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Actilyse 50 mg/50 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 50 ml

Ultimo aggiornamento: 10 febbraio, 2021
1. Indicazioni terapeutiche
Trattamento trombolitico nell'infarto miocardico acuto • regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza della sintomatologia. • regime di somministrazione in 3 ore (vedere paragrafo 4.2): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato tra 6 e 12 ore dall'insorgenza della sintomatologia purché la diagnosi sia stata confermata. Actilyse ha dimostrato di ridurre la mortalità a 30 giorni nei pazienti con infarto miocardico acuto. Trattamento trombolitico nell'embolia polmonare massiva acuta con compromissione emodinamica Ove possibile, la diagnosi deve essere confermata con metodi oggettivi quali angiografia polmonare o non invasivi come la scintigrafia polmonare. Non è evidenziata riduzione della mortalità e della morbilità tardiva associata ad embolia polmonare. Trattamento fibrinolitico dell’ictus ischemico acuto Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile entro 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi dell’ictus e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche di imaging (ad es. tomografia computerizzata del cranio o altra metodica di imaging che evidenzi la presenza di un’emorragia). L’effetto del trattamento è tempo-dipendente; pertanto un trattamento precoce aumenta la probabilità di un esito favorevole.
2. Posologia
Actilyse deve essere somministrato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Seguire le seguenti linee guida per il dosaggio. Infarto miocardico acuto Posologia a) Regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) nei pazienti con infarto miocardico acuto, nei quali il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza della sintomatologia. Nei pazienti con peso corporeo ≥ 65 kg:
  Volume da somministrare in base alla concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
15 mg come bolo endovenoso, immediatamente seguito da 15 ml 7,5 ml
50 mg come infusione endovenosa a velocità costante nei primi 30 minuti, immediatamente seguita da 50 ml 25 ml
35 mg come infusione endovenosa a velocità costante nei successivi 60 minuti, fino alla dose massima totale di 100 mg 35 ml 17,5 ml
Nei pazienti con peso corporeo <65 kg la dose totale va aggiustata come segue:
  Volume da somministrare in base alla concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
15 mg come bolo endovenoso, immediatamente seguito da 15 ml 7,5 ml
0,75 mg/kg peso corporeo come infusione endovenosa a velocità costante nei primi 30 minuti, immediatamente seguita da 0,75 ml/kg peso corporeo 0,375 ml/kg peso corporeo
0,5 mg/kg peso corporeo come infusione endovenosa a velocità costante nei successivi 60 minuti 0,5 ml/kg peso corporeo 0,25 ml/kg peso corporeo
b) Regime di somministrazione in 3 ore, per i pazienti con infarto miocardico acuto, nei quali il trattamento può essere iniziato nel periodo compreso tra 6 e 12 ore dopo l'insorgenza della sintomatologia. Nei pazienti con peso corporeo ≥ 65 kg:
  Volume da somministrare in base alla concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
10 mg come bolo endovenoso, immediatamente seguito da 10 ml 5 ml
50 mg come infusione endovenosa a velocità costante nella prima ora, immediatamente seguita da 50 ml 25 ml
40 mg come infusione endovenosa a velocità costante nelle successive 2 ore, fino ad una dose massima totale di 100 mg 40 ml 20 ml
Nei pazienti con peso corporeo <65 kg:
  Volume da somministrare in base alla concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
10 mg come bolo endovenoso, immediatamente seguito da 10 ml 5 ml
un’infusione endovenosa a velocità costante nelle successive 3 ore fino ad una dose massima totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo 1,5 ml/kg peso corporeo 0,75 ml/kg peso corporeo
Terapia aggiuntiva: La terapia antitrombotica aggiuntiva è raccomandata in accordo alle attuali linee guida internazionali di trattamento relative alla gestione dei pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST. Modo di somministrazione La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa ed è per uso immediato. Per le istruzioni prima della ricostituzione/somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Embolia polmonare acuta massiva Posologia Nei pazienti con peso corporeo ≥ 65 kg: Una dose totale di 100 mg di alteplase deve essere somministrata in 2 ore. La maggior parte dell'esperienza di impiego del farmaco si riferisce al seguente regime di somministrazione:
