Bendamustina Med 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione 5 flaconcini in vetro da 25 mg

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) nei pazienti per i quali la chemioterapia di combinazione con fludarabina non è appropriata. Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno presentato progressione durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab. Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio II secondo Durie-Salmon con progressione o stadio III) in associazione con prednisone per pazienti di età superiore a 65 anni non idonei al trapianto autologo di cellule staminali e con neuropatia clinica al momento della diagnosi che preclude l’uso di un trattamento a base di talidomide o bortezomib.

Posologia Monoterapia per la leucemia linfatica cronica 100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte. Monoterapia per il linfoma non-Hodgkin indolente refrattario a rituximab 120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte. Mieloma multiplo 120-150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, 60 mg/m² di superficie corporea di prednisone per via EV o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno 3 volte. Compromissione epatica Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl) si raccomanda una riduzione della dose del 30%. Non ci sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Sulla base dei dati farmacocinetici, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza nei pazienti con compromissione renale grave è limitata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bendamustina cloridrato nei bambini non sono state ancora stabilite.Gli attuali dati disponibili non sono sufficienti per formulare una raccomandazione sulla posologia. Pazienti anziani Non esistono evidenze della necessità di aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per infusione endovenosa della durata di 30 - 60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Un’alterata funzione del midollo osseo è correlata a un’aumentata tossicità ematologica indotta da chemioterapia. Il trattamento non deve essere iniziato se i livelli dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente < 3.000/mcl o < 75.000/mcl (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto o ritardato in presenza di valori di leucociti e/o piastrine rispettivamente < 3.000/mcl o < 75.000/mcl. Il trattamento può proseguire dopo che i valori dei leucociti sono aumentati > 4.000/mcl e i livelli delle piastrine > 100.000/mcl. Il Nadir dei leucociti e delle piastrine si raggiunge dopo 14 - 20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Durante gli intervalli liberi dalla terapia si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica, le riduzioni della dose devono basarsi sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. In caso di tossicità di grado 3 secondo i CTC si raccomanda una riduzione della dose del 50%. In caso di tossicità di grado 4 secondo i CTC si raccomanda l’interruzione del trattamento. Se un paziente richiede una modifica della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Durante l’allattamento al seno • Compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) • Ittero • Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori dei leucociti e/o delle piastrine rispettivamente < 3.000/mcl o < 75.000/mcl) • Intervento di chirurgia maggiore meno di 30 giorni prima dell’inizio del trattamento • Infezioni, soprattutto con leucopenia • Vaccinazione contro la febbre gialla

Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono sviluppare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione correlata al trattamento, i valori di leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere monitorati quantomeno su base settimanale. Prima di iniziare il ciclo di terapia successivo, si raccomandano i seguenti parametri: valori dei leucociti e/o delle piastrine rispettivamente > 4.000/mcl o > 100.000/mcl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse infezioni batteriche (sepsi, polmonite) e infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP), il virus della Varicella-Zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). I trattamenti con bendamustina cloridrato possono causare prolungata linfocitopenia (< 600/mcl) e basse conte (< 200/mcl) dei linfociti T CD4-positivi (linfociti T-helper) fino a 7 - 9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione dei linfociti T CD4-positivi sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. Pazienti con linfopenia e basse conte di linfociti T CD4-positivi dopo il trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di bassa conta dei linfociti T CD4-positivi (< 200/mcl) deve essere considerata la profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP). Tutti i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante l’intero trattamento. I pazienti devono essere informati di segnalare tempestivamente nuovi segni di infezione, compresa la febbre o sintomi respiratori. L’interruzione del trattamento con bendamustina dovrebbe essere tenuto in considerazione se ci dovessero essere segni di infezioni (opportunistiche). Riattivazione dell’epatite B La riattivazione dell’epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell’infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso rash, gravi reazioni cutanee ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni di questi fatali, sono stati riportati con l’uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di queste reazioni da parte del proprio medico ed essere avvisati di consultare immediatamente il medico se sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono verificati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti antitumorali, per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. In caso di reazioni cutanee progressive, Bendamustina medac deve essere sospesa o interrotta. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato il trattamento deve essere interrotto. Disturbi cardiaci Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con disturbi cardicaci, devono essere somministrati integratori di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l e vanno eseguite registrazioni ECG. Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con una storia pregressa o concomitante di malattie cardiache devono essere strettamente monitorati.Nausea, vomito Per il trattamento sintomatico di nausea e vomito è possibile somministrare un antiemetico. Sindrome da lisi tumorale Nell’ambito di studi clinici, il trattamento con bendamustina cloridrato è stato associato a sindrome da lisi tumorale (TLS). Questo disturbo insorge generalmente entro 48 ore dalla prima dose di bendamustina cloridrato e, in assenza di interventi, può condurre a insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia, e l’uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo vengono somministrati in concomitanza, sono stati segnalati alcuni casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni all’infusione di bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. In rari casi si sono verificate reazioni anafilattiche e anafilattoidi serie. Dopo il primo ciclo di terapia occorre chiedere ai pazienti se abbiano avuto sintomi indicativi di reazioni da infusione. Per i pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni da infusione occorre prendere in considerazione nei cicli successivi misure per la prevenzione di reazioni gravi, inclusi antistaminici, antipiretici e corticosteroidi. In genere, i pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o superiore non sono stati ritrattati. Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non devono intraprendere una gravidanza. I pazienti di sesso maschile non devono concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione e prima del trattamento con bendamustina cloridrato devono richiedere una consulenza sulla conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile. Stravaso Un’iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione, quindi l’area tissutale interessata deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti aggiuntivi, come l’uso di corticosteroidi, non apportano evidenti benefici.

