri medicinali.

Elenco tabulare delle reazioni avverse Le reazioni avverse presentate nella seguente tabella derivano dai dati di 47 pazienti affetti da deficit congenito di fibrinogeno inclusi in 3 studi clinici interventistici e in uno studio di sicurezza post-marketing non interventistico. Durante questi studi, sono state segnalate 39 reazioni avverse in 14/47 (29,8%) pazienti trattati con un totale di 631 infusioni di Fibriclotte. La reazione segnalata con maggiore frequenza dopo la somministrazione di Fibriclotte era cefalea, verificatasi nell’1,4% delle infusioni (9/631 infusioni); tutti i casi di cefalea erano di intensità da lieve a moderata, si sono verificati nelle 48 ore successive all’infusione e si sono risolti senza sequele. Le reazioni più significative sono descritte in base alla classificazione MedDRA (Classificazione per sistemi e organi e Livello di termine preferito). Le frequenze sono state stimate per infusione secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), rara (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000). Tabella 1: reazioni avverse al farmaco in popolazione pediatrica e adulta affetta da deficienza congenita

Classificazione per sistemi e organi standard MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza per infusione
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche/di tipo anafilattico (compresi shock anafilattico, pallore, vomito, tosse, pressione arteriosa diminuita, brividi, orticaria)	Non comune*
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Capogiro	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Tinnito	Non comune
Patologie vascolari	Episodi tromboembolici (comprese trombosi venosa profonda, tromboflebite superficiale) (vedere paragrafo 4.4)	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Asma	Non comune
Disturbi del sistema gastrointestinale	Vomito**	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione eritematosa, Eritema, Irritazione cutanea, Sudorazione notturna	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sensazione di calore	Non comune

* “comune” in pazienti pediatrici ** vomito associato alla cefalea Per la sicurezza relativamente ai patogeni trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Il profilo di sicurezza generale non differisce da quello osservato in pazienti trattati con Fibriclotte in altre situazioni cliniche che necessitano di una terapia a base di fibrinogeno. Popolazione pediatrica: Tra i 47 pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza nel deficit congenito di fibrinogeno, 26 avevano < 18 anni di età, tra cui 3 di età tra 13 e 17 anni, 12 di età tra 7 e 12 anni e 11 di età ≤ 6 anni. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono simili a quelli degli adulti, eccetto che per le reazioni di tipo allergico/anafilattico, che si verificano con frequenza comune (in 2 bambini di età tra 1 e 5 anni). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: “ www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azioneavversa.

La sicurezza dei prodotti a base di fibrinogeno derivato dal plasma umano per l’uso in donne in gravidanza e durante l’allattamento non è stata stabilita nel corso di studi clinici controllati. L’esperienza clinica con i prodotti a base di fibrinogeno nel trattamento delle complicazioni ostetriche suggerisce che non si attendono effetti dannosi sull’andamento della gravidanza o sulla salute del feto o del neonato.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Conservare nella confezione esterna originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ciascun flaconcino di Fibriclotte contiene nominalmente 1,5 g di fibrinogeno umano. Dopo la ricostituzione con 100 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili), Fibriclotte contiene nominalmente 15 mg/ml di fibrinogeno umano. L’attività è determinata in accordo alla monografia della Farmacopea Europea per il fibrinogeno umano. Prodotto da plasma umano ottenuto da donatori. Eccipienti con effetto noto: il prodotto contiene un massimo di 69 mg di sodio/flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Arginina cloridrato Isoleucina Lisina cloridrato Glicina Sodio citrato diidrato Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

Per evitare il sovradosaggio, è indicato un monitoraggio regolare del livello plasmatico della terapia a base di fibrinogeno (vedere paragrafo 4.2). In caso di sovradosaggio, il rischio di sviluppo di complicazioni tromboemboliche è maggiore.