Aldurazyme 500 u (100 u/ml) concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino 5 ml

Il trattamento con Aldurazyme deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da MPS I o da altre patologie metaboliche ereditarie. La somministrazione di Aldurazyme deve essere effettuata in ambiente clinico idoneo in cui siano immediatamente disponibili attrezzature di rianimazione per la gestione di emergenze mediche. Posologia Il regime posologico raccomandato di Aldurazyme è 100 U/kg di peso corporeo, somministrato una volta la settimana. Popolazione pediatrica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per la popolazione pediatrica. Anziani La sicurezza e l’efficacia di Aldurazyme nei pazienti di oltre 65 anni di età non sono state stabilite. Pertanto, per tali pazienti non è possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica. Insufficienza renale ed epatica La sicurezza e l’efficacia di Aldurazyme non sono state valutate in pazienti con insufficienza renale o epatica. Pertanto, per tali pazienti non è possibile avanzare alcuna raccomandazione posologica. Modo di somministrazione Aldurazyme deve essere somministrato per infusione endovenosa. L’iniziale velocità di infusione di 2 U/kg/ora può essere aumentata gradualmente ogni quindici minuti, se tollerato, fino a un massimo di 43 U/kg/ora. Il volume totale dell’infusione deve essere somministrato in 3–4 ore circa. Per informazioni sul pretrattamento vedere paragrafo 4.4. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità severa (ad es. reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

Reazioni associate all’infusione I pazienti trattati con Aldurazyme potrebbero sviluppare reazioni connesse all’infusione (IAR), definite come qualsiasi evento avverso connesso, che si verifica nel corso dell’infusione oppure durante il giorno di infusione (vedere paragrafo 4.8). Alcune di queste IAR possono essere severe (vedere sotto). I pazienti trattati con Aldurazyme vanno tenuti strettamente sotto controllo e tutte le reazioni connesse all’infusione, le reazioni ritardate ed eventuali reazioni immunologiche vanno segnalate. Lo stato anticorpale deve essere regolarmente monitorato e segnalato. Sono state segnalate severe IAR in pazienti con preesistente compromissione severa delle vie aeree superiori, pertanto questa tipologia di pazienti deve continuare ad essere attentamente controllata. Inoltre questi pazienti devono ricevere l’infusione di Aldurazyme solo in un ambiente ospedaliero adeguato, dove è prontamente disponibile l’attrezzatura per la rianimazione e la gestione di emergenze mediche. I pazienti con una sottostante patologia acuta al momento dell’infusione di Aldurazyme sembrano soggetti a un rischio maggiore di IAR. È necessario valutare attentamente lo stato clinico del paziente prima di somministrare Aldurazyme. Sulla base dello studio clinico di Fase III, si ritiene che quasi tutti i pazienti sviluppino anticorpi IgG anti–laronidasi, soprattutto entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. I pazienti che hanno sviluppato anticorpi o sintomi di IAR devono essere trattati con cautela durante la somministrazione di Aldurazyme (vedere paragrafo 4.3 e 4.8). Negli studi clinici, le reazioni connesse all’infusione sono state solitamente controllate rallentando la velocità d’infusione e (pre)trattando il paziente con antistaminici e/o con antipiretici (paracetamolo oppure ibuprofene), consentendo in tal modo al paziente di proseguire il trattamento. Poiché esistono pochi dati sulla ripresa del trattamento in seguito ad interruzione prolungata, dopo l’interruzione adottare le dovute precauzioni a causa dell’aumentato rischio teorico di reazione di ipersensibilità. Nella prima somministrazione di Aldurazyme o al momento della ripresa del trattamento in seguito ad interruzione, si consiglia il pretrattamento dei pazienti (con antistaminici e/o antipiretici) circa 60 minuti prima dell’inizio dell’infusione, per minimizzare la potenziale insorgenza di IAR. Se indicato clinicamente, considerare la somministrazione di medicinali di pretrattamento anche nelle successive infusioni di Aldurazyme. In caso di reazione connessa all’infusione da lieve a moderata, prendere in considerazione un trattamento con antistaminici e paracetamolo/ibuprofene e/o una riduzione della velocità d’infusione ad un valore pari alla metà della velocità a cui si è verificata la reazione. In caso di una singola reazione connessa all’infusionesevera, interrompere l’infusione fino alla scomparsa dei sintomi e prendere in considerazione il trattamento con antistaminici e paracetamolo/ibuprofene. L’infusione potrà essere ripresa con una riduzione della velocità d’infusione a ½ – ¼ della velocità a cui si è verificata la reazione. In caso di IAR moderata ricorrente o ripresa del trattamento dopo una reazione severa singola, instaurare un pretrattamento (antistaminici e paracetamolo/ibuprofene e/o corticosteroidi) ed una riduzione della velocità d’infusione a ½ – ¼ della velocità a cui si è verificata la reazione precedente. Come per qualsiasi prodotto proteico endovenoso, sono possibili severe reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Nell’eventualità di reazioni di questo tipo, si consiglia di sospendere immediatamente Aldurazyme e di avviare il trattamento medico del caso. Attenersi agli standard medici attuali per il trattamento delle emergenze. Eccipienti Questo medicinale contiene sodio ed è somministrato mediante soluzione endovenosa di cloruro di sodio 0,9% (vedere paragrafo 6.6). Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Da un punto di vista metabolico, è improbabile che la laronidasi possa andare soggetta ad interazioni mediate dal Citocromo P450. Non somministrare Aldurazyme simultaneamente alla clorochina o alla procaina, per via del potenziale rischio d’interferenza con la captazione intracellulare della laronidasi.