  Volume da somministrare in base alla concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
10 mg come bolo endovenoso nei primi 1-2 minuti, immediatamente seguito da 10 ml 5 ml
90 mg come infusione endovenosa a velocità costante nelle successive due ore fino alla dose massima totale di 100 mg 90 ml 45 ml
Nei pazienti con peso corporeo <65 kg:
  Volume da somministrare in base alla concentrazione di alteplase
1 mg/ml 2 mg/ml
10 mg come bolo endovenoso nei primi 1-2 minuti, immediatamente seguito da 10 ml 5 ml
un’infusione endovenosa a velocità costante nelle successive 2 ore fino ad una dose massima totale di 1,5 mg/kg di peso corporeo 1,5 ml/kg peso corporeo 0,75 ml/kg peso corporeo
Terapia aggiuntiva: Dopo trattamento con Actilyse, la terapia con eparina deve essere iniziata (o ripresa) quando i valori dell’aPTT sono inferiori al doppio del limite superiore normale. L'infusione deve essere regolata per mantenere l’aPTT fra 50 - 70 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il valore di riferimento). Modo di somministrazione La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa ed è per uso immediato. Per le istruzioni prima della ricostituzione/somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Ictus ischemico acuto Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto la responsabilità ed il controllo di un medico addestrato ed esperto nella cura delle patologie neurovascolari, vedere i paragrafi 4.3 e 4.4. Il trattamento con Actilyse deve essere iniziato il prima possibile entro 4,5 ore dall'insorgenza dei sintomi (vedere paragrafo 4.4). Oltre le 4,5 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’ictus, il rapporto beneficio/rischio associato alla somministrazione di Actilyse è negativo e pertanto non deve essere somministrato (vedere paragrafo 5.1). Posologia La dose raccomandata totale è di 0,9 mg di alteplase/kg peso corporeo (massimo di 90 mg), iniziando con il 10% della dose totale come bolo endovenoso iniziale, immediatamente seguito dal resto della dose somministrata come infusione endovenosa per 60 minuti.
TABELLA POSOLOGICA PER L’ICTUS ISCHEMICO ACUTO
Utilizzando la concentrazione standard raccomandata di 1 mg/ml, il volume (ml) da somministrare è uguale al dosaggio raccomandato (mg)
Peso (kg) Dose totale (mg) Dose in bolo (mg) Dose di infusione* (mg)
40 36,0 3,6 32,4
42 37,8 3,8 34,0
44 39,6 4,0 35,6
46 41,4 4,1 37,3
48 43,2 4,3 38,9
50 45,0 4,5 40,5
52 46,8 4,7 42,1
54 48,6 4,9 43,7
56 50,4 5,0 45,4
58 52,2 5,2 47,0
60 54,0 5,4 48,6
62 55,8 5,6 50,2
64 57,6 5,8 51,8
66 59,4 5,9 53,5
68 61,2 6,1 55,1
70 63,0 6,3 56,7
72 64,8 6,5 58,3
74 66,6 6,7 59,9
76 68,4 6,8 61,6
78 70,2 7,0 63,2
80 72,0 7,2 64,8
82 73,8 7,4 66,4
84 75,6 7,6 68,0
86 77,4 7,7 69,7
88 79,2 7,9 71,3
90 81,0 8,1 72,9
92 82,8 8,3 74,5
94 84,6 8,5 76,1
96 86,4 8,6 77,8
98 88,2 8,8 79,4
100+ 90,0 9,0 81,0
*somministrata nella concentrazione di 1 mg/ml per 60 min come infusione a velocità costante. Terapia aggiuntiva: La sicurezza e l’efficacia di questo schema terapeutico con la somministrazione contemporanea di eparina o di inibitori dell’aggregazione delle piastrine come l’acido acetilsalicilico entro le prime 24 ore dall’insorgenza dei sintomi non sono state sufficientemente valutate. Pertanto, la somministrazione di eparina per via endovenosa o di inibitori dell’aggregazione delle piastrine come l’acido acetilsalicilico deve essere evitata nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse per il maggior rischio di emorragia. Se l’eparina è richiesta per altre indicazioni (per esempio prevenzione della trombosi venosa profonda), la dose non deve eccedere le 10.000 UI al giorno, e deve essere somministrata per via sottocutanea. Modo di somministrazione La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa ed è per uso immediato. Per le istruzioni prima della ricostituzione/somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Popolazione pediatrica Vi è esperienza limitata sull’utilizzo di Actilyse nei bambini e negli adolescenti. Actilyse è controindicato per il trattamento dell’ictus ischemico acuto nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni (vedere paragrafo 4.3). La dose per adolescenti di età compresa tra 16 e 17 anni è uguale a quella utilizzata per gli adulti (vedere paragrafo 4.4 per le raccomandazioni relative alle tecniche di imaging da utilizzare in precedenza).
