Atriance 5 mg/ml soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 50 ml 6 flaconcini

La nelarabina deve essere somministrata solo sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di agenti citotossici. Posologia Deve essere controllata regolarmente la conta ematica completa comprensiva delle piastrine (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Adulti e adolescenti (di età pari o superiore ai 16 anni) La dose raccomandata di nelarabina negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 16 anni è di 1.500 mg/m² somministrati per via endovenosa, per la durata di due ore, nei giorni 1, 3 e 5 e ripetuta ogni 21 giorni. Bambini e adolescenti (di età pari o inferiore ai 21 anni) La dose raccomandata di nelarabina nei bambini e negli adolescenti (di età pari o inferiore ai 21 anni) è di 650 mg/m² somministrati per via endovenosa, per la durata di un'ora, giornalmente per 5 giorni consecutivi, ripetuta ogni 21 giorni. Negli studi clinici sono state utilizzate, in pazienti di età compresa tra 16 e 21 anni, sia dosi da 650 mg/m² che da 1.500 mg/m². L'efficacia e la sicurezza sono state simili per entrambi i regimi. Il medico prescrittore deve considerare quale regime sia appropriato quando tratta pazienti di questo range di età. Sono disponibili limitati dati di farmacologia clinica nei pazienti al di sotto dei 4 anni di età (vedere paragrafo 5.2).Modifica della dose La nelarabina deve essere sospesa al primo segno di eventi neurologici di grado 2 o superiore, in base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). Nel caso di tossicità di altro tipo, compresa la tossicità ematologica, ritardare la dose successiva può rappresentare un'opzione. Popolazioni speciali Anziani E' stato trattato con nelarabina un numero di pazienti di età pari o superiore ai 65 anni non sufficiente per stabilire se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale La nelarabina non è stata studiata in soggetti con compromissione renale. Nelarabina e 9-β-Darabinofuranosilguanina (ara-G) sono escrete parzialmente per via renale (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati sufficienti per raccomandare una modifica della dose nei pazienti con una clearance renale della creatinina Cl_cr inferiore a 50 ml/min. I pazienti con compromissione renale che vengono trattati con nelarabina devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tossicità. Compromissione epatica La nelarabina non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica. Questi pazienti devono essere trattati con cautela. Modo di somministrazione La nelarabina è solo per uso endovenoso e non deve essere diluita prima della somministrazione. La dose appropriata di nelarabina deve essere trasferita in sacche infusionali in polivinilcloruro (PVC) o etilvinilacetato (EVA) o in contenitori di vetro e somministrata per via endovenosa nei pazienti adulti con una infusione della durata di due ore e nei pazienti pediatrici con una infusione della durata di un'ora.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

REAZIONI AVVERSE NEUROLOGICHE Con l'utilizzo di nelarabina sono stati riportati reazioni neurologiche gravi. Tali reazioni hanno compreso stati di alterazione mentale, inclusa sonnolenza grave, confusione e coma, effetti sul sistema nervoso centrale, incluse convulsioni, atassia e stato epilettico e neuropatie periferiche inclusa ipoestesia che potevano variare da intorpidimento e parestesie a debolezza motoria e paralisi. Sono state anche segnalate reazioni associate a demielinizzazione e neuropatie periferiche ascendenti simili alla sindrome di Guillain-Barré (vedere paragrafo 4.8). La tossicità dose-limitante della nelarabina è la neurotossicità. Non sempre con la sospensione di nelarabina si è ottenuta la guarigione completa da queste reazioni. Pertanto, è fortemente raccomandato un attento monitoraggio di una eventuale comparsa di reazioni neurologiche e la nelarabina deve essere sospesa al primo segno di reazioni neurologiche di Grado 2 o superiore in base ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). Pazienti trattati in precedenza o in concomitanza con chemioterapia intratecale, o in precedenza con irradiazione craniospinale, sono potenzialmente a rischio maggiore di effetti indesiderati neurologici (vedere paragrafo 4.2 - Modifica della dose) e pertanto la terapia intratecale concomitante e/o l'irradiazione craniospinale non sono raccomandate. Nei pazienti immunocompromessi, l'immunizzazione con vaccini vivi può potenzialmente causare infezione. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata. Sono state associate alla terapia con nelarabina leucopenia, trombocitopenia, anemia e neutropenia (compresa neutropenia febbrile). Deve essere controllata regolarmente la conta ematica completa comprensiva delle piastrine (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomanda che i pazienti in trattamento con nelarabina ricevano un'idratazione per via endovenosa in accordo con la pratica medica standard per la gestione della iperuricemia nei pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti a rischio di iperuricemia, deve essere preso in considerazione l'uso di allopurinolo. Anziani Gli studi clinici con nelarabina non includono un numero di pazienti di età pari o superiore ai 65 anni sufficiente per stabilire se essi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi esploratoria, l'aumento dell'età, soprattutto per età pari o superiore ai 65 anni, sembra essere associato ad un aumento della frequenza di effetti indesiderati neurologici. Cancerogenesi e mutagenesi Non sono stati condotti test di cancerogenesi con nelarabina. Tuttavia, è noto che nelarabina è genotossica per le cellule di mammifero (vedere paragrafo 5.3). Avvertenza relativa al sodio Questo medicinale contiene 88,51 mg (3,85 mmol) di sodio per flaconcino (50 ml), equivalente al 4,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS con la dieta di un adulto che è di 2 mg.

