Amsadina 75 mg/1,5 ml concentrato e solvente per concentrato per soluzione per infusione, 6 flaconcini in vetro di concentrato + 6 flaconcino in vetro di solvente

Terapia di salvataggio della Leucemia mieloide acuta (LMA) refrattaria/recidivante negli adulti, in associazione con altri agenti chemioterapici.

Posologia. Il trattamento con Amsadina deve essere iniziato da o in collaborazione con un medico esperto nel trattamento con citostatici. Prima dell’inizio del trattamento, occorre controllare e correggere il livello di potassio nel siero. Amsadina viene somministrato in combinazione con altri citostatici. Si raccomanda un livello di potassio nel siero prima della somministrazione >4 mEq/L. Fase di induzione: la dose ottimale è individuale e dipende dalla combinazione. La dose abituale per ogni periodo di trattamento è di 300-650 mg/m² ed è suddivisa nell’arco di 3-7 giorni. La dose totale durante il periodo di trattamento non deve superare i 750 mg/m². Al fine di ottenere la remissione può essere necessario più di un periodo di trattamento. Fase di consolidamento/mantenimento: vengono somministrate dosi paragonabili o leggermente inferiori rispetto alla fase di induzione. Danno renale. Si consiglia cautela quando si somministra amsacrina a pazienti con danno renale. In pazienti con disfunzione renale lieve, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale. In pazienti con danno renale moderato o grave, dovrebbe essere considerata una riduzione della dose iniziale di circa il 20-30%. Possono essere necessari successivi aggiustamenti della dose sulla base della tossicità clinica. Compromissione epatica. Si consiglia cautela quando si somministra amsacrina a pazienti con compromissione epatica. In pazienti con lieve disfunzione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. In pazienti con compromissione epatica moderata o grave, deve essere considerata una riduzione della dose iniziale di circa il 20-30%. Possono essere necessari successivi aggiustamenti della dose sulla base della tossicità clinica. Anziani. Non ci sono informazioni disponibili in merito all’effetto dell’età sulla farmacocinetica o tollerabilità di amsacrina. Popolazione pediatrica. Amsacrina non è autorizzata all’uso nella popolazione pediatrica. Non ci sono informazioni disponibili in merito all’effetto dell’età sulla farmacocinetica o tollerabilità di amsacrina. Controllo del trattamento. Durante la fase di induzione, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione e monitoraggio di laboratorio in un ospedale. Devono essere disponibili trasfusioni di eritrociti e piastrine. Devono essere controllati regolarmente il livello di potassio nel siero, ECG e funzione epatica e renale. Modo di somministrazione: Uso endovenoso. Amsadina deve essere diluito in 500 ml di soluzione glucosata ed essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 1-2 ore. Alle dosi di 125 mg/m² o superiori, la durata dell'infusione deve essere di almeno 90 minuti. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Soluzioni diverse dal glucosio non possono essere utilizzate, Amsadina non è compatibile con gli ioni cloruro. Devono essere utilizzate solo siringhe di vetro durante l’estrazione e il trasferimento di soluzioni concentrate. Prestare attenzione nella manipolazione e nella preparazione della soluzione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità ad amsacrina o ai derivati dell’acridina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Accertata soppressione del midollo osseo come conseguenza del trattamento con farmaci citostatici o radioterapia; • Allattamento.

