Bendamustina Hik 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 25 mg

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina. Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie-Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti di età superiore ai 65 anni che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

Posologia Monoterapia per leucemia linfatica cronica 100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, ogni 4 settimane fino a 6 volte Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab 120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, ogni 3 settimane per almeno 6 volte. Mieloma multiplo 120 - 150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone i.v. o per os nei giorni da 1 a 4, ogni 4 settimane per almeno 3 volte. Compromissione epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica <1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica >3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min. L’esperienza relativa a pazienti con compromissione renale severa è limitata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bendamustina cloridrato nei bambini non è stata ancora determinata. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare una posologia. Pazienti anziani Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere anche paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. La riduzione della funzione midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a <3.000/mcl o <75.000/mcl (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a <3.000/mcl o <75.000/mcl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a >4.000/mcl e quelli delle piastrine a >100.000/mcl. Il valore minimo (Nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4. Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Durante l’allattamento Grave compromissione epatica (bilirubina sierica >3,0 mg/dl) Ittero Severa soppressione midollare e severe alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a <3.000/mcl o <75.000/mcl) Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento Infezioni, soprattutto quando comportano leucopenia Vaccinazione contro la febbre gialla.

Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente >4.000/mcl o >100.000/mcl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse le infezioni batteriche (sepsi e polmonite) e le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP), il virus della Varicella-Zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare prolungata linfocitopenia (<600/mcl) e basse conte (<200/mcl) di CD4-positive T-cell (T-helper cell) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di CD4-positive T-cell sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. I pazienti con linfopenia e basse conte di CD4-positive T-cell dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di CD4-positive T-cell (<200/mcl) deve essere presa in considerazione la profilassi della polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP). Tutti i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori. L’interruzione del trattamento con bendamustina cloridrato deve essere presa in considerazione se ci dovessero essere segni di infezioni (opportunistiche). Riattivazione dell’epatite B La riattivazione dell’epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato, devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell’infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, gravi reazioni cutanee ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS, necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni di questi fatali, sono stati riportati con l’uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dai loro medici dei segni e sintomi di queste reazioni e devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico se si sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Quando le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di bendamustina cloridrato va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi con sospetta relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso. Disturbi cardiaci Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con distrubi cardiaci, devono essere somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l, e vanno eseguite registrazioni ECG. Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con storia pregressa o concomitante di malattia cardiaca devono essere strettamente monitorati. Nausea, vomito Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito. Sindrome da lisi tumorale Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina cloridrato. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina cloridrato e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione e lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia, e l’uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens - Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni severe, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali. Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati. Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non dovrebbero iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile. Stravaso Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata. Il braccio deve essere sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando bendamustina cloridrato è somministrata in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di bendamustina cloridrato e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di bendamustina cloridrato.L’associazione di bendamustina cloridrato con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, trombopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito). La tabella qui sotto riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato negli studi clinici.

Classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA	Molto comune ≥ 1/10	Comune da ≥1/100 a <1/10	Non comune da ≥1/1.000 a <1/100	Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000	Molto raro <1/10.000	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Infezioni NOS*, incluse infezioni opportunistiche (ad es. Herpes Zoster, citomegalovirus, epatite B)		Polmonite da Pneumocystis jirovecii	Sepsi	Polmonite primaria atipica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome da lisi tumorale	Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia NOS*, Trombocitopenia, Linfopenia	Emorragia, Anemia, Neutropenia	Pancitopenia	Insufficienza midollare	Emolisi
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità NOS*		Reazione anafilattica reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Disturbi del sistema nervoso	Mal di testa	Insonnia Capogiro		Sonnolenza, Afonia	Disgeusia, Parestesia, Neuropatia sensoriale periferica, Sindrome anticolinergica, Patologie neurologiche, Atassia, Encefalite
Patologie cardiache		Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia	Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca		Tachicardia	Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipotensione, Ipertensione		Insufficienza circolatoria acuta	Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Disfunzione polmonare			Fibrosi polmonare	Polmonite, emorragia alveolare polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea, Vomito	Diarrea, Stipsi, Stomatite			Esofagite emorragica, Emorragia gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, Patologie della cute NOS*, Orticaria		Eritema, Dermatite, Prurito, Esantema maculopapulare, Iperidrosi		Sindrome di Stevens - Johnson, Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) Reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) *
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Amenorrea			Infertilità
Patologie epatobiliari						Insufficienza epatica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di iniezione	Infiammazione delle mucose, Affatticamento, Piressia	Dolore, Brividi, Disidratazione, Anoressia			Insufficienza multiorgano
Esami diagnostici	Calo di emoglobina, Aumento di creatinina Aumento di urea	Aumento di AST, Aumento di ALT, Aumento di fosfatasi alacalina, Aumento di bilirubina, Ipokaliemia
Patologie renali e urinarie						Insufficienza renale

NOS = Non altrimenti specificato (*=terapia in associazione con rituximab) Un piccolo numero di casi di Sindrome di Stevens-Johnson e Necrolisi epidermica tossica sono stati segnalati in pazienti che usano bendamustina in associazione con allopurinolo o in associazione con allopurinolo e rituximab. Il rapporto CD4/ CD8 potrebbe essere ridotto. È stata osservata una riduzione della conta dei linfociti. Nei pazienti immunodepressi, il rischio di infezione (ad es. con Herpes Zoster) può essere aumentato. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extra - vascolare, sindrome da lisi tumorale, e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplatica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo l’interruzione della chemioterapia. Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’i.ndirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati sull’uso di bendamustina cloridrato nelle donne in gravidanza sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio-/fetoletale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza bendamustina cloridrato non deve essere usata, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con bendamustina cloridrato è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere attentamente monitorata. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Fertilità Donne potenzialmente fertili devono usare metodi di contraccezione, sia prima che durante la terapia con bendamustina cloridrato. Agli uomini in trattamento con bendamustina cloridrato si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la fine del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bendamustina cloridrato. Allattamento Non è noto se bendamustina passi nel latte materno, perciò bendamustina cloridrato è controindicata durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina cloridrato.

Conservare al di sotto di 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di Bendamustina Hikma contiene 25 mg o 100 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato). 1ml di concentrato contiene 2.5 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato) quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo.

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina cloridrato una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell’ECG, e che sono stati considerati dose limitanti. In uno studio successivo con infusione di bendamustina cloridrato di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità dose limitante è stata rappresentata da trombocitopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo dose- limitante. Contromisure Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.