Botox 200 unita' allergan polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino in vetro

Posologia Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro. Le dosi consigliate in Unità Allergan differiscono da quelle di altri preparati di tossina botulinica. La diagnosi dell’emicrania cronica e la somministrazione del BOTOX devono essere eseguite esclusivamente sotto la supervisione di neurologi esperti nel trattamento dell’emicrania cronica. Pazienti anziani Non è richiesto alcun specifico aggiustamento della dose per l’uso negli anziani. La dose iniziale deve essere la più bassa dose raccomandata per la specifica indicazione. Per iniezioni ripetute si raccomanda di somministrare la dose efficace più bassa con l’intervallo più lungo clinicamente appropriato tra un trattamento e l’altro. Prestare particolare attenzione in caso di pazienti anziani con una significativa anamnesi e trattati in concomitanza con altri farmaci. Vedere i paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1 per ulteriori informazioni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento delle singole indicazioni non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a quella indicata nella tabella sotto. I dati non sono disponibili.

• Blefarospasmo/Spasmo emifacciale	12 anni
• Distonia cervicale	12 anni
• Spasticità focale associata a paralisi cerebrale infantile	2 anni
• Spasticità dell’arto superiore e inferiore associata ad ictus cerebrale	18 anni
• Emicrania cronica (CM)	18 anni
• Vescica iperattiva (OAB) e iperattività detrusoriale neurogena (NDO)	18 anni
• Iperidrosi primaria delle ascelle	12 anni (limitata esperienza in adolescenti tra i 12 e i 17 anni di età)

Le seguenti informazioni sono importanti: Se durante lo stesso trattamento vengono utilizzate confezioni con dosaggi differenti di BOTOX, si deve prestare particolare attenzione ad utilizzare la giusta quantità di diluente per ricostituire lo specifico numero di unità per 0,1 ml. La quantità di diluente varia tra BOTOX 50 Unità Allergan, BOTOX 100 Unità Allergan e BOTOX 200 Unità Allergan. Ogni siringa deve essere appropriatamente etichettata. BOTOX deve essere ricostituito solo con soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile). La giusta quantità di diluente deve essere prelevata con una siringa (vedere la tavola di diluizione che segue). Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere eliminata. Per le istruzioni relative all’impiego, manipolazione e smaltimento dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6. Tabella di diluizione per le confezioni di BOTOX 50, 100 e 200 Unità Allergan per tutte le indicazioni ad eccezione dei disordini della vescica:

	Flaconcino da 50 Unità	Flaconcino da 100 Unità	Flaconcino da 200 Unità
Dose risultante (Unità per 0,1 ml)	Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 50 Unità (soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile))	Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 100 Unità (soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile))	Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 200 Unità (soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile))
20 Unità	0,25 ml	0,5 ml	1 ml
10 Unità	0,5 ml	1 ml	2 ml
5 Unità	1 ml	2 ml	4 ml
2,5 Unità	2 ml	4 ml	8 ml
1,25 Unità	4 ml	8 ml	N/A

Vescica iperattiva: Si raccomanda di usare 1 flaconcino da 100 Unità o 2 flaconcini da 50 Unità per una più facile ricostituzione. Istruzioni di diluizione utilizzando due flaconcini da 50 Unità: • Ricostituire due flaconcini di BOTOX 50 Unità ciascuno con 5 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) e miscelare i flaconcini delicatamente. • Prelevare 5 ml da ciascun flaconcino utilizzando una singola siringa da 10 ml. Si otterrà una siringa da 10 ml contenente un totale di 100 Unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Eliminare la soluzione fisiologica non utilizzata. Istruzioni di diluizione utilizzando un flaconcino da 100 Unità: • Ricostituire un flaconcino da 100 Unità di BOTOX con 10 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) e miscelare delicatamente. • Prelevare 10 ml dal flaconcino utilizzando una siringa da 10 ml. Si otterrà una siringa da 10 ml contenente un totale di 100 Unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Eliminare la soluzione fisiologica non utilizzata. Istruzioni di diluizione utilizzando un flacone da 200 Unità: • Ricostituire un flaconcino da 200 Unità di BOTOX con 8 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) e miscelare delicatamente. • Prelevare 4 ml dal flaconcino in una siringa da 10 ml. • Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) nella siringa da 10 ml e miscelare delicatamente. Si otterrà una siringa da 10 ml contenente un totale di 100 Unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente il prodotto dopo ricostituzione in siringa. Eliminare la soluzione fisiologica non usata. Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale prodotto ricostituito non utilizzato deve essere smaltito. Incontinenza urinaria dovuta ad iperattività neurogena del muscolo detrusore: Si raccomanda di usare 1 flaconcino da 200 Unità o 2 flaconcini da 100 Unità per una più facile ricostituzione. Istruzioni di diluizione utilizzando quattro flaconcini da 50 Unità: • Ricostituire quattro flaconcini da 50 Unità di BOTOX ciascuno con 3 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) e miscelare i flaconcini delicatamente. • Prelevare 3 ml dal primo flaconcino e 1 ml dal secondo flaconcino utilizzando una siringa da 10 ml. • Prelevare 3 ml dal terzo flaconcino e 1 ml dal quarto flaconcino utilizzando una seconda siringa da 10 ml. • Prelevare i rimanenti 2 ml dal secondo e quarto flaconcino utilizzando una terza siringa da 10 ml. • Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) in ciascuna delle tre siringhe da 10 ml e miscelare delicatamente. Si otterranno tre siringhe da 10 ml contenenti un totale di 200 Unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Eliminare la soluzione fisiologica non utilizzata. Istruzioni di diluizione utilizzando due flaconcini da 100 Unità: • Ricostituire due flaconcini da 100 unità di BOTOX ciascuno con 6 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) e miscelare i flaconcini delicatamente. • Prelevare 4 ml da ciascun flaconcino utilizzando due diverse siringhe da 10 ml. • Prelevare i restanti 2 ml da ciascun flaconcino utilizzando una terza siringa da 10 ml. • Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) in ciascuna delle tre siringhe da 10 ml e miscelare delicatamente. Si otterranno tre siringhe da 10 ml contenenti un totale di 200 Unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Eliminare la soluzione fisiologica non utilizzata. Istruzioni di diluizione utilizzando un flaconcino da 200 Unità: • Ricostituire un flaconcino da 200 Unità di BOTOX con 6 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) e miscelare il flaconcino delicatamente. • Prelevare 2 ml dal flaconcino utilizzando tre diverse siringhe da 10 ml. • Completare la ricostituzione aggiungendo 8 ml di soluzione fisiologica sterile senza conservanti (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per uso iniettabile) in ciascuna delle siringhe da 10 ml e miscelare delicatamente. Si otterranno tre siringhe da 10 ml contenenti un totale di 200 Unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Eliminare la soluzione fisiologica non utilizzata. Metodo di somministrazione Si faccia riferimento alla specifica raccomandazione per ogni indicazione descritta di seguito. BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con esperienza nel trattamento e nell’uso delle attrezzature richieste. Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per tutte le indicazioni per il dosaggio e il numero di siti per l’iniezione in ciascun muscolo. In questi casi, devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico. I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione ma non deve essere superata la dose massima raccomandata. PATOLOGIE NEUROLOGICHE: Spasticità focale associata a paralisi cerebrale infantile Ago raccomandato: Ago sterile di 23-26 gauge /0,60 - 0,45 mm Indicazioni per la somministrazione: Da somministrare come dose frazionata mediante singole iniezioni nelle sommità mediale e laterale del muscolo gastrocnemio interessato Dose raccomandata: Emiplegia: La dose iniziale raccomandata è di 4 Unità/kg di peso corporeo nell’arto interessato. Diplegia: La dose iniziale raccomandata è di 6 Unità/kg di peso corporeo suddivisa fra gli arti interessati. Dose totale massima: 200 Unità. Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico generalmente si osserva entro le prime due settimane dopo l’iniezione. Devono essere somministrate ulteriori dosi quando l’effetto clinico della precedente iniezione diminuisce, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi. È possibile adattare il regime di dosaggio in modo da ottenere un intervallo di almeno sei mesi fra cicli successivi di trattamento. Spasticità focale dell’arto superiore associata ad ictus cerebrale Ago raccomandato: Ago sterile di 25, 27 o 30 gauge. La lunghezza dell’ago deve essere determinata sulla base della posizione e della profondità del muscolo. Indicazioni per la somministrazione: Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione possono consentire un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi. Dose raccomandata: La corretta posologia ed il numero di siti di iniezione devono essere adattati alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, all’eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente ad un precedente trattamento. Di seguito sono riportate le dosi somministrate in studi clinici controllati:

Muscolo	Posologia Totale; Numero dei Siti di Iniezione
Flessore profondo delle dita	15 - 50 Unità; 1-2 siti
Flessore superficiale delle dita	15 - 50 Unità; 1-2 siti
Flessore radiale del carpo	15 - 60 Unità; 1-2 siti
Flessore ulnare del carpo	10 - 50 Unità; 1-2 siti
Adduttore del pollice	20 Unità; 1-2 siti
Flessore lungo del pollice	20 Unità; 1-2 siti

Dose totale massima: In studi clinici controllati e non controllati in aperto, dosi tra 200 e 240 Unità suddivise tra muscoli selezionati sono state utilizzate ad un certo ciclo di trattamento. Il ritrattamento non deve essere effettuato prima delle 12 settimane. Informazioni aggiuntive: In studi clinici controllati, i pazienti venivano seguiti per 12 settimane dopo un singolo trattamento. Miglioramenti del tono muscolare si osservavano entro 2 settimane e l’effetto maggiore era generalmente rilevato entro 4-6 settimane. In uno studio aperto non controllato di proseguo, la maggior parte dei pazienti erano ritrattati dopo un intervallo di 12-16 settimane, quando l’effetto sul tono muscolare stava diminuendo. Questi pazienti ricevevano fino a 4 inoculi con una dose massima cumulativa di 960 Unità nelle 54 settimane. Se il medico lo ritiene appropriato, possono essere somministrate dosi ripetute, quando l’effetto del precedente inoculo va diminuendo. Il grado ed il tipo di spasticità muscolare presente al momento del reinoculo può rendere necessario un aggiustamento posologico del BOTOX ed una variazione dei muscoli da trattare. Deve essere utilizzata la più bassa dose efficace. Spasticità focale dell’arto inferiore associata ad ictus cerebrale Ago raccomandato: Ago sterile di 25, 27 o 30 gauge. La lunghezza dell’ago deve essere determinata sulla base della posizione e della profondità del muscolo. Indicazioni per la somministrazione: Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione possono consentire un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi. La seguente immagine indica i siti di iniezione per il trattamento della spasticità dell’arto inferiore negli adulti: Dose raccomandata: La dose raccomandata negli adulti per il trattamento della spasticità dell’arto inferiore che colpisce la caviglia è 300 Unità distribuite su tre muscoli. Dosaggio di BOTOX per muscolo negli adulti con spasticità dell’arto inferiore:

Muscoli	Dose raccomandata Dose totale; numero di siti
Gastrocnemio
Capo mediale	75 Unità; 3 siti
Capo laterale	75 Unità; 3 siti
Soleo	75 Unità; 3 siti
Tibiale Posteriore	75 Unità; 3 siti