Amsacrina deve essere utilizzata solo sotto stretto controllo di un oncologo specializzato, preferibilmente in strutture con esperienza con questo tipo di terapie. Soppressione del midollo osseo. Amsacrina può causare grave depressione del midollo osseo, pertanto è necessario controllare frequentemente il sangue. Infezioni ed emorragie possono essere fatali. In caso di una preesistente depressione del midollo osseo causata da farmaci, amsacrina deve essere somministrata con cautela e con controlli aggiuntivi. Può essere necessaria l’interruzione del trattamento con amsacrina o la riduzione del dosaggio anche se si verifica una diminuzione troppo forte di globuli bianchi o piastrine. Devono essere disponibili globuli rossi e piastrine per trasfusione, nonché altri mezzi per il trattamento della depressione del midollo osseo. Iperuricemia. Amsacrina può indurre iperuricemia secondaria alla rapida lisi delle cellule neoplastiche. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di acido urico nel sangue, in particolare per quanto riguarda le possibili conseguenze per la funzione renale. Considerare la riduzione profilattica dei livelli di acido urico, prima o in concomitanza con il trattamento a base di amsacrina. Pazienti con compromissione epatica o renale. La tossicità alle dosi raccomandate è aumentata dalla compromissione epatica o renale. È necessaria la valutazione di laboratorio della funzione epatica e renale prima e durante la somministrazione. Il monitoraggio epatico deve includere bilirubina sierica, transaminasi (GOT e GPT) e fosfatasi alcalina. Gli esami di laboratorio per la funzione epatica sono raccomandati prima (preferibilmente 24 ore) e regolarmente durante la somministrazione di amsacrina. Inoltre, il potassio sierico dovrebbe essere >4 mEq/L prima della somministrazione. Reazioni avverse. Il medico deve essere informato di reazioni allergiche (anafilassi, edema e reazioni della cute), problemi gastrointestinali e attacchi epilettici (crisi epilettiche correlate all'uso di amsacrina possono essere trattate secondo il regime standard). Con uno stravaso di amsacrina può verificarsi necrosi locale (vedere paragrafo 4.8). Si può prevenire l’irritazione al sito di iniezione diluendo amsacrina in un volume maggiore di glucosio al 5% e estendendo l’infusione nell’arco di un periodo di tempo maggiore (minimo 1 ora). Funzione cardiaca. Si raccomanda un attento monitoraggio del ritmo cardiaco per il rilevamento di cardiotossicità. I pazienti con ipokaliemia sono ad aumentato rischio di fibrillazione ventricolare. Il rischio di sviluppare aritmia può essere minimizzato assicurando immediatamente, prima e durante la somministrazione di amsacrina un livello normale di potassio nel siero. L’ipokaliemia deve essere corretta prima della somministrazione di amsacrina. L’ipomagnesiemia transitoria può contribuire al rischio di aritmia cardiaca. Si raccomanda di correggere i livelli di magnesio nel siero prima della somministrazione di amsacrina.Porfiria. Nel “Drug Database for Acute Porphyria”, amsacrina è stata indicata come possibilmente porfirinogenica. Esami di laboratorio. Emocromo, test di funzionalità epatica e renale e dosaggio degli elettroliti devono essere eseguiti regolarmente. Gli elettroliti devono essere nuovamente valutati prima di ciascun trattamento. In pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (SLT) (ad es. elevati livelli di acido urico pre-trattamento, funzione renale compromessa o uso di farmaci nefrotossici), si raccomanda la valutazione pre-trattamento. Si raccomandano esami di laboratorio della funzione renale prima (preferibilmente 24 ore) e durante la somministrazione di amsacrina.