3. Controindicazioni
In generale, in tutte le indicazioni, Actilyse non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo alteplase, alla gentamicina (un residuo in tracce del processo produttivo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Controindicazioni nell’infarto miocardico acuto, nell’embolia polmonare acuta massiva e nell’ictus ischemico acuto: Actilyse è controindicato nei pazienti ad alto rischio di emorragia, ad esempio nei casi di: • significativo disturbo della coagulazione in atto o negli ultimi 6 mesi • diatesi emorragica nota • pazienti che ricevono un trattamento efficace con un anticoagulante orale, ad esempio warfarin sodico (INR > 1,3) (vedere paragrafo 4.4) • sanguinamento recente o in atto, grave o pericoloso • storia di emorragia intracranica nota o sospetta • emorragia subaracnoidea sospetta o condizioni cliniche successive ad emorragia subaracnoidea da aneurisma • qualsiasi storia di danni al sistema nervoso centrale (come neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o spinale) • recente (meno di 10 giorni) massaggio cardiaco esterno traumatico, parto, puntura recente di un vaso sanguigno non comprimibile (ad esempio vena succlavia o giugulare) • ipertensione arteriosa grave non controllata • endocardite batterica, pericardite • pancreatite acuta • malattia ulcerosa del tratto gastroenterico documentata negli ultimi 3 mesi, varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni venose o arteriose • neoplasia con aumentato rischio di emorragie • grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva • intervento chirurgico maggiore o trauma grave negli ultimi 3 mesi. Ulteriori controindicazioni nell’infarto miocardico acuto: • qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta • storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti, eccetto ictus ischemico acuto corrente entro 4,5 ore. Ulteriori controindicazioni nell’embolia polmonare acuta massiva: • qualsiasi storia nota di ictus emorragico o ictus di origine sconosciuta • storia nota di ictus ischemico o di attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti eccetto ictus ischemico acuto corrente entro 4,5 ore. Ulteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto: • insorgenza dei sintomi di attacco ischemico da più di 4,5 ore prima dell’inizio dell’infusione o sintomi il cui tempo di insorgenza non è noto e potenzialmente anteriore alle 4,5 ore precedenti (vedere paragrafo 5.1) • deficit neurologico minore o sintomi in rapido miglioramento prima dell’inizio dell’infusione • ictus di grave entità sulla base di valutazioni cliniche (es. NIHSS>25) e/o di adeguate tecniche di imaging • convulsioni all’insorgenza dell’ictus • evidenza di emorragia intracranica (ICH) all’esame TAC • sintomi indicativi di emorragia subaracnoidea, anche se l’immagine alla TAC risulta negativa • somministrazione di eparina entro le precedenti 48 ore ed un tempo di tromboplastina eccedente il normale limite superiore per il laboratorio • pazienti con qualsiasi storia di ictus precedente e di diabete concomitante • ictus negli ultimi 3 mesi • conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³ • pressione sistolica > 185 mm Hg o PA diastolica > 110 mm Hg, o terapia aggressiva (farmacoterapia per via endovenosa) necessaria per riportare la PA entro questi limiti • glicemia <50 mg/dl o >400 mg/dl (<2,8 mM o >22,2 mM). Utilizzo nei bambini e negli adolescenti Actilyse non è indicato nel trattamento dell’ictus ischemico acuto nei bambini di età inferiore a 16 anni (per gli adolescenti di età ≥16 anni vedere il paragrafo 4.4).