Informazioni aggiuntive: Se il medico lo ritiene appropriato, il paziente deve essere considerato per il ritrattamento quando l’effetto del precedente inoculo è diminuito, ma generalmente non prima di 12 settimane dal precedente trattamento. Blefarospasmo/spasmo emifacciale Ago raccomandato: Ago sterile di misura 27-30 gauge/0,40-0,30 mm. Indicazioni per la somministrazione: Non è necessaria guida elettromiografica. Dose raccomandata: La dose iniziale raccomandata è compresa fra 1,25-2,5 Unità da iniettare nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettati ulteriori siti nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista. Dose massima totale: La dose iniziale non deve superare le 25 Unità per occhio. Nel trattamento del blefarospasmo la dose totale non deve superare le 100 Unità ogni 12 settimane. Informazioni aggiuntive: Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore può ridurre la possibilità di indurre la complicanza ptosi. Evitare di effettuare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore, diminuendo quindi la diffusione nel muscolo obliquo inferiore, può ridurre la complicanza diplopia. Le seguenti figure indicano i possibili siti di inoculo: In generale, l’effetto iniziale delle iniezioni si osserva entro tre giorni e raggiunge il massimo dopo 1-2 settimane dal trattamento. Ciascun trattamento dura circa tre mesi, dopodiché la procedura può essere ripetuta secondo le necessità. Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, sembrano esserci pochi benefici elevando la dose oltre le 5 Unità per sito. Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio trattando più frequentemente di una volta ogni tre mesi. I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo devono essere trattati come quelli con blefarospasmo monolaterale, iniettando secondo necessità gli altri muscoli facciali interessati (es. zigomatico maggiore, orbicolare della bocca). Distonia cervicale Ago raccomandato: Ago di dimensioni adeguate (generalmente di 25 - 30 gauge /0,50 - 0,30 mm). Indicazioni per la somministrazione: In studi clinici il trattamento della distonia cervicale è consistito tipicamente in un’iniezione di BOTOX nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa, semispinale, lunghissimo e/o trapezio. Questo elenco non è esaustivo poiché tutti i muscoli responsabili del controllo della posizione della testa possono essere coinvolti e necessitare pertanto di trattamento. La massa ed il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo sono fattori che devono essere tenuti in considerazione quando si sceglie la dose appropriata. I modelli di attivazione del muscolo possono cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza un cambiamento nella manifestazione clinica della distonia. Nel caso di difficoltà ad isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. Dose raccomandata: Non devono essere iniettate più di 200 Unità complessive nel primo ciclo di terapia, apportando opportuni aggiustamenti al dosaggio nei cicli successivi sulla base della risposta iniziale. Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 Unità. In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e 360 Unità (in media circa 240 Unità). Come per qualsiasi altro farmaco, il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace. Non devono essere somministrate più di 50 Unità per ciascun sito. Non devono essere iniettate più di 100 Unità nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l’incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente. Dose massima totale: Non deve essere superata la dose totale di 300 Unità per singola seduta. Il numero ottimale di siti d’iniezione dipende dalla dimensione del muscolo. Intervalli nel trattamento di durata inferiore a 10 settimane sono sconsigliati. Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane dopo l’iniezione. Il massimo beneficio clinico si verifica generalmente circa sei settimane dopo l’iniezione. La durata dell’effetto benefico negli studi clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane. Emicrania cronica Ago raccomandato: Ago sterile da 30 gauge da 0,5 inch Indicazioni per la somministrazione: Le iniezioni devono essere suddivise tra 7 aree specifiche dei muscoli della testa e del collo, come indicato nella tabella seguente. È possibile che sia necessario utilizzare un ago da 1 inch nella regione cervicale per pazienti che presentano muscoli cervicali estremamente spessi. Ad eccezione del muscolo procero, nel quale è necessario eseguire l'iniezione in un solo sito (linea mediana), in tutti gli altri muscoli è necessario eseguire iniezioni bilateralmente, con metà delle iniezioni somministrate sul lato sinistro e metà sul lato destro della testa e del collo. Nel caso di sede o sedi dolorose predominanti, è possibile somministrare ulteriori iniezioni su uno o entrambi i lati in massimo 3 gruppi muscolari specifici (occipitale, temporale e trapezio), fino alla dose massima per muscolo come indicato nella tabella seguente. Nei diagrammi seguenti sono indicati i siti di iniezione: Nei seguenti diagrammi sono indicati i gruppi di muscoli raccomandati per le iniezioni supplementari opzionali: Dose raccomandata: Da 155 a 195 Unità somministrate per via intramuscolare con iniezioni da 0,1 ml (5 Unità) da eseguire in 31 siti, estendibili a 39. Dosaggio del BOTOX per muscolo per l'emicrania cronica:

	Dose raccomandata
Area della testa/del collo	Dosaggio totale (numero di sitia)
Muscolo corrugatoreb	10 Unità (2 siti)
Muscolo procero	5 Unità (1 sito)
Muscolo frontaleb	20 Unità (4 siti)
Muscolo temporaleb	40 Unità (8 siti) fino a 50 Unità (fino a 10 siti)
Muscolo occipitaleb	30 Unità (6 siti) fino a 40 Unità (fino a 8 siti)
Gruppo di muscoli paraspinali cervicalib	20 Unità (4 siti)
Muscolo trapeziob	30 Unità (6 siti) fino a 50 Unità (fino a 10 siti)
Intervallo dose totale:	Da 155 a 195 Unità Da 31 a 39 siti