Interazioni di tipo farmacodinamico: Vaccini. La concomitante vaccinazione antinfluenzale o pneumococcica e la terapia immunosoppressiva sono state associate con un’alterata risposta immunitaria al vaccino. In generale, tutti i tipi di vaccini vivi devono essere evitati durante il trattamento con amsacrina. Altri agenti citotossici. Gli effetti avversi possono essere potenziati dall’uso con altri agenti citotossici. Interazioni di tipo farmacocinetico. Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di amsacrina. L'effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di amsacrina non è stato studiato. Amsacrina è ampiamente metabolizzata, ma l'identità degli enzimi catalizzatori e dei trasportatori è sconosciuta. Se possibile, deve essere evitato l'uso concomitante di forti inibitori o induttori enzimatici. Effetti di amsacrina sulla farmacocinetica di amsacrina. Non è stato studiato se amsacrina possa agire come un inibitore o un induttore enzimatico. Pertanto, gli altri medicinali devono essere usati con cautela con amsacrina. Gli studi sugli animali indicano che amsacrina può inibire il metabolismo di metotrexato con conseguente aumento dell’esposizione al metotrexato, ma la rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Le reazioni avverse più comuni sono nausea e/o vomito, anemia, febbre e infezione. Sono stati segnalati dolore o flebiti durante l’infusione. Tutti i pazienti trattati con un dosaggio terapeutico di amsacrina mostrano depressione del midollo osseo. Le principali complicazioni sono infezioni ed emorragie. Il numero minimo di globuli bianchi si osserva al giorno 5-12, solitamente seguito da un recupero completo il giorno 25. Il modello di inibizione delle piastrine è simile a quello dei leucociti. Nella tabella sottostante tutte le reazioni avverse sono presentate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e classe di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni
Comune	Infezione
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Trombocitopenia, pancitopenia, emorragia
Raro	Anemia, granulocitopenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Ipersensibilità, reazione anafilattica, edema
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Ipokaliemia
Raro	Peso diminuito, peso aumentato
Non nota	Iperuricemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Labilità affettiva
Raro	Letargia, confusione
Patologie del sistema nervoso
Comune	Crisi convulsiva da grande male¹
Raro	Cefalea, ipoestesia, capogiro, neuropatia periferica
Patologie dell'occhio
Raro	Disturbi visivi
Patologie cardiache
Comune	Cardiotossicità, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia²
Raro	Fibrillazione atriale, tachicardia sinusale, fibrillazione ventricolare³, aritmie ventricolari, cardiomiopatia, bradicardia, ECG anormale, frazione di eiezione ridotta
Patologie vascolari
Molto comune	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito (da lieve a moderato), diarrea, dolore addominale, stomatite4
Comune	Sanguinamento gastrointestinale
Patologie epatobiliari
Comune	Epatite, ittero, insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Porpora
Comune	Alopecia, orticaria ed eruzione cutanea
Patologie renali e urinarie
Comune	Ematuria
Raro	Anuria, proteinuria, insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Flebite in sede di infusione
Comune	Piressia, Irritazione in sede di iniezione, necrosi, infiammazione della cute5
Esami diagnostici
Molto comune	Enzimi epatici aumentati (see section 4.4).
Raro	Bilirubina ematica aumentata, urea ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinina ematica aumentata

¹ Talvolta accompagnata da ipokaliemia ² soprattutto in pazienti pediatrici, pre-trattati con antracicline ³ Fatale o che pone a rischio per la vita, solitamente in pazienti con ipokaliemia ⁴ Le mucose della bocca e del tratto digerente sono spesso coinvolte variando in gravità da lieve a potenzialmente mortale. L’intera mucosa orale può essere coinvolta, la guarigione richiede diverse settimane. ⁵ Correlata alla concentrazione di amsacrina infusa (vedere paragrafo 4.4) Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: "http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili".

Gravidanza: Non sono disponibili dati relativi all'uso di amsacrina in donne in gravidanza per giudicare la possibile nocività. Tuttavia, sono possibili effetti farmacologici dannosi durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità e altra tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi sugli animali e del meccanismo di azione della sostanza, l’uso durante la gravidanza è sconsigliato, soprattutto durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale i vantaggi del trattamento devono essere soppesati contro i rischi per il feto. La paziente deve essere informata dei rischi potenziali per il feto. Contraccezione in maschi e femmine: A causa del meccanismo d'azione di amsacrina e dei possibili effetti avversi sul feto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento e gli uomini durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Allattamento: Non è noto se amsacrina sia escreta nel latte materno. L'allattamento è controindicato durante il trattamento con amsacrina. Fertilità: È stata descritta azoospermia reversibile negli esseri umani. Anche se non ci sono dati conclusivi, alcune segnalazioni suggeriscono che amsacrina possa influenzare la fertilità femminile.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ciascun ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di amsacrina. Ciascun flaconcino da 1,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 75 mg di amsacrina. Dopo la prima diluizione con il solvente, ciascun ml di concentrato contiene 5 mg di amsacrina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Concentrato per soluzione per infusione: N,N-dimetilacetammide Solvente: Acido lattico, Acqua per preparazioni iniettabili.

Non si conosce alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. L'emorragia e l'infezione, derivanti dall’ipoplasia o aplasia del midollo osseo, possono richiedere un trattamento di supporto intensivo con trasfusioni di globuli rossi, granulociti o piastrine e antibiotici appropriati. Un trattamento sintomatico forte può essere necessario per grave mucosite, vomito o diarrea.