Nelarabina e ara-G in vitro non inibiscono in modo significativo le attività dei maggiori isoenzimi (CYP) del citocromo epatico P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di nelarabina in associazione con inibitori della adenosina deaminasi quale la pentostatina. La somministrazione concomitante può ridurre l'efficacia della nelarabina e/o modificare il profilo degli eventi avversi di entrambi i principi attivi.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza ricavabile dagli studi clinici principali condotti con le dosi raccomandate di nelarabina in adulti (1.500 mg/m²) e bambini (650 mg/m²) si basa su dati relativi a 103 adulti e 84 pazienti pediatrici, rispettivamente. Gli eventi avversi più frequenti sono stati stanchezza, disturbi gastrointestinali, disturbi ematologici, disturbi respiratori, disturbi del sistema nervoso (sonnolenza, disturbi del sistema nervoso periferico [sensoriali e motori], vertigini, ipoestesia, parestesia, cefalea) e piressia. La neurotossicità è risultata la tossicità dose-limitante associata alla terapia con nelarabina (vedere paragrafo 4.4). Tabella con l’elenco degli eventi avversi La convenzione seguente è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse	Adulti (1.500 mg/m²)	Bambini (650 mg/m²)
	N=103 (%)	N=84 (%)
Infezioni ed infestazioni
Infezioni (comprese ma non limitate a: sepsi, batteriemia, polmonite, infezioni fungine)	Molto comune: 40 (39%)	Molto comune: 13 (15%)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Sindrome da lisi tumorale (vedere anche dati dal programma di uso compassionevole e da studi non principali)	Comune: 1 (1%)	Non pertinente
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia febbrile	Molto comune: 12 (12%)	Comune: 1 (1%)
Neutropenia	Molto comune: 83 (81%)	Molto comune: 79 (94%)
Leucopenia	Comune: 3 (3%)	Molto comune: 32 (38%)
Trombocitopenia	Molto comune: 89 (86%)	Molto comune: 74 (88%)
Anemia	Molto comune: 102 (99%)	Molto comune: 80 (95%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia	Non pertinente	Comune: 5 (6%)
Ipocalcemia	Comune: 3 (3%)	Comune: 7 (8%)
Ipomagnesemia	Comune: 4 (4%)	Comune: 5 (6%)
Ipopotassiemia	Comune: 4 (4%)	Molto comune: 9 (11%)
Anoressia	Comune: 9 (9%)	Non pertinente
Disturbi psichiatrici
Stato confusionale	Comune: 8 (8%)	Comune: 2 (2%)
Patologie del sistema nervoso
Crisi epilettiche (compresi convulsioni, convulsioni da grande male, stato di male epilettico)	Comune: 1 (1%)	Comune: 5 (6%)
Amnesia	Comune: 3 (3%)	Non pertinente
Sonnolenza	Molto comune: 24 (23%)	Comune: 6 (7%)
Patologie del sistema nervoso periferico (sensitivo e motorio)	Molto comune: 22 (21%)	Molto comune: 10 (12%)
Ipoestesia	Molto comune: 18 (17%)	Comune: 5 (6%)
Parestesia	Molto comune: 15 (15%)	Comune: 3 (4%)
Atassia	Comune: 9 (9%)	Comune: 2 (2%)
Disturbi dell'equilibrio	Comune: 2 (2%)	Non pertinente
Tremori	Comune: 5 (5%)	Comune: 3 (4%)
Capogiri	Molto comune: 22 (21%)	Non pertinente
Cefalea	Molto comune: 15 (15%)	Molto comune: 14 (17%)
Disgeusia	Comune: 3 (3%)	Non pertinente
Patologie dell'occhio
Visione confusa	Comune: 4 (4%)	Non pertinente
Patologie vascolari
Ipotensione	Comune: 8 (8%)	Non pertinente
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Versamento pleurico	Comune: 10 (10%)	Non pertinente
Sibili respiratori	Comune: 5 (5%)	Non pertinente
Dispnea	Molto comune: 21 (20%)	Non pertinente
Tosse	Molto comune: 26 (25%)	Non pertinente
Patologie gastrointestinali
Diarrea	Molto comune: 23 (22%)	Comune: 2 (2%)
Stomatite	Comune: 8 (8%)	Comune: 1 (1%)
Vomito	Molto comune: 23 (22%)	Comune: 8 (10%)
Dolore addominale	Comune: 9 (9%)	Non pertinente
Stipsi	Molto comune: 22 (21%)	Comune: 1 (1%)
Nausea	Molto comune: 42 (41%)	Comune: 2 (2)
Patologie epatobiliari
Iperbilirubinemia	Comune: 3 (3%)	Comune: 8 (10%)
Aumento delle transaminasi	Non pertinente	Molto comune: 10 (12%)
Aumento della aspartato aminotransferasi	Comune: 6 (6%)	Non pertinente
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Debolezza muscolare	Comune: 8 (8%)	Non pertinente
Mialgia	Molto comune: 13 (13%)	Non pertinente
Artralgia	Comune: 9 (9%)	Comune: 1 (1%)
Lombalgia	Comune: 8 (8%)	Non pertinente
Dolore alle estremità	Comune: 7 (7%)	Comune: 2 (2%)
Rabdomiolisi, aumento della creatinfosfochinasi ematica (vedere “Dati post-marketing”)	Raro: Non pertinente	Raro: Non pertinente
Patologie renali e urinarie