4. Avvertenze
Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, devono essere chiaramente registrati nella cartella clinica del paziente il nome commerciale ed il numero di lotto del prodotto somministrato. Si deve scegliere con attenzione la confezione adatta del medicinale, secondo l’utilizzo previsto. Il trattamento trombolitico/fibrinolitico richiede un adeguato monitoraggio. Actilyse deve essere utilizzato solamente sotto la responsabilità ed il controllo di medici addestrati ed esperti nei trattamenti trombolitici e dotati dei mezzi adatti al monitoraggio. Quando si somministra Actilyse si raccomanda di avere a disposizione in tutte le circostanze attrezzature e farmacoterapie standard di rianimazione. Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità immunomediate associate alla somministrazione di Actilyse possono essere causate dal principio attivo alteplase, dalla gentamicina (un residuo in tracce del processo produttivo), da uno qualsiasi degli eccipienti o dal tappo del flaconcino di vetro con la polvere di Actilyse, che contiene gomma naturale (un derivato del lattice). Dopo il trattamento non è stata osservata la formazione prolungata di anticorpi verso la molecola dell'attivatore ricombinante del plasminogeno umano tissutale. Non vi è un'esperienza sistematica con la risomministrazione di Actilyse. Vi è anche il rischio di reazioni di ipersensibilità mediate, attraverso un meccanismo non immunologico. L'angioedema è la reazione di ipersensibilità più comune segnalata con Actilyse. Tale rischio può essere aumentato nell'indicazione per l'ictus ischemico acuto e/o dal trattamento concomitante con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.5). I pazienti trattati per qualsiasi indicazione autorizzata devono essere monitorati per la comparsa di angioedema durante l'infusione e fino a 24 ore dopo di essa. Qualora si manifesti una reazione di ipersensibilità severa (ad es. angioedema), sospendere l’infusione ed adottare immediatamente opportuna terapia, che può includere l’intubazione. Emorragie La complicanza più comune riscontrata durante la terapia con Actilyse è il sanguinamento. L’uso concomitante di eparina può contribuire al sanguinamento. A seguito della lisi della fibrina durante la terapia con Actilyse, può verificarsi sanguinamento dai recenti siti di iniezione. Pertanto, la terapia trombolitica richiede particolare attenzione a tutti i possibili siti di sanguinamento (inclusi quelli derivanti da inserimento di catetere, taglio da puntura arteriosa e venosa, puntura da ago). L’uso di cateteri rigidi, le iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente devono essere evitati durante il trattamento con Actilyse. Nel caso di evento emorragico potenzialmente pericoloso, in particolare emorragia cerebrale, la terapia fibrinolitica deve essere interrotta e la somministrazione concomitante di eparina deve essere sospesa immediatamente. In generale, tuttavia, data la breve emivita di Actilyse e il minimo effetto sui fattori sistemici della coagulazione, non è necessario reintegrare i fattori di coagulazione. La maggior parte dei casi di emorragia possono essere controllati interrompendo la terapia trombolitica e anticoagulante, ripristinando il volume plasmatico, e applicando manualmente una compressione al vaso responsabile dell'emorragia. Se nelle 4 ore precedenti il fenomeno emorragico è stata somministrata eparina, si deve prendere in considerazione la somministrazione di protamina. Nei rari casi che non rispondono a queste misure conservative, può essere opportuna una trasfusione, da effettuare con estrema cautela. La trasfusione di crioprecipitati, plasma fresco congelato e piastrine, deve essere considerata, effettuando una rivalutazione mediante esami clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Il livello di fibrinogeno da ottenere mediante infusione di crioprecipitati è di 1 g/l. Come ultima alternativa sono disponibili gli agenti antifibrinolitici. Il rischio di emorragie intracraniche è aumentato nei pazienti anziani, quindi in questi pazienti la valutazione del rapporto beneficio/rischio deve essere considerata attentamente. Come per tutti i trombolitici, si devono valutare molto attentamente i benefici terapeutici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei casi di: • piccoli traumi recenti, quali biopsie, puntura di grosso vaso sanguigno, iniezioni intramuscolari, massaggio cardiaco per la rianimazione • condizioni associate ad aumentato rischio emorragico non menzionate al paragrafo 4.3. Pazienti in trattamento con anticoagulanti orali L'uso di Actilyse puo' essere preso in considerazione qualora il dosaggio o il tempo intercorso dallâE.