Benlysta 200 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita (vetro) in penna preriempita 1 ml (200 mg/ml) 4 penne preriempite

Il trattamento con Benlysta deve essere iniziato e supervisionato da un medico qualificato esperto nella diagnosi e nel trattamento del LES. Si raccomanda che la prima iniezione sottocutanea di Benlysta sia sotto la supervisione di un operatore sanitario in un contesto sufficientemente qualificato per il trattamento di reazioni di ipersensibilità, se necessario. L’operatore sanitario deve fornire un appropriato addestramento nella tecnica sottocutanea ed informare sui segni e sui sintomi delle reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Benlysta può essere somministrato da parte del paziente stesso o di chi lo assiste dopo che ciò sia stato stabilito come appropriato dall’operatore sanitario. Posologia La dose raccomandata è di 200 mg una volta a settimana, somministrati per via sottocutanea. Il dosaggio non è basato sul peso (vedere paragrafo 5.2). Le condizioni del paziente devono essere valutate in modo continuo. Si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Benlysta in caso di assenza di miglioramento nel controllo della malattia dopo 6 mesi di trattamento. Se viene saltata una dose, questa deve essere somministrata il prima possibile. In seguito, i pazienti possono riprendere con la somministrazione delle dosi al loro solito giorno oppure iniziare un nuovo schema settimanale dal giorno in cui è stata somministrata la dose saltata. Non è necessario somministrare due dosi nello stesso giorno. Se i pazienti desiderano cambiare il loro giorno della settimana di somministrazione, può essere somministrata una nuova dose nel giorno della settimana di nuova preferenza. In seguito, il paziente deve continuare con il nuovo schema settimanale a partire da tale giorno, anche se l’intervallo tra le dosi può temporaneamente essere inferiore a una settimana. Transizione della somministrazione da endovenosa a sottocutanea Se un paziente passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta alla somministrazione sottocutanea, la prima iniezione sottocutanea deve essere somministrata 1 o 4 settimane dopo l’ultima dose endovenosa (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali Anziani L’efficacia e la sicurezza di Benlysta negli anziani non sono state stabilite. I dati relativi ai pazienti con età ≥ 65 anni sono limitati a < 1,8% della popolazione studiata. Pertanto, l’uso di Benlysta nei pazienti anziani non è raccomandato a meno che i benefici attesi superino i rischi. Nel caso sia considerata necessaria la somministrazione di Benlysta a pazienti anziani, non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Belimumab è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione renale. Sulla base delle informazioni disponibili, non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Tuttavia, a causa della mancanza di dati, si raccomanda cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono stati condotti studi specifici con Benlysta in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che i pazienti con compromissione epatica richiedano un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Benlysta nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La penna preriempita o la siringa preriempita devono essere usate solo per iniezione sottocutanea. Le sedi di iniezione raccomandate sono l’addome o la coscia. Se si effettua l’iniezione in una stessa area, i pazienti devono essere informati di impiegare una sede di iniezione diversa ogni settimana; le iniezioni non devono mai essere effettuate in aree dove la pelle è sensibile, livida, arrossata o indurita. Istruzioni dettagliate per la somministrazione sottocutanea di Benlysta in penna preriempita o siringa preriempita sono fornite alla fine del foglio illustrativo (vedere le Istruzioni passo per passo).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Benlysta non è stato studiato nei seguenti gruppi di pazienti, nei quali non è raccomandato: • lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale• nefrite lupica attiva severa (vedere paragrafo 5.1) • HIV • anamnesi positiva, o malattia in corso, per epatite B o C• ipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficit di IgA (IgA <10 mg/dl) • anamnesi positiva per trapianto di organo maggiore o trapianto di cellule staminali ematopoietiche / trapianto di midollo o trapianto renale. Uso concomitante di terapia che ha come target le cellule B o ciclofosfamide Benlysta non è stato studiato in associazione con un’altra terapia che abbia come target le cellule B o con ciclofosfamide per via endovenosa. Si deve esercitare cautela se Benlysta è co-somministrato con un’altra terapia che abbia come target le cellule B o con ciclofosfamide. Ipersensibilità La somministrazione sottocutanea o endovenosa di Benlysta può causare reazioni di ipersensibilità che possono essere severe e fatali. Nel caso di una reazione severa, la somministrazione di Benlysta deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata (vedere paragrafo 4.2). Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore con le prime due dosi; tuttavia si deve considerare tale rischio per ogni somministrazione. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o ipersensibilità significativa possono essere soggetti ad un aumento del rischio. È stata anche osservata la ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo l’appropriato trattamento iniziale dei sintomi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). I pazienti devono essere informati che le reazioni di ipersensibilità sono possibili il giorno dell’infusione, o vari giorni dopo, e devono essere informati dei potenziali segni e sintomi e della possibilità della loro ricomparsa. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico se presentano uno qualsiasi di questi sintomi. Il foglio illustrativo deve essere fornito al paziente. Sono state osservate anche reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato, che hanno incluso sintomi come eruzione cutanea, nausea, affaticamento, mialgia, cefalea ed edema facciale. Negli studi clinici per la somministrazione endovenosa, le reazioni gravi da infusione e di ipersensibilità hanno incluso reazioni anafilattiche, bradicardia, ipotensione, angioedema e dispnea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Benlysta polvere per concentrato per soluzione per infusione (vedere paragrafo 4.4). Infezioni Il meccanismo d’azione di belimumab potrebbe aumentare il rischio di sviluppare infezioni, incluse le infezioni opportunistiche. Sono state segnalate infezioni severe, inclusi casi fatali, in pazienti con SLE in terapia con medicinali immunosoppressori, incluso belimumab (vedere paragrafo 4.8). I medici devono esercitare cautela quando prendono in considerazione l’uso di Benlysta nei pazienti con infezioni severe o croniche o con anamnesi positiva per infezioni ricorrenti. I pazienti che sviluppano un’infezione mentre sono in trattamento con Benlysta devono essere attentamente monitorati e si deve considerare l’interruzione della terapia con medicinali immunosoppressori, incluso belimumab, fino alla risoluzione dell’infezione. Non è noto il rischio relativo all’uso di Benlysta nei pazienti con tubercolosi attiva o latente. Leucoencefalopatia multifocale progressiva Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML - Progressive multifocal leukoencephalopathy) è stata riportata con Benlysta nel trattamento del LES. I medici devono essere particolarmente attenti ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare (ad esempio sintomi o segni cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti devono essere monitorati per l’insorgenza o il peggioramento di questi sintomi o segni, e se tali sintomi/segni si presentano si devono inviare i pazienti ad un neurologo e considerare le misure diagnostiche appropriate per la PML. Se si sospetta la PML, si devono sospendere dosi ulteriori fino a quando non sia stata esclusa la PML. Immunizzazione I vaccini vivi non devono essere somministrati nei 30 giorni precedenti o in concomitanza con Benlysta, in quanto non è stata stabilita la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati relativi alla trasmissione secondaria di infezioni da persone che ricevevano vaccini vivi a pazienti che ricevevano Benlysta. A causa del suo meccanismo d’azione, belimumab può interferire con la risposta all’immunizzazione. Tuttavia, in uno studio in un piccolo gruppo di pazienti, che ha valutato la risposta ad un vaccino pneumococcico 23-valente, le risposte immunitarie complessive ai differenti sierotipi sono state simili nei pazienti con SLE in trattamento al momento della vaccinazione con Benlysta confrontati con quelli in trattamento immunosoppressivo standard. Non vi sono dati sufficienti per trarre conclusioni relative alla risposta ad altri vaccini. Dati limitati suggeriscono che Benlysta non influisce in modo significativo sulla capacità di mantenere una risposta immunitaria protettiva alle immunizzazioni ricevute prima della somministrazione di Benlysta. In un sotto-studio, in un piccolo gruppo di pazienti che aveva ricevuto in precedenza vaccinazioni per il tetano, per il pneumococco o per l’influenza è stato rilevato il mantenimento dei titoli protettivi dopo il trattamento con Benlysta. Patologie maligne e linfoproliferative I medicinali immunomodulatori, incluso Benlysta, possono aumentare il rischio di patologie maligne. Si deve esercitare cautela quando si prende in considerazione la terapia con Benlysta per i pazienti con anamnesi positiva per patologie maligne o quando si prende in considerazione la prosecuzione del trattamento nei pazienti che sviluppano patologie maligne. Non sono stati studiati pazienti affetti da neoplasie maligne negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei pazienti con carcinoma della cute basale o a cellule squamose o con carcinoma della cervice uterina, che sono stati escissi in modo completo o trattati in modo adeguato. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente "senza sodio".