Aumento della creatinina ematica	Comune: 2 (2%)	Comune: 5 (6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema	Molto comune: 11 (11%)	Non pertinente
Anomalie dell'andatura	Comune: 6 (6%)	Non pertinente
Edema periferico	Molto comune: 15 (15%)	Non pertinente
Piressia	Molto comune: 24 (23%)	Comune: 2 (2%)
Dolore	Molto comune: 11 (11%)	Non pertinente
Stanchezza	Molto comune: 51 (50%)	Comune: 1 (1%)
Astenia	Molto comune: 18 (17%)	Comune: 5 (6%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni e infestazioni Nella popolazione adulta, vi è stato un solo ulteriore referto bioptico che confermava una leucoencefalopatia multifocale progressiva. Vi sono state segnalazioni di infezioni opportunistiche a volte fatali in pazienti in terapia con nelarabina. Patologie del sistema nervoso Sono stati anche segnalati casi associati a demielinizzazione e neuropatie periferiche ascendenti simili alla sindrome di Guillain-Barré. Due pazienti pediatrici hanno avuto eventi neurologici a esito fatale. Dati da studi/programma di uso compassionevole del National Cancer Institute e da studi di Fase I Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici principali, vi sono anche dati relativi a 875 pazienti compresi in studi/programma di uso compassionevole del National Cancer Institute (694 pazienti) e da studi di Fase I con nelarabina (181 pazienti). Sono state osservate le seguenti reazioni avverse: Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome da lisi tumorale - 7 casi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) Dati post-marketing Durante l’utilizzo di nelarabina dopo l'autorizzazione sono state identificati rabdomiolisi e aumento della creatinfosfochinasi ematica. Questo include sia segnalazioni spontanee sia eventi avversi gravi dagli studi in corso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Contraccezione negli uomini e nelle donne Uomini e donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento con nelarabina. Uomini con partner in gravidanza o che sono in età fertile devono usare preservativi durante il trattamento con nelarabina e per almeno tre mesi dopo la cessazione del trattamento. Gravidanza Non vi sono dati adeguati o sono in numero limitato sull’uso di nelarabina in donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto, tuttavia l'esposizione durante la gravidanza probabilmente comporterà anomalie e malformazioni del feto. La nelarabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se le pazienti iniziano una gravidanza durante il trattamento con nelarabina, devono essere informate riguardo il possibile rischio per il feto. Allattamento Non è noto se nelarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Un rischio per il neonato/bambino non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Atriance. Fertilità Non è noto l'effetto di nelarabina sulla fertilità nell'uomo. Sono possibili, in base all'azione farmacologica del prodotto, effetti indesiderati relativi alla fertilità. La pianificazione delle nascite deve essere adeguatamente discussa con i pazienti.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml di soluzione contiene 5 mg di nelarabina. Ogni flaconcino contiene 250 mg di nelarabina. Eccipiente con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene 1,770 mg (77 micromoli) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Idrossido di sodio (per aggiustare il pH)

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. La nelarabina è stata somministrata in studi clinici fino a dosi di 75 mg/kg (circa 2.250 mg/m²) al giorno per 5 giorni in un paziente pediatrico, fino a dosi di 60 mg/kg (circa 2.400 mg/m²) al giorno per 5 giorni in 5 pazienti adulti e fino a 2.900 mg/m² in altri 2 adulti nei giorni 1, 3 e 5. Sintomi e segni E' probabile che il sovradosaggio di nelarabina causi neurotossicità grave (che può includere paralisi, coma), mielosoppressione e potenzialmente morte. Alla dose di 2200 mg/m² somministrati ai giorni 1, 3 e 5 ogni 21 giorni, 2 pazienti hanno sviluppato una significativa neuropatia sensoria ascendente di grado 3. La valutazione con la risonanza magnetica (MRI) dei 2 pazienti ha dato risultati compatibili con un processo di demielinizzazione a livello della colonna vertebrale cervicale. Trattamento Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di nelarabina. Deve essere fornita la terapia di supporto compatibile con la buona pratica clinica.