™ultima assunzione di un trattamento anticoagulante renda improbabile la conferma dell'efficacia residua di quest'ultimo con appropriato/i test dell'attivita' anticoagulante per il/i prodotto/i interessato/i, non mostrando attivitã  clinica rilevante sul sistema della coagulazione (ad es. INR ≤ 1,3 per gli antagonisti della vitamina K o altro/i test rilevante/i per altri anticoagulanti orali entro il rispettivo limite superiore di normalita'). Popolazione pediatrica Al momento l'esperienza di impiego di Actilyse nei bambini e negli adolescenti è limitata. Quando Actilyse è considerato per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in adolescenti accuratamente selezionati di età ≥16 anni, il beneficio deve essere valutato attentamente rispetto ai rischi su base individuale e discusso appropriatamente con il paziente e genitore/tutore. Gli adolescenti di età ≥16 anni devono essere trattati secondo le istruzioni previste per la popolazione adulta dopo esecuzione di imaging mediante tecniche appropriate per escludere altre patologie che possono mimare l’ictus e per confermare l'occlusione arteriosa relativa al deficit neurologico (vedere paragrafo 5.1). Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’infarto miocardico acuto e nell’embolia polmonare acuta massiva: Non si deve somministrare una dose superiore a 100 mg di alteplase in quanto associata ad una aumentata incidenza di emorragia intracranica. Pertanto si deve prestare attenzione allo scopo di accertarsi che venga somministrata la dose di alteplase raccomandata nel paragrafo 4.2. Si devono valutare molto attentamente i benefici terapeutici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei pazienti con pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg (vedere paragrafo 4.3) e in età avanzata, nei quali può aumentare il rischio di emorragia intracerebrale. Dal momento che il beneficio terapeutico è positivo anche nei pazienti anziani, la valutazione rischio/beneficio deve essere condotta attentamente. Antagonisti della GPIIb/IIIa: L’uso concomitante di antagonisti della GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento. Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’infarto miocardico acuto Aritmie: La trombolisi coronarica può causare aritmia da riperfusione. L’aritmia da riperfusione può portare ad arresto cardiaco, può essere rischiosa per la vita e richiedere l’uso di terapie antiaritmiche convenzionali. Tromboembolismo: L’uso di trombolitici può aumentare il rischio di eventi tromboembolici in pazienti con trombo del cuore sinistro, es. stenosi mitralica o fibrillazione atriale. Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni nell’ictus ischemico acuto: Speciali precauzioni d’impiego: Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto la responsabilità ed il controllo di un medico addestrato ed esperto nella cura delle patologie neurovascolari. Per la verifica dell’indicazione al trattamento possono essere prese in considerazione misure diagnostiche in remoto, a seconda dei casi (vedere paragrafo 4.1). Speciali avvertenze/situazioni con un ridotto rapporto beneficio/rischio: L’emorragia intracerebrale rappresenta la reazione avversa maggiore nel trattamento dell’ictus ischemico acuto (fino al 15% dei pazienti senza alcun aumento della mortalità complessiva e senza alcun aumento rilevante della combinazione mortalità complessiva e disabilità grave, cioè Scala di Rankin modificata [mRS] punteggio di 5 e 6). Rispetto alle altre indicazioni i pazienti con ictus ischemico acuto trattati con Actilyse presentano un aumento marcato del rischio di emorragie intracraniche dato che il sanguinamento insorge prevalentemente all’interno dell’area infartuata. Ciò riguarda in particolare i seguenti casi: • Tutte le condizioni elencate nel paragrafo 4.3 e in generale tutte le situazioni che implicano un alto rischio di emorragia. • Il beneficio clinico netto diminuisce man mano che aumenta il tempo di trattamento dall'insorgenza dei sintomi dell'ictus. Pertanto la somministrazione di Actilyse non deve essere ritardata. • Pazienti pre-trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono presentare un maggior rischio di emorragie intracraniche, specialmente se il trattamento con Actilyse viene ritardato. • Rispetto ai pazienti più giovani, i pazienti di età avanzata (oltre 80 anni) possono presentare un esito piuttosto sfavorevole indipendentemente dal trattamento. Sono anche più propensi ad avere ictus più severi che sono associati ad un rischio assoluto più elevato di emorragia intracerebrale quando trombolizzati rispetto a ictus più lievi quando trombolizzati o rispetto a pazienti non trombolizzati. Sebbene i dati disponibili indichino che il beneficio netto di Actilyse in pazienti di età superiore a 80 anni sia inferiore rispetto a quello in pazienti più giovani, Actilyse può essere utilizzato in pazienti di età superiore a 80 anni sulla base di un rapporto - beneficio-rischio individuale (vedere paragrafo 5.1). I pazienti di età avanzata devono essere selezionati con molta attenzione tenendo in considerazione sia lo stato di salute generale che lo stato neurologico. • Il beneficio terapeutico è ridotto nei pazienti