Adasuve 9,1 mg polvere per inalazione, contenitore monodose-uso inalatorio-inalatore (policarbonato/acciaio inossidabile) 1 inalatore

ADASUVE deve essere somministrato soltanto in ambito ospedaliero sotto la supervisione del personale sanitario. Deve essere disponibile un broncodilatatore beta–agonista a breve durata d’azione per trattare possibili effetti indesiderati respiratori gravi (broncospasmo). Posologia La dose iniziale raccomandata di ADASUVE è 9,1 mg. Se necessario può essere somministrata una seconda dose dopo 2 ore. Non devono essere somministrate più di due dosi. Può essere somministrata una dose più bassa da 4,5 mg se la dose da 9,1 mg non era stata ben tollerata in precedenza dal paziente, o se il medico decide che la dose più bassa sia più appropriata. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per segni e sintomi di broncospasmo nella prima ora dopo ciascuna dose. Anziani La sicurezza e l’efficacia di ADASUVE in pazienti con età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Compromissione della funzionalità renale e/o epatica ADASUVE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Non ci sono dati disponibili. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ADASUVE in bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso inalatorio. Il prodotto è confezionato in un astuccio sigillato. Importante: il prodotto deve rimanere nell’astuccio fino al momento dell’uso. Al momento dell’uso, il prodotto viene rimosso dall’astuccio. Quando la linguetta a strappo è rimossa, si accende una luce verde che indica che il prodotto è pronto per l’uso (Nota: il prodotto deve essere usato entro 15 minuti dalla rimozione della linguetta). Per erogare il medicinale, il paziente inala attraverso il boccaglio con un respiro profondo e costante. Alla fine dell’inalazione, il paziente rimuove il boccaglio dalla bocca e trattiene brevemente il respiro. Il medicinale è stato erogato quando la luce verde si spegne. La parte esterna del dispositivo si può scaldare durante l’uso. Questo è normale. Per le istruzioni complete su come usare ADASUVE vedere il paragrafo delle informazioni per il personale sanitario nel foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad amoxapina. Pazienti con segni/sintomi respiratori acuti (ad esempio respiro sibilante) o con malattia attiva delle vie respiratorie (quali pazienti con asma o con broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] (vedere paragrafo 4.4).

