Brestoral 2,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse in pvc/pe/pvdc/al

Posologia. Pazienti adulti e anziani: La dose raccomandata di Brestoral è di 2,5 mg una volta al giorno. Nessun aggiustamento della dose è necessario per pazienti anziani. Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Brestoral deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente. Nel trattamento adiuvante e adiuvante prolungato, il trattamento con Brestoral deve essere continuato per 5 anni o fino all’insorgenza di una recidiva del tumore, a seconda dell’evento che si verifica per primo. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con Brestoral deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Brestoral deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica: Brestoral non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Brestoral nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni di età non sono state stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Danno renale: Nessun aggiustamento della dose di Brestoral è necessario per pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ 10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina minore di 10 ml/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Brestoral per pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Le pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: Brestoral deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere presa non appena la paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi ora di prendere la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata deve essere saltata e la paziente deve proseguire con lo schema di dosaggio regolare. Le dosi non devono essere raddoppiate, poichè con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una sovra-proporzionalità nell’esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Stato endocrino premenopausale; • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6); • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Stato menopausale. Nelle pazienti in cui lo stato menopausale non è chiaro, si devono misurare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo prima di iniziare il trattamento con Brestoral. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere Brestoral. Danno renale. Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. I potenziali rischi/benefici devono essere considerati attentamente prima di somministrare Brestoral a questi pazienti. Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale erano approssimativamente raddoppiate rispetto ai volontari sani. Questi pazienti devono pertanto essere tenuti sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sull’osso. Brestoral è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture o con aumentato rischio di osteoporosi devono essere sottoposte a una valutazione della loro densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento adiuvante e adiuvante prolungato, e monitorate durante e a seguito del trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi per l'osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e attentamente monitorati. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni), in base al profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Tendiniti e rottura del tendine Possono verificarsi tendinite e rotture del tendine (raro). Devono essere avviati un attento monitoraggio dei pazienti e misure appropriate (ad esempio l’immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere paragrafo 4.8). Altre avvertenze. La somministrazione concomitante di Brestoral con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata, poichè queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, Brestoral non è raccomandato nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio o grave deficienza di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio.

Il metabolismo del letrozolo è parzialmente mediato dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi del CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti del CYP450 non è noto. Attualmente non c'è esperienza clinica sull'uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antitumorali diversi dal tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, la somministrazione concomitante di tamoxifene e letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti-estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi del citocromo P450 2A6 e, moderatamente, 2C19, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto è indicata cautela quando si somministra letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidrogel).