che hanno avuto un precedente ictus (vedere anche paragrafo 4.3) o in quelli con diabete noto non controllato, pertanto il rapporto beneficio/rischio in questi pazienti è considerato meno favorevole, ma comunque positivo. • Nei pazienti con ictus molto lieve, i rischi superano i benefici attesi (vedere paragrafo 4.3). • I pazienti con ictus molto severo sono a maggior rischio di emorragia intracerebrale e morte e non devono essere trattati (vedere paragrafo 4.3). • I pazienti con infarti estesi sono a maggior rischio di esito sfavorevole, tra cui emorragia severa e morte. In tali pazienti, il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente considerato. • Nei pazienti con ictus la probabilità di esiti positivi si riduce con l’aumentare del tempo tra l’inizio dei sintomi e il trattamento l'aumentare dell'età, della severità dell'ictus e dell'aumento dei livelli di glucosio nel sangue al momento del ricovero, mentre aumenta la probabilità di severa disabilità e morte o emorragie intracraniche sintomatiche, indipendentemente dal trattamento. Il trattamento non deve essere iniziato oltre le 4,5 ore dalla comparsa dei sintomi per il rapporto beneficio/rischio sfavorevole, principalmente sulla base di quanto segue: • gli effetti positivi del trattamento diminuiscono nel tempo • il tasso di mortalità aumenta in particolare nei pazienti precedentemente trattati con ASA • il rischio aumentato di emorragia sintomatica Monitoraggio della pressione arteriosa Durante la somministrazione e fino a 24 ore sembra giustificato un monitoraggio della pressione arteriosa (PA); è inoltre raccomandato un trattamento antipertensivo per via endovenosa se la PA sistolica è > 180 mm Hg o la PA diastolica è >105 mm Hg. Altre avvertenze speciali: La riperfusione dell'area ischemica può indurre, nella zona infartuata, edema cerebrale. A causa dell’aumentato rischio emorragico, il trattamento con antiaggreganti piastrinici non deve essere iniziato nelle prime 24 ore successive al trattamento trombolitico con alteplase.
5. Interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione con Actilyse e medicinali comunemente somministrati a pazienti con infarto miocardico acuto. Farmaci che influiscono sulla coagulazione/funzione piastrinica Il rischio di emorragie aumenta se vengono somministrati derivati cumarinici, anticoagulanti orali, inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (LMWH) o sostanze attive che interferiscono con la coagulazione (prima, durante o entro le prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse) (vedere paragrafo 4.3). ACE inibitori Il trattamento concomitante con ACE inibitori può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di antagonisti della GPIIb/IIIa aumenta il rischio di sanguinamento.
6. Effetti indesiderati
La reazione avversa più frequente associata ad Actilyse è il sanguinamento in diverse forme con conseguente diminuzione dei valori di ematocrito e/o emoglobina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in accordo alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. La frequenza è definita in accordo alla seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ad eccezione dell’emorragia cerebrale/intracranica come reazione avversa nell’indicazione ictus e dell’aritmia da riperfusione nell’indicazione infarto miocardico acuto, non ci sono ragioni mediche per supporre che il profilo qualitativo e quantitativo delle reazioni avverse di Actilyse nelle indicazioni embolia polmonare acuta massiva e ictus ischemico acuto sia diverso dal profilo nell’indicazione infarto miocardico acuto. Tabella 1 Reazioni avverse nell’infarto miocardico acuto, nell’embolia polmonare acuta massiva e nell’ictus ischemico acuto
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa
Emorragia  
molto comune l’emorragia intracerebrale rappresenta la reazione avversa maggiore nel trattamento dell’ictus ischemico acuto), tutte le emorragie incluse quelle in questa tabella, es. ICH e non-ICH
comune emorragia intracerebrale (come emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, ictus emorragico, trasformazione emorragica dell’ictus, ematoma intracranico, emorragia subaracnoidea) nel trattamento dell’infarto miocardico acuto e dell’embolia polmonare acuta massiva, emorragia faringea, emorragia gastrointestinale (come emorragia gastrica, ulcera gastrica emorragica, emorragia rettale, ematemesi, melena, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale), ecchimosi, emorragia urogenitale (come ematuria, emorragia del tratto urinario), emorragia a livello del sito di iniezione (emorragia provocata da iniezione, ematoma nella zona di inserzione del catetere, emorragia a livello del sito di inserzione del catetere)
non comune emorragia polmonare (come emottisi, emotorace, emorragia del tratto respiratorio), epistassi, emorragia a livello dell’orecchio
raro emorragia oculare, emopericardio, emorragia retroperitoneale (come ematoma retroperitoneale)