Riepilogo del profilo di sicurezza Negli studi clinici, la maggioranza degli eventi avversi correlati è stata classificata come reazioni connesse all’infusione (IAR), evidenziatesi nel 53% dei pazienti nello studio di Fase 3 (trattati per un massimo di 4 anni) e nel 35% dei pazienti nello studio nei minori di 5 anni (fino a 1 anno di trattamento). Alcune delle IAR erano severe. Nel tempo, il numero di tali reazioni è diminuito. Le reazioni avverse (ADR) più frequenti sono state: cefalea, nausea, dolore addominale, rash, artralgia, mal di schiena, dolore agli arti, vampate, piressia, reazioni nella sede di somministrazione, aumento della pressione arteriosa, calo della saturazione di ossigeno, tachicardia e brividi. L’esperienza post marketing ha rilevato le seguenti reazioni associate all’infusione: cianosi, ipossia, tachipnea, piressia, vomito, brividi ed eritema; in alcuni casi le reazioni erano severe. Tabella delle reazioni avverse Le ADR ad Aldurazyme riferite durante lo studio di Fase 3 e la sua estensione in un totale di 45 pazienti di età pari o superiore a 5 anni, trattati per un massimo di 4 anni, sono elencate nella tabella usando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). A causa della popolazione ridotta di pazienti, una ADR riportata in un unico paziente è stata classificata come comune.

Classificazione sistemica organica MedDRA	Molto comune	Comune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario		reazione anafilattica
Disturbi psichiatrici		irrequietezza
Patologie del sistema nervoso	cefalea	parestesia, capogiro
Patologie cardiache		tachicardia
Patologie vascolari	vampate	ipotensione, pallore, freddo agli arti
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		difficoltà respiratoria, dispnea, tosse	cianosi, ipossia, tachipnea, broncospasmo, arresto respiratorio
Patologie gastrointestinali	nausea, dolore addominale	vomito, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	rash	edema angioneurotico, gonfiore in viso, orticaria, prurito, sudori freddi, alopecia, iperidrosi	eritema, edema facciale, edema della laringe, edema periferico
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artropatia, artralgia, mal di schiena, dolore agli arti	dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	piressia, reazione alla sede di infusione	brividi, sensazione di calore, sensazione di freddo, affaticamento, malattia simile all’influenza	stravaso
Esami diagnostici		aumento della temperatura corporea, calo della saturazione di ossigeno

Un unico paziente con pregressa compromissione delle vie aeree ha sviluppato una severa reazione a tre ore dall’inizio dell’infusione (alla settimana 62 del trattamento) con orticaria e ostruzioni delle vie aeree, ed è stato sottoposto a tracheotomia. Questo paziente ha dato esito positivo per la presenza di IgE. Inoltre, in un numero limitato di pazienti con precedente anamnesi di severa compromissione delle vie aeree superiori e dei polmoni correlata alla MPS I si sono verificate reazioni severe, incluso broncospasmo, arresto respiratorio ed edema facciale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nella tabella sono riportate le ADR ad Aldurazyme riferite durante uno studio di Fase 2 in un totale di 20 pazienti, sotto i 5 anni di età e in gran parte del fenotiposevero, trattati fino a 12 mesi. Tutte le ADR erano di intensità da lieve a moderata.

