Cinacalcet Ari 90 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/pvdc/al

Iperparatiroidismo secondario negli adulti: Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti adulti affetti da compromissione renale in stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento. Cinacalcet Aristo può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario negli adulti. Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti adulti con: • carcinoma paratiroideo; • iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.

Posologia. Iperparatiroidismo secondario. Adulti e anziani (> 65 anni): La dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/mL (15,9-31,8 pmol/L) nel saggio del paratormone (PTH) intatto (iPTH), la dose di Cinacalcet Aristo deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cinacalcet Aristo. Si deve far riferimento alle attuali linee guida di trattamento. Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet Aristo o dopo una modifica della dose si deve determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Cinacalcet Aristo non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto. Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio: Il calcio sierico corretto deve essere misurato e monitorato e deve essere pari o al di sopra del limite inferiore del range di normalità prima della somministrazione della prima dose di Cinacalcet Aristo (vedere paragrafo 4.4). L’intervallo normale del calcio può variare secondo i metodi utilizzati dal laboratorio locale. Durante l’aumento graduale della dose si devono misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con Cinacalcet Aristo o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici devono essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici corretti dovessero diminuire al di sotto di 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e/o si verificassero sintomi di ipocalcemia, si raccomanda la seguente gestione:

Livello del calcio sierico o sintomi clinici di ipocalcemia:	Raccomandazioni
< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e > 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L), o in presenza di sintomi clinici di ipocalcemia.	Chelanti del fosforo contenenti calcio, steroli della vitamina D e/o aggiustamento delle concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica possono essere usati per aumentare il calcio sierico, secondo il giudizio clinico.
< 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) e > 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) o se persistono i sintomi di ipocalcemia nonostante i tentativi di aumentare il calcio sierico	Ridurre o sospendere la dose di Cinacalcet Aristo.
≤ 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L) o se persistono i sintomi di ipocalcemia e non si può aumentare la dose di vitamina D	Sospendere la somministrazione di Cinacalcet Aristo finché i livelli sierici di calcio non raggiungono il valore di 8,0 mg/dL (2,0 mmol/L) e/o scompaiono i sintomi di ipocalcemia. Il trattamento deve essere nuovamente iniziato utilizzando la successiva dose più bassa di Cinacalcet Aristo.

Popolazione pediatrica: Cinacalcet Aristo non è indicato in bambini e adolescenti. Altre forme farmaceutiche sono disponibili per queste popolazioni Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primari. Adulti e anziani (> 65 anni): La dose iniziale di Cinacalcet Aristo raccomandata nell’adulto è pari a 30 mg due volte al giorno. La dose di Cinacalcet Aristo deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno. Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet Aristo o dopo una modifica della dose si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia deve essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di Cinacalcet Aristo fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si deve considerare un’interruzione della terapia con Cinacalcet Aristo (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Cinacalcet Aristo nei bambini per il trattamento del carcinoma paratiroideo e dell’iperparatiroidismo primario non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Compromissione epatica: Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet Aristo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione: Per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise. Si raccomanda di assumere Cinacalcet Aristo durante i pasti o subito dopo il pasto, dato che gli studi clinici hanno dimostrato che la biodisponibilità di cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Calcio sierico: In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con Cinacalcet Aristo, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT. Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di Cinacalcet Aristo. Il trattamento con Cinacalcet Aristo non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità. Approssimativamente il 30% dei pazienti con compromissione renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato Cinacalcet Aristo, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dL (1,9 mmol/L). Pazienti con compromissione renale cronica(CKD)non in dialisi: Cinacalcet non è indicato nei pazienti con compromissione renale cronica non in dialisi. Nelle sperimentazioni cliniche, in pazienti adulti con compromissione renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dL [2,1 mmol/L]) rispetto a pazienti con compromissione renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale. Convulsioni: Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni. Pertanto, i livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono Cinacalcet Aristo, in particolare nei pazienti con una storia di epilessia. Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca: Sono stati riportati casi di ipotensione e/o di peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio (vedere paragrafo 4.8). Co-somministrazione con altri medicinali: Somministrare Cinacalcet Aristo con cautela nei pazienti che ricevono altri medicinali noti per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5). I pazienti che ricevono Cinacalcet Aristo non devono essere trattati con etalcalcetide. La somministrazione concomitante può portare a ipocalcemia grave. Generale: Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati con cinacalcet i livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di Cinacalcet Aristo e/o di vitamina D o interrompere il trattamento. Livelli di testosterone: Nei pazienti con compromissione renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico condotto in pazienti adulti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota. Compromissione epatica: Poiché nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet da 2 a 4 volte superiori, Cinacalcet Aristo deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, che essenzialmente equivale a dire privo di sodio.