Il corretto uso dell’inalatore ADASUVE è importante per la somministrazione della dose piena di loxapina. Il personale sanitario deve assicurarsi che il paziente usi l’inalatore correttamente. ADASUVE può avere un’efficacia limitata quando i pazienti assumono medicinali concomitanti, principalmente altri antipsicotici. Broncospasmo In sperimentazioni cliniche controllate con placebo, in soggetti affetti da asma o da BPCO, il broncospasmo è stato osservato molto comunemente. Quando si è verificato, è stato riportato in genere entro 25 minuti dalla somministrazione della dose. Di conseguenza, i pazienti che ricevono ADASUVE devono essere tenuti sotto osservazione in modo adeguato dopo il dosaggio. ADASUVE non è stato valutato in pazienti con altre forme di malattia polmonare. Se, dopo il trattamento con ADASUVE, si verifica broncospasmo, questo può essere trattato con un broncodilatatore beta–agonista a breve durata d’azione, ad es sulbutamolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). ADASUVE non deve essere somministrato di nuovo in pazienti che sviluppano qualsiasi segno/sintomo respiratorio (vedere paragrafo 4.3). Ipoventilazione Dato l’effetto principale di loxapina sul sistema nervoso centrale (SNC), ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con respirazione compromessa, quali pazienti in stato ipovigile o pazienti con depressione del SNC a causa di alcool o di altri medicinali ad azione centrale, quali ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei ecc. (vedere paragrafo 4.5) Pazienti anziani con psicosi correlata a demenza ADASUVE non è stato studiato in pazienti anziani, compresi quelli con psicosi correlata a demenza. Studi clinici con medicinali antipsicotici, sia atipici che convenzionali, hanno dimostrato che i pazienti anziani con psicosi correlata a demenza sono a maggior rischio di morte rispetto al placebo. ADASUVE non è indicato per il trattamento di pazienti con psicosi correlata a demenza. Sintomi extrapiramidali I sintomi extrapiramidali (compresa distonia acuta) sono effetti noti della classe degli antipsicotici. ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con storia nota di sintomi extrapiramidali. Discinesia tardiva Deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento qualora si manifestino segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti trattati con loxapina. Questi sintomi possono temporaneamente peggiorare o possono anche presentarsi dopo l’interruzione del trattamento. Sindrome maligna da neurolettici (SMN) Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (battito o pressione irregolare, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Segni aggiuntivi possono comprendere aumento della creatinina fosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SMN, o presenta febbre alta non spiegata, senza ulteriori manifestazioni cliniche di SMN, ADASUVE deve essere interrotto. Ipotensione Durante sperimentazioni cliniche a breve termine (24 ore), controllate con placebo, in pazienti in stato di agitazione a cui era somministrato ADASUVE, è stata riportata lieve ipotensione. Se è richiesta la terapia vasopressoria, è preferibile usare noradrenalina o fenilefrina. Non deve essere usata adrenalina poiché la stimolazione con recettore adrenergico beta può peggiorare l’ipotensione in caso di blocco parziale del recettore adrenergico alfa indotto da loxapina (vedere paragrafo 4.5). Patologie cardiovascolari Non ci sono dati disponibili sull’uso di ADASUVE in pazienti con malattie cardiovascolari di base. ADASUVE non è raccomandato in popolazioni di pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o ischemia miocardica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare o condizioni che predispongano i pazienti a ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antiipertensivi). Intervallo QT Il prolungamento clinicamente rilevante del QT non sembra essere associato ad una dose singola e a dosi ripetute di ADASUVE. Deve essere esercitata cautela quando ADASUVE è somministrato in pazienti con malattia cardiovascolare nota o con storia familiare di prolungamento del QT, e in caso di uso concomitante con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT. Non è noto il rischio potenziale di prolungamento del QTc in seguito all’interazione con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Crisi epilettiche/ convulsioni Loxapina deve essere usato con cautela in pazienti con storia di disturbi convulsivi poiché diminuisce la soglia convulsiva. Sono state riportate crisi epilettiche in pazienti che ricevevano loxapina orale a livelli di dose antipsicotica e possono verificarsi in pazienti epilettici anche con il mantenimento della terapia farmacologica anticonvulsivante di routine (vedere paragrafo 4.5). Attività anticolinergica A causa dell’azione anticolinergica, ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti con glaucoma o con la tendenza alla ritenzione urinaria, in particolare con la somministrazione concomitante di medicinali anti–parkinson di tipo anticolinergico. Intossicazione o malattia fisica (delirium) La sicurezza e l’efficacia di ADASUVE non sono state valutate in pazienti con agitazione dovuta a intossicazione o a malattia fisica (delirium). ADASUVE deve essere usato con cautela in pazienti che sono intossicati o deliranti (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di benzodiazepine o altri ipnosedativi o depressori respiratori può essere associata a eccessiva sedazione e depressione respiratoria o insufficienza respiratoria. Se la terapia con benzodiazepine è ritenuta necessaria in aggiunta alla loxapina, i pazienti devono essere monitorati per eccessiva sedazione e per ipotensione ortostatica. Uno studio che comparava la somministrazione della combinazione di lorazepam 1mg per via intramuscolare e loxapina inalatoria con la somministrazione dei due farmaci da soli, non ha riscontrato effetti significativi sulla frequenza respiratoria, la pulsossimetria, la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Gli effetti della combinazione sulla sedazione sono risultati essere additivi. Capacità di ADASUVE di influenzare altri medicinali Non è previsto che loxapina provochi interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con medicinali che sono o metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450) o glucuronidati dalle transferasi 5’–difosfoglucuronosil uridina. Si raccomanda cautela se loxapina è associata ad altri medicinali noti per abbassare la soglia convulsiva, ad es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina, antidepressivi triciclici o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), tramadolo, meflochina (vedere paragrafo 4.4). Studi in vitro hanno indicato che loxapina non è un substrato per la glicoproteina P (P–gp) ma la inibisce. Tuttavia, a concentrazioni terapeutiche, non è previsto che inibisca in modo clinicamente significativo il trasporto mediato da P–gp di altri medicinali. Dato l’effetto principale di loxapina sul SNC, ADASUVE deve essere usato con cautela in associazione con alcool o con altri medicinali ad azione centrale, quali ansiolitici, la maggior parte degli antipsicotici, ipnotici, oppiacei ecc. Non è stato valutato l’uso di loxapina in pazienti con intossicazione da alcool o da medicinali (medicinali prescritti o d’abuso). Loxapina può provocare grave depressione respiratoria se associato ad altri sedativi del SNC (vedere paragrafo 4.4). Capacità di altri medicinali di influenzare ADASUVE Loxapina è un substrato per le mono–ossigenasi contenenti flavina (FMO) e per vari isoenzimi del CYP450 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto il rischio di interazioni metaboliche provocate da un effetto su una isoforma individuale è limitato. Deve essere esercitata cautela in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con altri medicinali che siano inibitori o induttori di questi enzimi, in particolare se il medicinale concomitante è noto per inibire o indurre vari enzimi coinvolti nel metabolismo di loxapina. Tali medicinali possono modificare l’efficacia e la sicurezza di ADASUVE in modo irregolare. L’uso concomitante di inibitori di CYP1A2 (ad es. fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina, propranololo e refecoxib) deve essere evitato quando possibile. Adrenalina La somministrazione contemporanea di loxapina e adrenalina può provocare un peggioramento dell’ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza: La valutazione delle reazioni avverse provenienti dai dati di studi clinici, si basa su due studi clinici di fase 3 e uno di fase 2A a breve termine (24 ore), controllati con placebo, che hanno arruolato 524 pazienti adulti con agitazione associata a schizofrenia (compresi 27 pazienti con disturbo schizoaffettivo) o disturbo bipolare, trattati con ADASUVE 4,5 mg (265 pazienti) o ADASUVE 9,1 mg (259 pazienti). In studi condotti su pazienti in stato di agitazione, il broncospasmo è stato riportato come non comune, ma come effetto indesiderato grave, mentre in soggetti con malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo è stato riportato come comune e spesso ha richiesto il trattamento con un broncodilatatore beta–agonista ad azione rapida. Le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con ADASUVE erano disgeusia, sedazione/sonnolenza e capogiri (i capogiri erano più comuni in seguito a trattamento con placebo rispetto al trattamento con loxapina). Elenco tabulato degli effetti indesiderati Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). Tabella 1: Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sedazione/sonnolenza