Non stati effettuati studi d’interazione in vivo. Quando Bendamustina medac è somministrata in combinazione con agenti mielosoppressori, l’effetto sul midollo osseo di Bendamustina medac e/o dei medicinali co-somministrati potrebbe essere potenziato. Qualsiasi trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di Bendamustina medac. L’associazione di Bendamustina medac con ciclosporina o tacrolimus può produrre un’immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione. In seguito a vaccinazione con virus vivi i citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi e aumentare il rischio di infezioni con esito fatale. Il rischio aumenta nei soggetti già immunodepressi dalla malattia preesistente. Il metabolismo di bendamustina coinvolge l’isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP) (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, esiste un potenziale di interazione con gli inibitori del CYP1A2 come fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse a bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, trombocitopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito). Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella seguente riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezione NOS, incluso infezioni opportunistiche (per esempio Herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)		Polmonite da Pneumocystis jirovecii	Sepsi	Polmonite primaria atipica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome da lisi tumorale	Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia NOS, trombocitopenia, linfopenia	Emorragia, anemia, neutropenia	Pancitopenia	Insufficienza midollare	Emolisi
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità NOS		Reazione anafilattica, reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Insonnia, capogiro		Sonnolenza, afonia	Disgeusia, parestesia, neuropatia sensitivaperiferica, sindrome anticolinergica, disturbi neurologici atassia, encefalite
Patologie cardiache		Disfunzione cardiaca, come palpitazioni, angina pectoris, aritmia	Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca		Tachicardia	Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione		Insufficienza circolatoria acuta	Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Disfunzione polmonare			Fibrosi polmonare	Polmonite, emorragia alveolare polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito	Diarrea, stipsi, stomatite			Esofagite emorragica, emorragia gastrointestinale
Patologie epatobiliari						Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, patologie della cute NOS, orticaria		Eritema, dermatite, prurito, rash maculo-papulosa, iperidrosi		Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*
Patologie renali e urinarie						Insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Amenorrea			Infertilità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Infiammazione della mucosa, affaticamento, piressia	Dolore, brividi, disidratazione, anoressia			Insufficienza multiorgano
Esami diagnostici	Riduzione dell’emoglobina, aumento della creatinina, aumento dell’urea	Aumento di AST, aumento di ALT, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, ipokaliemia

NOS = non altrimenti specificato (* = terapia di associazione con rituximab) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Vi sono state segnalazioni isolate di necrosi in seguito a somministrazione extravascolare accidentale, sindrome da lisi tumorale e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo l’interruzione della chemioterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Esistono dati insufficienti sull’uso di Bendamustina medac in gravidanza. In studi non clinici bendamustina cloridrato è risultata letale per l’embrione/il feto, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Bendamustina medac non deve essere usata in gravidanza, salvo in caso di chiara necessità. La madre deve essere informata del rischio per il feto. Se il trattamento con Bendamustina medac è assolutamente necessario durante la gravidanza o in caso di gravidanza durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Occorre prendere in considerazione la possibilità di una consulenza genetica. Fertilità Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci sia prima sia durante la terapia con Bendamustina medac. Agli uomini in trattamento con Bendamustina medac si raccomanda di non concepire un figlio durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Prima del trattamento occorre fornire una consulenza sulla conservazione dello sperma a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Bendamustina medac. Allattamento Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, pertanto Bendamustina medac è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Bendamustina medac.

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione o la diluizione vedere paragrafo 6.3.

Un flaconcino contiene 25 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato). Un flaconcino contiene 100 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato). 1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo

A seguito di un’infusione di 30 minuti di bendamustina cloridrato una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è risultata pari a 280 mg/m². Si sono manifestati eventi cardiaci di grado 2 secondo i CTC, compatibili con alterazioni ischemiche all’ECG, che sono stati considerati dose limitanti. In un studio successivo con un’infusione di 30 minuti di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 a intervalli di 3 settimane, la MTD è risultata pari a 180 mg/m². La tossicità dose limitante è stata la trombocitopenia di grado 4. Con questo schema terapeutico la tossicità cardiaca non è risultata dose limitante. Contromisure Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati) oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.