Medicinali noti per ridurre il calcio sierico: La somministrazione concomitante di cinacalcet con altri medicinali noti per diminuire i livelli di calcio sierico può portare a un aumentato rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che ricevono Cinacalcet Aristo non devono essere trattati con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali su cinacalcet: Cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La co-somministrazione di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Cinacalcet Aristo potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Cinacalcet Aristo inizi o interrompa una terapia con un inibitore potente (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o con un induttore potente (per es. rifampicina) di questo enzima. I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è risultata più elevata del 36-38% nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2. Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet. Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Effetto di cinacalcet su altri medicinali. Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore delCYP2D6. Nel caso in cui si somministri Cinacalcet Aristo contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza. Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0-4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6. Destrometorfano: dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l’AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6. Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione). Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9. Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenza la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

a) Riassunto del profilo di sicurezza. Iperparatiroidismo secondario, carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario: Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito. b) Tabella delle reazioni avverse: Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000). L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza post-marketing è la seguente:

Classificazione MedDra per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del Sistema immunitario	Comune*	Reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressia Diminuzione dell’appetito
Patologie del Sistema nervosa	Comune	Convulsioni† Capogiri Parestesia Cefalea
Patologie cardiache	Non nota*	Peggioramento della compromissione cardiaca†Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia†
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Infezione delle vie respiratorie superiori Dispnea Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea Vomito
	Comune	Dispepsia Diarrea Dolore addominale Dolore all’addome superiore Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia Spasmi muscolari Mal di schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Astenia
Esami diagnostici	Comune	Ipocalcemia† Iperpotassiemia Ridotti livelli di testosterone†

^† vedere paragrafo 4.4 * vedere paragrafo c c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Reazioni di ipersensibilità: Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l’utilizzo post-marketing di cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili. Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca: Durante la sorveglianza della sicurezza post-marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili. Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia: Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post-marketing di cinacalcet, le frequenze di questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4). d) Popolazione pediatrica: L’uso di Cinacalcet Aristo non è indicato in bambini e adolescenti. Un evento con esito fatale e' stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo http:// https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratti e conigli gravidi non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet Aristo deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto. Allattamento: Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratti in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con Cinacalcet Aristo. Fertilità: Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità negli studi condotti sugli animali.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene cinacalcet cloridrato equivalente a 30 mg, 60 mg, 90 mg di cinacalcet. Eccipiente con effetti noti Cinacalcet Aristo 30 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa da 30 mg contiene circa 2 mg di lattosio. Ciascuna compressa da 30 mg contiene circa 0,05 mg di sodio. Cinacalcet Aristo 60 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa da 60 mg contiene circa 5 mg di lattosio. Ciascuna compressa da 60 mg contiene circa 0,1 mg di sodio. Cinacalcet Aristo 90 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa da 90 mg contiene circa 7 mg di lattosio. Ciascuna compressa da 90 mg contiene circa 0,2 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Amido di mais pregelatinizzato, Crospovidone, Cellulosa microcristallina, Silice colloidale anidra, Sodio stearil fumarato. Rivestimento della compressa: Ipromellosa, Lattosio monoidrato, Biossido di titanio (E 171), Triacetina, Macrogol.

In pazienti adulti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza. Una dose giornaliera di 3,9 mg/kg è stata prescritta ad un paziente pediatrico sottoposto a dialisi in uno studio clinico con conseguente lieve dolore allo stomaco, nausea e vomito. Il sovradosaggio di Cinacalcet Aristo può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio si devono monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l'emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.