Non sono stati condotti studi in vivo di interazione. La formazione di alcuni enzimi CYP450 è soppressa da un incremento nei livelli di alcune citochine nel corso di infiammazioni croniche. Non è noto se belimumab possa essere un modulatore indiretto di tali citochine. Non può essere escluso un rischio di riduzione indiretta dell’attività CYP da parte di belimumab. Quando viene iniziato o interrotto il trattamento con belimumab, deve essere preso in considerazione il monitoraggio della terapia per i pazienti che sono trattati con substrati CYP aventi un ristretto indice terapeutico, per i quali la dose è aggiustata su base individuale (es. warfarin).

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di belimumab nei pazienti affetti da LES è stata valutata in 3 studi controllati con placebo con somministrazione endovenosa e 1 studio controllato con placebo con somministrazione sottocutanea. I dati riportati nella tabella di seguito riflettono l’esposizione a Benlysta 10 mg/kg somministrata (10 mg/kg per via endovenosa, per la durata di 1 ora, ai Giorni 0, 14, 28, e poi ogni 28 giorni per 52 settimane) in 674 pazienti affetti da LES, inclusi 472 esposti per almeno 52 settimane e 556 pazienti esposti a 200 mg di Benlysta per via sottocutanea una volta a settimana fino a 52 settimane. I dati di sicurezza presentati includono, per alcuni pazienti, quelli rilevati oltre la Settimana 52. Sono inclusi anche i dati delle segnalazioni post-marketing. La maggioranza dei pazienti aveva ricevuto in concomitanza anche uno o più dei seguenti trattamenti per il LES: corticosteroidi, medicinali immunomodulatori, anti-malarici, medicinali anti-infiammatori non steroidei. Le reazioni avverse sono state riportate nel 87% dei pazienti trattati con Benlysta e nel 90% dei pazienti trattati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥5% dei pazienti affetti da LES trattati con Benlysta più standard of care e ad una frequenza ≥1% maggiore rispetto a placebo) sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchite e diarrea. La percentuale dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse è stata del 7% per i pazienti trattati con Benlysta e del 8% per i pazienti trattati con placebo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA ed in base alla frequenza. Le categorie di frequenza usate sono:

Molto comune	≥ 1/10
Comune	da ≥1/100 a <1/10
Non comune da	≥1/1.000 a <1/100
Raro	da ≥1/10.000 a <1/1.000

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La frequenza assegnata è la più alta osservata con entrambe le formulazioni.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione(i) avversa(e)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezioni batteriche, ad esempio bronchite, infezioni del tratto urinario
	Comune	Gastroenterite virale, faringite, nasofaringite, infezioni virali del tratto respiratorio superiore
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazioni di ipersensitività*
	Non comune	Reazione anafilattica
	Raro	Reazioni di ipersensibilità non acuta, di tipo ritardato
Disturbi psichiatrici	Comune	Depressione
Patologie del sistema nervoso	Comune	Emicrania
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Reazioni in sede di iniezione**
	Non comune	Angioedema, orticaria, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore alle estremità
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Reazioni sistemiche* correlate all’infusione o all’iniezione, piressia

*Le ’Reazioni di ipersensibilità’ comprendono un gruppo di reazioni, inclusa l’anafilassi, e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono ipotensione, angioedema, orticaria o altre eruzioni cutanee, prurito, e dispnea. Le ’Reazioni sistemiche correlate all’infusione o all’iniezione’ comprendono un gruppo di reazioni e si possono manifestare con una gamma di sintomi che includono bradicardia, mialgia, cefalea, eruzione cutanea, orticaria, piressia, ipotensione, ipertensione, capogiri e artralgia. A causa della sovrapposizione dei segni e dei sintomi non è possibile distinguere in tutti i casi tra reazioni di ipersensibilità e reazioni da infusione. ** Pertinente solo alla formulazione sottocutanea. Descrizione delle reazioni avverse selezionate I dati presentati di seguito sono ottenuti dagli studi clinici per via endovenosa (solo dose endovenosa da 10 mg/kg) e dallo studio clinico per via sottocutanea. Reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità: reazioni sistemiche da infusione o da iniezione e ipersensibilità sono state generalmente osservate il giorno della somministrazione, ma reazioni acute di ipersensibilità possono verificarsi anche vari giorni dopo la somministrazione stessa. I pazienti con anamnesi positiva per allergie multiple a farmaci o reazioni di ipersensibilità significative