Classificazione sistemica organica MedDRA	Termine preferenziale MedDRA	Frequenza
Patologie cardiache	tachicardia	Molto comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	piressia	Molto comune
	brividi	Molto comune
Esami diagnostici	aumento della pressione arteriosa	Molto comune
	calo della saturazione di ossigeno	Molto comune

In uno studio di fase 4, 33 pazienti con MPS I hanno ricevuto uno dei 4 regimi didose: 100 U/kg e.v. ogni settimana (dose raccomandata), 200 U/kg e.v. ogni settimana, 200 U/kg e.v. ogni 2 settimane o 300 U/kg e.v. ogni 2 settimane. Il gruppo con dose raccomandata ha presentato il minor numero di pazienti con ADR e IAR. Il tipo di IAR è risultato simile ai tipi riscontrati in altri studi clinici. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Immunogenicità La quasi totalità dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG alla laronidasi. La maggior parte dei pazienti ha registrato una sieroconversione entro 3 mesi dall’avvio del trattamento, malgrado nel caso dei pazienti di età inferiore a 5 anni e con fenotipo più severo essa sia avvenuta essenzialmente nel giro di 1 mese (media: 26 giorni contro 45 giorni in pazienti di età uguale o maggiore di 5 anni). Al termine dello studio di Fase 3 (o al momento del ritiro anticipato dallo studio), 13/45 pazienti non presentavano anticorpi rilevabili mediante radioimmunoprecipitazione (RIPA), inclusi 3 pazienti mai siero convertiti. I pazienti con livelli di anticorpi da assenti a bassi hanno mostrato un calo consistente del livello di GAG urinari, mentre i pazienti con titoli elevati di anticorpi hanno mostrato un calo variabile dei GAG urinari. La significatività clinica di questa conclusione non è chiara, dato che non ci sono stati rapporti coerenti tra il livello degli anticorpi IgG e gli endpoint di efficacia clinica. Inoltre, negli studi di Fase 2 e 3, 60 pazienti sono stati sottoposti a test per valutare gli effetti di neutralizzazione in vitro. Quattro pazienti (tre pazienti nello studio di Fase 3 e uno nello studio di Fase 2) presentavano livelli da marginali a bassi nell’inibizione in vitro dell’attività enzimatica della laronidasi, che non è parsa avere effetti sull’efficacia clinica e/o sulla riduzione dei GAG urinari. La presenza di anticorpi non è sembrata correlata all’incidenza delle IAR, nonostante l’inizio delle IAR coincidesse generalmente con la formazione di anticorpi IgG. L’insorgenza degli anticorpi IgE non è stata studiata approfonditamente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Aldurazyme in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pertanto, Aldurazyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento È possibile che la laronidasi venga secreta nel latte materno. A causa dell’assenza di dati circa i neonati esposti alla laronidasi attraverso il latte materno, si consiglia di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Aldurazyme. Fertilità Non vi sono dati clinici sugli effetti di laronidasi sulla fertilità. I dati preclinici non mostrano alcun effetto avverso significativo (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

1 ml contiene 100 U (circa 0,58 mg) di laronidasi. Ciascun flaconcino da 5 ml contiene 500 U di laronidasi. L’unità di attività (U) è definita come l’idrolisi di una micromole di substrato (4–MUI) al minuto. La laronidasi è una forma ricombinante della α–L–iduronidasi umana ed è prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante, attraverso l’uso di colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO). Eccipiente(i) con effetti noti: Ciascun flaconcino da 5 ml contiene 1,29 mmol di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato dibasico eptaidrato Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.