^a 1 sito di iniezione IM = 0,1 ml = 5 Unità di BOTOX ^b Dose distribuita bilateralmente Informazioni aggiuntive: Il programma di ritrattamento raccomandato è ogni 12 settimane. PATOLOGIE DELLA VESCICA: Al momento di sottoporsi al trattamento i pazienti non devono presentare alcuna infezione delle vie urinarie. È necessario somministrare antibiotici a scopo di profilassi 1-3 giorni prima del trattamento, il giorno del trattamento e 1-3 giorni dopo il trattamento. Si raccomanda che i pazienti sospendano la terapia antiaggregante almeno 3 giorni prima della procedura di iniezione. I pazienti in terapia anticoagulante devono essere opportunamente gestiti per ridurre il rischio di emorragie. Per la gestione dell’incontinenza urinaria, BOTOX deve essere somministrato da medici con esperienza nella valutazione e nel trattamento delle disfunzioni della vescica (ad es. urologi e uro-ginecologi). Vescica iperattiva Ago raccomandato: Deve essere utilizzato un cistoscopio rigido o flessibile. Per rimuovere eventuale aria presente, l’ago per le iniezioni deve essere riempito con circa 1 ml di BOTOX ricostituito (a seconda della lunghezza dell’ago) prima di iniziare le iniezioni. Indicazioni per la somministrazione: Prima dell’iniezione è possibile eseguire un’instillazione intravescicale di anestetico locale diluito (con o senza sedazione), secondo la prassi locale della struttura sanitaria operante. Se si esegue un’instillazione locale di anestetico, la vescica deve essere svuotata e lavata con soluzione fisiologica sterile prima dei successivi passaggi della procedura di iniezione. Il BOTOX ricostituito (100 Unità/10 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio rigido o flessibile, evitando il trigono e la base. Instillare nella vescica sufficiente soluzione fisiologica al fine di ottenere un’adeguata visualizzazione per le iniezioni, ma evitando un’eccessiva distensione. Inserire l’ago nel muscolo detrusore per circa 2 mm ed eseguire 20 iniezioni da 0,5 ml ciascuna (volume totale 10 ml) distanti tra loro circa 1 cm (vedere figura sotto). Per l’iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione fisiologica normale sterile in modo da somministrare la dose completa. Una volta eseguite le iniezioni, la soluzione fisiologica utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale non deve essere drenata così che il paziente possa dimostrare la propria capacità di svuotamento prima di lasciare la clinica. Tenere in osservazione il paziente per almeno 30 minuti dopo le iniezioni e finché non vi sia stato uno svuotamento spontaneo. Dose raccomandata: La dose raccomandata è 100 Unità di BOTOX, ovvero iniezioni da 0,5 ml (5 Unità) in 20 siti del muscolo detrusore. Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico può avvenire entro 2 settimane. Valutare la possibilità di sottoporre i pazienti a un nuovo ciclo di trattamento in caso di riduzione dell’effetto clinico del trattamento precedente (la durata mediana negli studi clinici di Fase III è stata di 166 giorni [≈24 settimane] in base alla necessità di ri-trattamento del paziente), ma non prima che siano trascorsi 3 mesi dalle precedenti iniezioni nella vescica. Incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica Ago raccomandato: Deve essere utilizzato un cistoscopio rigido o flessibile. Per rimuovere eventuale aria presente, l’ago per le iniezioni deve essere riempito con circa 1 ml di soluzione (a seconda della lunghezza dell’ago) prima di iniziare le iniezioni. Indicazioni per la somministrazione: Prima dell’iniezione è possibile eseguire un’instillazione intravescicale di anestetico diluito (con o senza sedazione) o procedere ad un’anestesia generale, secondo la prassi locale della struttura sanitaria operante. Se si esegue un’instillazione locale di anestetico, la vescica deve essere svuotata e lavata con soluzione fisiologica sterile prima dei successivi passaggi della procedura di iniezione. Il BOTOX ricostituito (200 Unità/30 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio rigido o flessibile, evitando il trigono e la base. Instillare nella vescica sufficiente soluzione fisiologica al fine di ottenere un’adeguata visualizzazione per le iniezioni, ma evitando un'eccessiva distensione. Inserire l’ago nel muscolo detrusore per circa 2 mm ed eseguire 30 iniezioni da 1 ml ciascuna (volume totale 30 ml) distanti tra loro circa 1 cm (vedere la figura sopra). Per l’iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione fisiologica normale sterile in modo da somministrare la dose completa. Una volta eseguite le iniezioni, procedere al drenaggio della soluzione fisiologica utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale. Tenere in osservazione il paziente per almeno 30 minuti dopo le iniezioni. Dose raccomandata: La dose raccomandata è 200 Unità di BOTOX, ovvero iniezioni da 1 ml (≈6,7 unità) in 30 siti del muscolo detrusore. Informazioni aggiuntive: Generalmente si osserva un miglioramento clinico entro 2 settimane. Valutare la possibilità di sottoporre i pazienti a un nuovo ciclo di trattamento in caso di riduzione dell’effetto clinico del trattamento precedente (la durata mediana negli studi clinici di Fase III è stata di 256-295 giorni (≈36-42 settimane) per 200 Unità di BOTOX) in base alle necessità di ri-trattamento del paziente, ma non prima che siano trascorsi 3 mesi dalle precedenti iniezioni nella vescica. PATOLOGIE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI Iperidrosi primaria delle ascelle Ago raccomandato: Ago sterile da 30 gauge Indicazioni per la somministrazione: L’area iperidrotica può essere definita utilizzando tecniche standard di colorazione, come ad esempio il test di Minor amido-iodato. Dose raccomandata: 50 Unità di BOTOX vengono inoculate per via intradermica, distribuite equamente in siti multipli approssimativamente 1-2 cm l’uno dall’altro, nell’area iperidrotica di ciascuna ascella. Dose massima totale: Dosi superiori alle 50 Unità per ascella non possono essere consigliate. Gli inoculi non devono essere ripetuti più spesso di ogni 16 settimane (vedere paragrafo 5.1) Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico generalmente si verifica entro la prima settimana dall’inoculo. BOTOX può essere reinoculato quando l’effetto clinico del precedente inoculo diminuisce e quando il medico curante lo ritiene necessario. PER TUTTE LE INDICAZIONI: Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, ad esempio di assenza, dopo un mese dall’iniezione, di un significativo miglioramento clinico rispetto al basale, è necessario svolgere le seguenti azioni: - Verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell’azione della tossina sul(i) muscolo(i) iniettato(i); - Analisi delle cause del fallimento, ad es. una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d’iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina; - Rivalutazione dell’appropriatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A; - In assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente: i) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi del precedente fallimento della terapia; ii) fare uso di tecnica EMG; e iii) osservare un intervallo di tre mesi fra i due cicli successivi di terapia. Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell’effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.

BOTOX è controindicato: - in soggetti con ipersensibilità accertata alla tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - in presenza di infezione ai proposti siti d’inoculo. BOTOX per il trattamento delle patologie vescicali è inoltre controindicato: - in pazienti che presentano una infezione delle vie urinarie al momento del trattamento; - in pazienti con ritenzione urinaria acuta al momento del trattamento, non sottoposti abitualmente a cateterizzazione; - in pazienti che non vogliono e/o non sono in grado di iniziare una cateterizzazione post-trattamento, se necessaria.

Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX a causa del rischio potenziale di sovradosaggio, esagerata debolezza muscolare, diffusione distante della tossina e formazione di anticorpi neutralizzanti. Il dosaggio iniziale, nel trattamento di pazienti naїve, deve iniziare con la più bassa dose raccomandata per la specifica indicazione. I medici e i pazienti devono essere informati degli eventi avversi che possono verificarsi, nonostante precedenti iniezioni siano state ben tollerate. Prestare particolare attenzione in ogni trattamento. Sono state riportate reazioni avverse dovute alla diffusione della tossina a distanza dal punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8), che hanno causato a volte decesso, talvolta associate a disfagia, polmonite e/o ad una astenia significativa. I sintomi sono correlati al meccanismo di azione della tossina botulinica e sono stati riportati da ore a settimane dopo l’iniezione. Il rischio di sintomi è probabilmente maggiore in pazienti con condizioni di base o comorbidità che possono predisporli a questi sintomi, inclusi i bambini e gli adulti trattati per spasticità, e che sono stati trattati con alte dosi. Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono anche manifestare esagerata debolezza muscolare. Occorre prendere in considerazione le implicazioni del rischio/beneficio per il singolo paziente prima di iniziare il trattamento con BOTOX. La disfagia è stata riportata anche dopo inoculo effettuato in siti diversi rispetto ai muscoli cervicali (vedere paragrafo 4.4 ‘distonia cervicale’). BOTOX deve essere utilizzato con particolare prudenza e sotto attenta supervisione in pazienti che presentano evidenza clinica o subclinica di difetto della trasmissione neuromuscolare, ad esempio, miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton, in pazienti con malattie del motoneurone periferico (ad esempio sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia motoria) e in pazienti con disordini neurologici di base. Tali pazienti possono presentare una aumentata sensibilità ad agenti, come BOTOX, anche a dosi terapeutiche, che può determinare eccessiva debolezza muscolare ed un aumentato rischio di reazioni sistemiche clinicamente significative inclusa disfagia grave e compromissione respiratoria. Il prodotto a base di tossina botulinica deve essere utilizzato in questi pazienti sotto la supervisione dello specialista e deve essere utilizzato solo se il beneficio del trattamento è considerato superiore al rischio. Pazienti con una storia di disfagia e polmonite da aspirazione devono essere trattati con estrema cautela. I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione. Come per ogni trattamento che può consentire a pazienti che in precedenza conducevano una vita sedentaria di riprendere le loro attività, è necessario avvertire il paziente sedentario di riprendere la propria attività in modo graduale. Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell’area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici e devono essere evitati inoculi in strutture anatomiche vulnerabili. È stato riportato pneumotorace associato alla procedura iniettiva dopo la somministrazione di BOTOX in prossimità del torace. Deve essere prestata attenzione quando si inietta in prossimità dei polmoni (in particolare nella zona apicale) o di altre aree anatomiche deboli. Reazioni avverse gravi anche con esito fatale sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto iniezioni fuori indicazione di BOTOX direttamente nelle ghiandole salivari, nella regione oro-linguale-faringea, nell’esofago e nello stomaco. Alcuni pazienti avevano una preesistente disfagia o significativa debilitazione. Raramente sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensibilità incluse anafilassi, malattie sieriche, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell’uso di BOTOX da solo o con altri prodotti che risultano causare simili reazioni. Se si verificano tali reazioni, evitare di trattare il paziente con una nuova iniezione di BOTOX ed iniziare immediatamente un’appropriata terapia medica, ad esempio con epinefrina. È stato riportato un caso di anafilassi riguardante un paziente deceduto dopo iniezione di BOTOX diluito in modo inappropriato con 5 ml di lidocaina 1%. Come con ogni iniezione, si possono verificare danni procedura-relativi. Un’iniezione può determinare infezione localizzata, dolore, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, tumefazione, eritema, e/o sanguinamento/ecchimosi. Il dolore relativo all’uso dell’ago e/o l’ansietà può determinare una risposta vasovagale, come sincope, ipotensione, ecc. È necessario usare cautela quando si usa BOTOX in presenza di un’infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l’iniezione o quando si osservi un’eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio. Deve essere adottata cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con malattie neuropatiche motorie periferiche (come ad esempio, sclerosi amiotrofica laterale o neuropatia motoria). Sono stati riportati dopo somministrazione di BOTOX, anche casi di effetti avversi che interessavano l’apparato cardiovascolare, fra cui aritmie e infarto del miocardio, alcuni dei quali ad esito fatale. Alcuni di tali pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari. Sono stati riportati casi di crisi convulsive iniziali o ricorrenti, tipicamente in adulti e in pazienti pediatrici, predisposti a questi tipi di reazioni. Non è stata stabilita l'esatta relazione di questi eventi con l’iniezione di tossina botulinica. Nei bambini tali reazioni sono state riportate prevalentemente in soggetti affetti da paralisi cerebrale trattati per la spasticità. La formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica di tipo A può ridurre l’efficacia del trattamento con BOTOX a causa della inattivazione dell’attività biologica della tossina. I risultati di alcuni studi suggeriscono che l’uso di BOTOX ad intervalli più frequenti o a dosi più elevate può determinare una più elevata incidenza di formazione di anticorpi. Quando appropriato, il potenziale rischio di formazione di anticorpi può essere minimizzato mediante inoculo della dose efficace più bassa somministrata con l’intervallo più lungo, clinicamente appropriato, tra un trattamento e l’altro. Fluttuazioni cliniche durante l’uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flaconcino, ad intervalli di inoculo, ai muscoli iniettati ed a piccoli differenti valori di potenza dati dal test biologico utilizzato. Uso Pediatrico Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di BOTOX in indicazioni diverse da quelle descritte nel paragrafo 4.1 per la popolazione pediatrica. Molto raramente sono state riportate segnalazioni post marketing relative ad una possibile distante diffusione a distanza della tossina in pazienti pediatrici con comorbidità, principalmente con paralisi cerebrale. In generale la dose utilizzata in questi casi era in eccesso rispetto a quella raccomandata (vedere paragrafo 4.8). Sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale dopo trattamento con tossina botulinica, inclusi casi di utilizzo fuori indicazioni (per esempio l’area del collo). Deve essere prestata estrema cautela quando si trattano pazienti pediatrici che presentano una significativa debolezza neurologica, disfagia o hanno avuto di recente una polmonite da aspirazione o una malattia polmonare. Il trattamento in pazienti con un precario stato di salute di base deve essere effettuato solo se il potenziale beneficio per il paziente è considerato superiore rispetto ai rischi. PATOLOGIE NEUROLOGICHE: Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile e spasticità della caviglia, della mano e del polso in pazienti adulti post ictus BOTOX è un trattamento per la spasticità focale studiato solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia. Non è probabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l’arco di movimento in un’articolazione affetta da contrattura patologica persistente. BOTOX non deve essere utilizzato nel trattamento post-ictus in pazienti adulti con spasticità focale della caviglia se non si ritiene che la riduzione del tono muscolare porti ad un miglioramento nella funzione (ad es. miglioramento della deambulazione) o nei sintomi (ad es. riduzione del dolore) o nel facilitare la cura. Inoltre, il miglioramento della funzione attiva può essere limitato se il trattamento con BOTOX inizia dopo più di 2 anni dall’ictus o nei pazienti con spasticità della caviglia di minore severità (Modified Ashworth Scale (MAS) <3). È necessario porre attenzione in caso di trattamento di pazienti con spasticità post-ictus per i quali si ha un aumentato rischio di caduta. BOTOX deve essere utilizzato con attenzione nel trattamento della spasticità focale della caviglia in pazienti anziani post-ictus con una significativa comorbidità e il trattamento deve essere iniziato solo se il beneficio è considerato superiore al rischio. BOTOX deve essere utilizzato per il trattamento della spasticità post-ictus dell’arto inferiore solo in seguito alla valutazione da parte di un medico con esperienza nella gestione della riabilitazione di pazienti post-ictus. Dopo la commercializzazione sono state riportate segnalazioni di decesso (a volte associate a polmonite da aspirazione) e di possibile diffusione a distanza di tossina in pazienti pediatrici con comorbidità, in prevalenza con paralisi cerebrale, dopo il trattamento con tossina botulinica. Vedere le avvertenze al paragrafo 4.4 “Uso pediatrico”. Blefarospasmo La riduzione dell’ammiccamento causata dall’iniezione di tossina botulinica nel muscolo orbicolare può portare ad esposizione corneale, persistente difetto epiteliale, e ulcerazione corneale, specialmente in pazienti con disordini del VII nervo cranico. È opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare l’iniezione nell’area della palpebra inferiore per evitare ectropion, ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi difetto epiteliale. Ciò può richiedere l’uso di colliri, unguenti, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura dell’occhio tramite bendaggio o altri mezzi. Facilmente si può avere ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Questa può essere minimizzata comprimendo delicatamente il sito d’iniezione immediatamente dopo l’iniezione stessa. A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso, incluso pazienti con angolo anatomicamente stretto. Distonia cervicale I pazienti con distonia cervicale devono essere informati della possibilità di presentare disfagia che può essere di grado molto lieve, ma anche di grado severo. La disfagia può persistere fino a 2-3 settimane dopo l’iniezione, ma è stata descritta durare anche fino a 5 mesi dopo l’iniezione. Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione, dispnea e qualche volta la necessità di ricorrere all’alimentazione mediante sonda. In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte. La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 Unità può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni bilaterali nel muscolo sternocleidomastoideo sono stati descritti come a maggiore rischio di disfagia. La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell’esofago. Iniezioni nel muscolo elevatore della scapola possono essere associate ad un aumentato rischio di infezione respiratoria delle vie aeree superiori e disfagia. La disfagia può contribuire a diminuire l’assunzione di cibo ed acqua determinando perdita di peso e disidratazione. Pazienti con disfagia subclinica possono presentare un aumentato rischio di disfagia grave dopo iniezione di BOTOX. Emicrania cronica La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nella profilassi delle cefalee in pazienti affetti da emicrania episodica (cefalee per < 15 giorni al mese) o cefalea cronica di tipo tensivo. Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di BOTOX in pazienti con cefalea da abuso di farmaci (disturbo da cefalea secondaria). PATOLOGIE DELLA VESCICA: Il medico deve utilizzare la necessaria cautela durante l’esecuzione della cistoscopia. Nei pazienti non sottoposti a cateterizzazione, deve essere valutato il volume residuo urinario post-minzionale entro 2 settimane dal trattamento e periodicamente secondo il parere del medico fino a 12 settimane. Avvertire i pazienti di rivolgersi al medico curante qualora manifestino difficoltà durante la minzione, poiché può rendersi necessaria una cateterizzazione. Vescica iperattiva Uomini con vescica iperattiva e segni o sintomi di ostruzione urinaria non devono essere trattati con BOTOX. Incontinenza urinaria da iperattività detrusoriale neurogena Può verificarsi disreflessia autonomica associata alla procedura. Può essere necessario effettuare un controllo immediato del paziente trattato. DISFUNZIONI DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI: Iperidrosi primaria delle ascelle L’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente, oltre ad ulteriori accertamenti che possono essere ritenuti necessari, devono essere eseguiti allo scopo di escludere potenziali cause di iperidrosi secondaria (ad esempio ipertiroidismo, feocromocitoma). Questo eviterà trattamenti sintomatici dell’iperidrosi senza la diagnosi e/o il trattamento della patologia di base.