possono essere soggetti ad un aumento del rischio. L’incidenza di reazioni da infusione e reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa con comparsa entro 3 giorni dall’infusione è stata del 12% nel gruppo in trattamento con Benlysta e del 10% nel gruppo in trattamento con placebo, con il 1,2% e lo 0,3%, rispettivamente, che ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento. L’incidenza di reazioni sistemiche post-iniezione e reazioni di ipersensibilità con comparsa entro 3 giorni dalla somministrazione sottocutanea è stata del 7% nel gruppo in trattamento con Benlysta e del 9% nel gruppo in trattamento con placebo. Le reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate alla somministrazione sottocutanea di Benlysta e che hanno richiesto interruzione permanente del trattamento sono state segnalate nello 0,2% dei pazienti che ricevevano Benlysta e in nessun paziente che riceveva placebo. Infezioni: l’incidenza complessiva delle infezioni negli studi per via endovenosa e per via sottocutanea è stata del 63% in entrambi i gruppi che hanno ricevuto Benlysta o placebo. Le infezioni che si sono verificate in almeno il 3% dei pazienti trattati con Benlysta e almeno l’1% più di frequente rispetto ai pazienti che ricevevano placebo sono state infezioni virali del tratto respiratorio superiore, bronchiti e infezioni batteriche delle vie urinarie. Infezioni gravi si sono verificate nel 5% dei pazienti che ricevevano Benlysta o placebo; di queste le infezioni opportunistiche gravi sono state rispettivamente lo 0,4% e lo 0%. Infezioni che hanno portato all’interruzione del trattamento si sono verificate nello 0,7% dei pazienti che ricevevano Benlysta e nell’1,5% dei pazienti che ricevevano placebo. Alcune infezioni sono state severe o fatali. Leucopenia: l’incidenza della leucopenia segnalata come reazione avversa è stata del 3% nel gruppo che ha ricevuto Benlysta e del 2% nel gruppo che ha ricevuto placebo. Disturbi psichiatrici: l’incidenza della depressione segnalata come effetto indesiderato è stata del 3% in entrambi i gruppi che hanno ricevuto Benlysta o placebo. Reazioni in sede di iniezione: nello studio clinico per via sottocutanea, la frequenza di reazioni in sede di iniezione è stata del 6,1% (34/556) e del 2,5% (7/280) per i pazienti che, rispettivamente, hanno ricevuto Benlysta e placebo. Queste reazioni in sede di iniezione (più comunemente dolore, eritema, ematoma, prurito e indurimento) sono state da lievi a moderate. La maggioranza dei casi non ha richiesto interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione nei maschi e nelle femmine Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Benlysta e per almeno 4 mesi dopo l’ultimo trattamento. Gravidanza Vi è un numero limitato di dati sull’uso di Benlysta nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi formali. Oltre all’atteso effetto farmacologico, ovvero alla riduzione delle cellule B, studi nell’animale condotti sulle scimmie non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Benlysta non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non giustifichi il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se Benlysta sia escreto nel latte umano o se sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione. Tuttavia, belimumab è stato rilevato nel latte di scimmie femmine alle quali erano stati somministrati 150 mg/kg ogni 2 settimane. Poiché gli anticorpi materni (IgG) sono escreti nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento con latte materno o di interrompere la terapia con Benlysta, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di belimumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati negli studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (da 2C a 8C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Penna preriempita Ogni penna preriempita da 1 ml contiene 200 mg di belimumab. Siringa preriempita Ogni siringa preriempita da 1 ml contiene 200 mg di belimumab. Belimumab è un anticorpo monoclonale IgG1λ, umano, prodotto in una linea cellulare di mammifero (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Arginina cloridrato Istidina Istidina monocloridrato Polisorbato 80 Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio di Benlysta è limitata. Le reazioni avverse segnalate in associazione a casi di sovradosaggio sono state coerenti con quelle attese per belimumab. Nell’uomo, sono state somministrate a distanza di 21 giorni due dosi fino a 20 mg/kg per via endovenosa con nessun aumento dell’incidenza o della severità degli effetti indesiderati in confronto con dosi di 1, 4, o 10 mg/kg. In caso di sovradosaggio non voluto, i pazienti devono essere attentamente osservati e deve essere somministrato un trattamento di supporto, come appropriato.