Riassunto del profilo di sicurezza. Le frequenze delle reazioni avverse per il Letrozolo sono basate principalmente sui dati raccolti dagli studi clinici. Fino a circa un terzo dei pazienti in fase metastatica trattati con Letrozolo, e fino all’80% circa dei pazienti nel trattamento adiuvante come pure nel trattamento adiuvante a lungo termine hanno riferito reazioni avverse. La maggioranza delle reazioni avverse si è verificata durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate durante gli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, nausea, aumento della sudorazione e affaticamento. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta nella Tabella 1. Elenco tabulato delle reazioni avverse. Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state riportate dagli studi clinici e dall'esperienza successiva alla commercializzazione del letrozolo: Tabella 1 Le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza, a partire dai più comuni, usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥1% a < 10%, non comune da ≥ 0,1% a < 1%, raro da ≥ 0,01% a< 0,1%, molto raro <0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non comune:	Infezioni delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi i)
Non comune:	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipercolesterolemia
Comune:	Anoressia, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione
Non comune:	Ansia (incluso nervosismo), irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Cefalea, vertigini
Non comune:	Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (inclusi parestesia, ipoestesia), alterazioni del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
Patologie dell’occhio
Non comune:	Cataratta, irritazione degli occhi, visione offuscata
Patologie cardiache
Comune:	Palpitazioni¹
Non comune:	Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o peggioramento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto miocardico e ischemia miocardica)
Patologie vascolari
Molto comune:	Vampate
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebite (incluse le tromboflebiti venose superficiali e profonde)
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriale, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali:
Comune:	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito
Non comune:	Bocca secca, Stomatiti¹
Patologie epatobiliari:
Non comune:	Aumento degli enzimi epatici, Iperbilirubinemia e ittero
Non nota:	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:	Iperidrosi
Comune:	Alopecia, eruzioni cutanee (comprese le forme eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), Cute secca
Non comune:	Prurito, orticaria
Non nota:	Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:	Artralgia
Comune:	Mialgia, dolori ossei¹, osteoporosi, fratture ossee, Artrite
Non comune:	Tendinite
Raro:	Rottura del tendine
Non nota:	Dito a scatto
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:	Sanguinamento vaginale
Non comune:	Perdite vaginali, secchezza vaginale, dolori al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	Affaticamento (inclusi astenia, malessere)
Comune:	Edema periferico, dolore toracico
Non comune:	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia
Esami diagnostici:
Comune:	Aumento di peso
Non comune:	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco riportate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state riportate con notevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle differenze significative tra letrozolo e tamoxifene in monoterapia e tra Letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 - Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo, tasso di incidenza		Tamoxifene, tasso di incidenza
	N= 2448		N= 2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	Qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	Qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Osteoporosi	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Eventi tromboembolici	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Infarto miocardico	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Iperplasia endometriale/Tumore endometriale	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%
Nota: La definizione “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima assunzione della dose. La definizione “Qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento di studio.
Le differenze sono state basate sui rapporti di rischio e intervalli di confidenza del 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo>Tamoxifene	Tamoxifene>Letrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni > 3 anni	2 anni > 3 anni
Fratture ossee	10,0%	7,7%*	9,7%
Disturbi proliferativi dell’endometrio	0,7%	3,4%**	1,7**
Ipercolesterolemia	52,5%	44,2%*	40,8%*
Vampate	37,6%	41,7%**	43,9%**
Sanguinamento vaginale	6,3%	9,6%**	12,7%**
* Significativamente inferiore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente superiore rispetto a letrozolo in monoterapia
Note: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate. Reazioni avverse di tipo cardiaco. Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati nella Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% contro 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% contro 0,6%); ipertensione (5,6% contro 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% contro 1,9%). Nel trattamento adiuvante prolungato per letrozolo (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni) sono stati riportati rispettivamente: angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% contro 0,6%); angina di nuova insorgenza o peggioramento di angina preesistente (1,4% contro 1,0%); infarto miocardico (1,0% contro 0,7%); evento tromboembolico* (0,9% contro 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% contro 0,8%). Gli eventi contrassegnati dall’asterisco (*) mostravano differenze statisticamente significative nei due bracci di trattamento. Reazioni avverse di tipo scheletrico. Per quanto riguarda i dati relativi al trattamento adiuvante sulla sicurezza in ambito scheletrico si rimanda alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante prolungato, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con letrozolo ha riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi, 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo di trattamento con placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento è stata di 5 anni per letrozolo rispetto ai 3 anni del placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse.

Donne in stato peri-menopausale o in età fertile. Il letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato post-menopausale definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con Letrozolo nonostante un chiaro stato post-menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere riguardo un’adeguata contraccezione in caso di necessità. Gravidanza: In base all’esperienza sull’uomo in cui sono stati riportati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale e genitali ambigui), Brestoral può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Brestoral è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 5.3). Allattamento: Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Brestoral è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: L’azione farmacologica del letrozolo è quella di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina in risposta aumenti dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH a loro volta stimolano la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Ciascuna compressa contiene 61,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato, Amido di Mais, Cellulosa Microcristallina, Amido Sodio glicolato (tipo A), Silice, Magnesio Stearato colloidale anidro. Le compresse sono rivestite da: Macrogol, Ipromellosa, Talco, Biossido di Titanio(E171), Ferro Ossido Giallo(E172), Ferro Ossido Rosso (E172).

Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; la terapia deve essere sintomatica e di sostegno.