In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. agenti bloccanti neuromuscolari). Non è noto l’effetto della somministrazione contemporanea o entro alcuni mesi di differenti sierotipi di neurotossina botulinica. La somministrazione di un’altra tossina botulinica effettuata prima che si siano esauriti gli effetti di una precedente somministrazione di tossina botulinica può causare un peggioramento della debolezza neuromuscolare. Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica. Popolazione pediatrica Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini.

Generali In studi clinici controllati, eventi avversi ritenuti dagli sperimentatori essere correlati al BOTOX sono stati riferiti nel 35% dei pazienti affetti da blefarospasmo, nel 28% dei pazienti affetti da distonia cervicale, nel 17% dei pazienti affetti da paralisi cerebrale infantile, nell’11% dei pazienti affetti da iperidrosi ascellare primaria, nel 16% dei pazienti affetti da spasticità focale degli arti superiori associata a ictus cerebrale e nel 15% dei pazienti affetti da spasticità focale degli arti inferiori associata a ictus cerebrale. Nelle sperimentazioni cliniche per vescica iperattiva, l’incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e del 22% con un secondo trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica, l’incidenza è stata del 32% con il primo trattamento e si è ridotta al 18% con un secondo trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche per emicrania cronica, l’incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e si è ridotta all’11% con il secondo trattamento. In generale, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l’iniezione e, generalmente transitorie, possono avere una durata di diversi mesi o, in rari casi, più lunga. La debolezza muscolare localizzata rappresenta l’effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare. Tuttavia, è stata riportata debolezza dei muscoli adiacenti e/o dei muscoli distanti dal sito di iniezione. Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione, dolore localizzato, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o ecchimosi sono state associate all’iniezione. Il dolore e/o ansia da ago può determinare una risposta vasovagale, inclusa transitoria sintomatica ipotensione e sincope. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica. Le reazioni avverse sono classificate nelle seguenti categorie, sulla base della loro frequenza:

Molto comune	Si verifica in più di 1 paziente su 10
Comune	Si verifica da 1 a 10 pazienti su 100
Non comune	Si verifica da 1 a 10 pazienti su 1.000
Raro	Si verifica da 1 a 10 pazienti su 10.000
Molto raro	Si verifica in meno di 1 paziente su 10.000

Di seguito sono elencati gli eventi avversi che variano a seconda della parte del corpo dove BOTOX è iniettato. DISFUNZIONI NEUROLOGICHE: Spasticità focale associata a paralisi cerebrale infantile

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale, infezione dell’orecchio	Molto comune
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, deambulazione non coordinata, parestesie	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, debolezza muscolare, dolore delle estremità	Comune
Patologie renali e urinarie	Incontinenza urinaria	Comune
Traumatismo, avvelenamenti e complicazioni procedurali	Cadute	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Malessere, dolore al sito di inoculo, astenia	Comune

Spasticità focale dell’arto superiore associata a ictus cerebrale

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Depressione, insonnia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Ipertonia	Comune
	Ipoestesie, cefalea, parestesie, mancata coordinazione, amnesia	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigine	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione ortostatica	Non comune
Patologie gastrointestinali	Nausea, parestesie orali	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi, porpora	Comune
	Dermatite, prurito, eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore delle estremità, debolezza muscolare	Comune
	Artralgie, borsiti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore al sito di inoculo, febbre, sindrome influenzale, emorragia ed irritazione al sito d’inoculo.	Comune
	Astenia, dolore, ipersensibilità al sito d’inoculo, malessere, edema periferico	Non comune

Alcuni degli eventi non comuni possono essere connessi alla malattia. Spasticità focale dell’arto inferiore associata a ictus cerebrale

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Indolenzimento muscoloscheletrico	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico	Comune

In studi clinici nei quali i pazienti venivano trattati per la spasticità dell’arto inferiore, l’incidenza di cadute era del 5,9% e del 5,3% nei gruppi BOTOX e placebo, rispettivamente. Non è stata osservata nessuna variazione nel profilo di sicurezza complessivo con le dosi ripetute. Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie associate

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Vertigini, paresi facciale e paralisi facciale	Non comune
Patologie dell’occhio	Ptosi palpebrale	Molto comune
	Cheratite puntata, lagoftalmo, occhio secco, fotofobia, irritazione oculare, aumento della lacrimazione.	Comune
	Cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi, offuscamento della vista	Non comune
	Edema della palpebra	Raro
	Cheratite ulcerativa, alterazione dell’epitelio corneale, perforazione corneale	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi	Comune
	Eruzione cutanea/dermatite	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Irritazione, edema facciale	Comune
	Spossatezza	Non comune

Distonia cervicale

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Rinite, infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
Patologie del sistema nervoso	Vertigini, ipertonia, ipoestesie, sonnolenza, cefalea	Comune
Patologie dell’occhio	Diplopia, ptosi palpebrale	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, disfonia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Disfagia	Molto comune
	Bocca secca, nausea	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare	Molto comune
	Rigidità, indolenzimento muscoloscheletrico	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore	Molto comune
	Astenia, sintomi di tipo influenzale e malessere	Comune
	Febbre	Non comune

Emicrania cronica

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, emicrania, paresi facciale	Comune
Patologie dell'occhio	Ptosi palpebrale	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea	Comune
	Dolore cutaneo	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Cervicalgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, indolenzimento muscoloscheletrico, spasmi muscolari, rigidità muscolare e debolezza muscolare.	Comune
	Dolore alla mandibola	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore nella sede di iniezione	Comune
Patologie gastrointestinali	Disfagia	Non comune

Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi in questi studi di Fase III è stato del 3,8% per BOTOX e dell’1,2% per il placebo. DISFUNZIONI DELLA VESCICA: Vescica iperattiva

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie urinarie	Molto comune
	Batteriuria	Comune
Patologie renali e urinarie	Disuria	Molto comune
	Ritenzione urinaria, pollachiuria, leucocituria	Comune
Esami diagnostici	Volume residuo urinario *	Comune

*elevato volume residuo urinario post-minzionale (PVR, post-void residual urine) che non richiede cateterizzazione Reazioni avverse correlate alla procedura che si sono verificate con frequenza comune sono state la disuria e la ematuria. È stata avviata una cateterizzazione intermittente con tecnica pulita nel 6,5% dei pazienti dopo il trattamento con BOTOX 100 Unità rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, su un numero di 1242 pazienti, il 41,4% (n = 514) era di età ≥65 anni e il 14,7% (n = 182) era di età ≥75 anni. In questi studi non è stata osservata alcuna differenza complessiva relativamente al profilo di sicurezza in seguito al trattamento con BOTOX tra i pazienti ≥65 anni in confronto ai pazienti <65 anni, eccezion fatta per le infezioni delle vie urinarie, dove l’incidenza è stata superiore nei pazienti anziani in entrambi i gruppi BOTOX e placebo rispetto ai pazienti più giovani. Non è stata osservata nessuna variazione nel profilo di sicurezza complessivo con le dosi ripetute. Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore della vescica

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie urinarie a,b, batteriuriab	Molto comune
Esami diagnostici	Volume residuo urinario **b	Molto comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia a	Comune
Patologie gastrointestinali	Stipsi a	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare a, spasmo muscolare a	Comune
Patologie renali e urinarie	Ritenzione urinaria a,b	Molto comune
	Ematuria* a,b, disuria* a,b, diverticolo vescicale a	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Spossatezza a, disturbi della deambulazione a	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Disreflessia autonomica* a, cadute a	Comune