Comune: capogiri

Non comune: distonia, discinesia, oculorotazione, tremore, acatisia/irrequietezza

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: irritazione alla gola

Non comune: broncospasmo (compresa mancanza di respiro)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disgeusia

Comune: secchezza delle fauci

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento

Descrizione di effetti indesiderati selezionati Broncospasmo In studi clinici a breve termine (24 ore) controllati con placebo, in pazienti con agitazione associata a schizofrenia o disturbo bipolare, senza malattia attiva delle vie respiratorie, il broncospasmo (che comprende segnalazioni di respiro sibilante, mancanza di respiro o tosse) era non comune in pazienti trattati con ADASUVE. Tuttavia, in studi clinici controllati con placebo, in soggetti con asma persistente da lieve a moderata o con BPCO da moderato a grave, gli effetti indesiderati di broncospasmo sono stati riportati come molto comuni. La maggior parte di questi eventi si sono verificati entro 25 minuti dal dosaggio, erano di gravità da lieve a moderata e potevano essere alleviati con un broncodilatatore per via inalatoria. Effetti indesiderati osservati con l’uso cronico di loxapina orale Con la somministrazione cronica orale di loxapina, le reazioni avverse riportate comprendono sedazione e capogiro; sintomi extrapiramidali (ad es. tremore, acatisia, rigidità e distonia); effetti cardiovascolari (ad es. tachicardia, ipotensione, ipertensione, ipotensione ortostatica, senso di vertigine e sincope); ed effetti anticolinergici (ad es. secchezza degli occhi, visione offuscata, ritenzione urinaria). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza I neonati esposti ripetutamente agli antipsicotici durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati, compresi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, turbe respiratorie o disturbi della nutrizione. Pertanto deve essere preso in considerazione il monitoraggio dei neonati. ADASUVE deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.Allattamento La quantità di loxapina o dei suoi metaboliti escreta nel latte umano non è nota. Tuttavia, è stato dimostrato che loxapina e i suoi metaboliti sono trasportati nel latte di cani femmina in allattamento. Le pazienti devono essere avvisate di non allattare per un periodo di 48 ore dopo aver ricevuto loxapina e di gettare via il latte prodotto nel frattempo. Fertilità Non ci sono dati disponibili specifici nell’uomo sulla fertilità. È noto che nell’uomo, il trattamento a lungo termine con antipsicotici può portare a perdita della libido e amenorrea. Nei topi femmina, sono stati osservati effetti riproduttivi (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nell’astuccio originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature.

Ciascun inalatore monodose contiene 10 mg di loxapina ed eroga 9,1 mg di loxapina.

Non presenti

Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio da ADASUVE. In caso di sovradosaggio accidentale, i segni e sintomi dipenderanno dal numero di unità prese e dalla tolleranza individuale del paziente. Come ci si aspetterebbe dalle azioni farmacologiche di loxapina, i segni clinici possono variare da depressione lieve del SNC e del sistema cardiovascolare, a profonda ipotensione, depressione respiratoria e perdita di coscienza (vedere paragrafo 4.4). Deve essere tenuta in considerazione la possibilità del verificarsi dei sintomi extrapiramidali e/o degli attacchi convulsivi. È anche stata riportata insufficienza renale in seguito a sovradosaggio di loxapina. Il trattamento del sovradosaggio è essenzialmente sintomatico e di supporto. Si può prevedere che l’ipotensione grave risponda alla somministrazione di noradrenalina o fenilefrina. Non deve essere usata adrenalina poiché il suo utilizzo in pazienti con blocco adrenergico parziale può ulteriormente abbassare la pressione sanguigna (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravi reazioni extrapiramidali devono essere trattate con agenti anti–parkinson anticolinergici o difenildramina cloridrato, e deve essere iniziata la terapia anticonvulsiva come indicato. Misure aggiuntive comprendono ossigeno e fluidi per via endovenosa.