non nota*** sanguinamento a carico di organi parenchimatosi (come emorragia epatica)
Disturbi del sistema immunitario
raro reazioni di ipersensibilità (es. eruzione cutanea, orticaria, broncospasmo, angioedema, ipotensione, shock)*,
molto raro anafilassi grave,
Patologie del sistema nervoso
molto raro eventi correlati al sistema nervoso (es. crisi epilettica, convulsioni, afasia, disturbi del linguaggio, delirio, sindrome cerebrale acuta, agitazione, stato confusionale, depressione, psicosi) spesso associati a concomitanti eventi cerebrovascolari ischemici o emorragici
Patologie cardiache**
molto comune ischemia ricorrente / angina pectoris, ipotensione e insufficienza cardiaca / edema polmonare,
comune shock cardiogeno, arresto cardiaco e reinfarto,
non comune aritmia da riperfusione (come aritmia, extrasistoli, blocco AV dal primo grado fino al blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale / flutter, bradicardia, tachicardia, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare / fibrillazione, dissociazione elettromeccanica [EMD]), rigurgito della valvola mitralica, embolia polmonare, altre embolie sistemiche / embolia cerebrale, alterazione del setto ventricolare
Patologie vascolari
raro embolia che può portare conseguenze a livello degli organi interessati
Patologie gastrointestinali
raro nausea
non nota*** vomito
Esami diagnostici
non comune diminuzione della pressione sanguigna
non nota*** aumento della temperatura corporea
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
non nota*** embolia di grasso (embolizzazione di cristalli di colesterolo) che può portare conseguenze a livello degli organi interessati
Procedure mediche e chirurgiche
non nota*** necessità di trasfusione di sangue
*Vedere paragrafi 4.4 e 4.5. **Patologie cardiache Come con altri agenti trombolitici, gli eventi descritti in precedenza nella sezione pertinente sono stati riportati come conseguenza dell’infarto miocardico e/o della somministrazione di trombolitici. Questi eventi cardiaci possono essere pericolosi per la vita e possono condurre alla morte. ***Calcolo della frequenza Questa reazione avversa è stata osservata durante l’esperienza post-marketing. Con un’affidabilità del 95%, la categoria di frequenza non è superiore a “raro”, ma potrebbe essere inferiore. Non è possibile una stima precisa della frequenza poiché la reazione avversa al medicinale non è stata riscontrata in una banca dati di studi clinici di 8299 pazienti. Morte ed invalidità permanente sono riportate nei pazienti che hanno avuto un ictus (compresa emorragia intracranica) e altri episodi gravi di emorragie. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/comesegnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza I dati relativi all’uso di Actilyse in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi non clinici condotti con alteplase con dosi superiori a quelle utilizzate nell’uomo hanno mostrato immaturità fetale e/o embriotossicità, secondarie all’attività farmacologica nota del medicinale. Alteplase non è considerato teratogeno (vedere paragrafo 5.3). Nei casi di malattia acuta e pericolosa per la vita i benefici attesi devono essere valutati rispetto ai potenziali rischi. Allattamento Non è noto se alteplase sia escreto nel latte materno. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per Actilyse. Gli studi non clinici condotti con alteplase non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
8. Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
9. Principio attivo
1 flaconcino di polvere contiene rispettivamente: 20 mg di alteplase (corrispondenti a 11.600.000 UI) o 50 mg di alteplase (corrispondenti a 29.000.000 UI) Alteplase è prodotto con la tecnica del DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dell’ovaio dell’hamster cinese. L'attività specifica della sostanza di riferimento interna di alteplase è di 580.000 UI/mg. Ciò è stato confermato dal confronto con il secondo standard internazionale dell'OMS per tPA. L'attività specifica di alteplase ha un valore compreso tra 522.000 e 696.000 UI/mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Polvere: Arginina Acido fosforico (per l’aggiustamento del pH) Polisorbato 80 Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili
11. Sovradosaggio
Sintomi Se si supera la dose massima raccomandata, aumenta il rischio di emorragia intracranica. Nonostante la relativa fibrino-specificità, si può verificare a causa del sovradosaggio una riduzione clinicamente significativa del fibrinogeno e di altri componenti emocoagulativi. Terapia Nella maggior parte dei casi è sufficiente attendere la rigenerazione fisiologica di questi fattori una volta terminata la terapia con Actilyse. Tuttavia qualora si verifichi una grave emorragia, si raccomanda l’infusione di plasma congelato fresco e se necessario, possono essere somministrati antifibrinolitici sintetici.
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