*reazioni avverse correlate alla procedura ** elevato PVR che non richiede cateterizzazione ^a Reazioni avverse osservate negli studi clinici di Fase 2 e pivotal di Fase 3 ^b Reazioni avverse osservate nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti SM non cateterizzati al basale Negli studi clinici sono state riferite infezioni delle vie urinarie nel 49,2% dei pazienti trattati con 200 Unità di BOTOX e nel 35,7% dei pazienti trattati con placebo (53,0% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 Unità rispetto al 29,3% trattato con placebo; 45,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 Unità rispetto al 41,7% trattato con placebo). È stata riferita ritenzione urinaria nel 17,2% dei pazienti trattati con 200 Unità di BOTOX e nel 2,9% dei pazienti trattati con placebo (28,8% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 Unità rispetto al 4,5% trattato con placebo; 5,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 Unità rispetto all’1,4% trattato con placebo). Non è stata osservata alcuna variazione nella tipologia delle reazioni avverse con la ripetizione del dosaggio. Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annualizzato di riacutizzazioni di sclerosi multipla (SM) (ovvero il numero di eventi di riacutizzazione di SM per paziente-anno) (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20) nei pazienti affetti da SM negli studi pivotal, né nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti SM non cateterizzati al basale (BOTOX=0, placebo=0.07). Negli studi pivotal, tra i pazienti non cateterizzati al basale prima del trattamento, la cateterizzazione è stata iniziata nel 38,9% dopo il trattamento con 200 Unità di BOTOX rispetto al 17,3% con placebo. Nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti SM non cateterizzati al basale la cateterizzazione è stata iniziata nel 15.2% dei pazienti dopo il trattamento con BOTOX 100 Unità rispetto al 2.6% di quelli trattati con placebo (vedere paragrafo 5.1). DISFUNZIONI DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI: Iperidrosi primaria delle ascelle

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, parestesie	Comune
Patologie vascolari	Vampate di calore	Comune
Patologie gastrointestinali	Nausea	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Iperidrosi (sudorazione non ascellare), anomalo odore della pelle, prurito, nodulo subcutaneo e alopecia	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore delle estremità	Comune
	Debolezza muscolare, mialgia, artropatia	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore al sito d’inoculo	Molto Comune
	Dolore, edema al sito d’inoculo, emorragia al sito di inoculo, ipersensibilità al sito d’inoculo, irritazione al sito d’inoculo, astenia e reazioni al sito d’inoculo.	Comune

Nel trattamento dell’iperidrosi primaria ascellare, l’aumento del sudore non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti, entro 1 mese dall’inoculo, senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti. Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi. La debolezza degli arti superiori è stata anche riportata come non comune (0,7%) di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e da risolversi senza sequele. Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d’inoculo, o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento, può rendersi necessaria una visita neurologica. Inoltre, può essere necessaria una rivalutazione della tecnica di inoculo nei successivi trattamenti in modo da assicurare un posizionamento intradermico dell’inoculo. In uno studio di sicurezza non controllato con BOTOX (50 Unità per ascella) in pazienti pediatrici dai 12 ai 17 anni di età (n=144), le reazioni avverse che si sono osservate in più di un singolo paziente (ogni 2 pazienti) comprendevano dolore al sito d’inoculo e iperidrosi (sudorazione non ascellare). Ulteriori informazioni La seguente lista include le reazioni avverse al farmaco o altri eventi avversi clinicamente rilevanti che sono stati riportati da quando il medicinale è presente sul mercato, indipendentemente dalle indicazioni, e possono essere in aggiunta a quelle riportate nel paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) e nel paragrafo 4.8 (Effetti indesiderati).

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito
Disturbi del sistema immunitario	Anafilassi, angioedema, malattia da siero, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Plessopatia brachiale, disfonia, disartria, paresi facciale, ipoestesie, debolezza muscolare, miastenia grave, neuropatia periferica, parestesie, radicolopatia, convulsioni, sincope, paralisi facciale
Patologie dell’occhio	Glaucoma ad angolo chiuso (nel trattamento del blefarospasmo), strabismo, visione sfocata, disturbi visivi, occhio secco (associato a iniezioni perioculari)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Ipoacusia, acufeni, vertigini
Patologie cardiache	Aritmia, infarto del miocardio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Polmonite da aspirazione (con esito fatale in alcuni casi), dispnea, depressione respiratoria, insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea, stipsi, bocca secca, disfagia, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, dermatite psoriasiforme, eritema multiforme, iperidrosi, madarosi, prurito, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Atrofia muscolare, mialgia, contrazioni muscolari localizzate/contrazioni muscolari involontarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Atrofia da denervazione, malessere, febbre

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti in animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. BOTOX non deve essere usato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi se non nei casi di evidente necessità. Allattamento Non esistono informazioni circa l’escrezione di BOTOX nel latte materno. È sconsigliato l’uso di BOTOX durante l’allattamento. Fertilità Non ci sono dati adeguati circa gli effetti sulla fertilità derivanti dall’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne fertili. Studi condotti in ratti di entrambi i sessi hanno mostrato riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C), o in congelatore (da -5°C a -20°C). Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

Tossina botulinica ^* di tipo A, 200 Unità Allergan per flaconcino. ^* di Clostridium botulinum Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Albumina umana Sodio cloruro

Il concetto di sovradosaggio riferito al BOTOX è relativo e dipende dalla dose, dal sito di inoculo, e dalle caratteristiche di fondo del tessuto. Non sono stati osservati casi di tossicità sistemica a seguito di inoculo accidentale di BOTOX. Dosaggi eccessivi possono determinare una locale, o distante, generalizzata e profonda paralisi neuromuscolare. Non sono stati osservati casi di ingestione di BOTOX. I segni ed i sintomi di sovradosaggio non sono evidenti immediatamente dopo l’iniezione. Nel caso di iniezione o ingestione accidentale o di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato clinicamente per parecchie settimane per eventuali segni e sintomi progressivi di debolezza muscolare che possono essere locali o distanti dal sito di inoculo che possono includere ptosi, diplopia, disfagia, disartria, astenia generalizzata o insufficienza respiratoria. Questi pazienti devono essere sottoposti ad ulteriori valutazioni mediche e deve essere immediatamente stabilita una appropriata terapia medica, che può richiedere anche il ricovero in ospedale. Se vengono interessate le muscolature dell’orofaringe e dell’esofago, si può verificare aspirazione che può portare allo sviluppo di una polmonite da aspirazione. Nel caso di paralisi dei muscoli respiratori o di sufficiente indebolimento, si renderà necessario il ricorso all’intubazione e alla respirazione assistita, fino alla guarigione e potrà essere necessaria anche una trecheostomia e una ventilazione meccanica prolungata oltre ad altre cure generali di supporto.