Cinacalcet Doc 90 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/pe/pvdc-al

Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da compromissione renale in stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica di mantenimento. CINACALCET DOC può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, se necessario, chelanti del fosfato e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti con: • carcinoma paratiroideo; • HPT primario nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.

Iperparatiroidismo secondario. Adulti e anziani (> 65 anni): La dose iniziale raccomandata per gli adulti è 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15.9-31.8 pmol/l) nel saggio del PTH intatto (iPTH), la dose di cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di cinacalcet. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento. Dopo l’inizio del trattamento con cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con cinacalcet non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto. Durante l’aumento graduale della dose si devono misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con cinacalcet o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Se i livelli sierici di calcio diminuiscono al di sotto del range di normalità, si dovranno prendere appropriate misure, incluso la modifica della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti: Cinacalcet non è indicato per l’uso nei bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4). Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario. Adulti e anziani (> 65 anni): La dose iniziale raccomandata di cinacalcet per adulti è 30 mg due volte al giorno. La dose di cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione sierica di calcio fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno. Dopo l’inizio del trattamento con cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di cinacalcet fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con cinacalcet (vedere paragrafo 5.1). Bambini e adolescenti: Cinacalcet non è indicato per l’uso nei bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. Si raccomanda di assumere cinacalcet durante i pasti o subito dopo il pasto, dato che gli studi clinici hanno dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte intere e non divise.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Calcio sierico: Il trattamento con cinacalcet non deve essere iniziato nei pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) al di sotto del limite inferiore del range di normalità. In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con cinacalcet, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le manifestazioni dell’ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT. Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di cinacalcet. Una volta che la dose di mantenimento è stata stabilita, il calcio sierico deve essere misurato approssimativamente ogni mese. Nel caso in cui i livelli di calcio sierico scendano al di sotto di 8.4 mg/ml (2.1 mmol/l) e/o si verificano sintomi di ipocalcemia si raccomandata la seguente gestione:

Valori del calcio sierico o sintomi clinici di ipocalcemia	Raccomandazioni
< 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) e > 7.5 mg/dl (1.9 mmol/l), o in presenza di sintomi clinici di ipocalcemia	Chelanti del fosforo contenenti calcio, steroli della vitamina D e/o aggiustamento delle concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica possono essere usati per aumentare il calcio sierico, secondo il giudizio clinico.
<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e > 7,5 mg/dL (1,9 mmol/l) o se persistono i sintomi di ipocalcemia nonostante i tentativi di aumentare il calcio sierico	Ridurre o sospendere la dose di cinacalcet
≤ 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) o se persistono i sintomi di ipocalcemia e non si può aumentare la dose di vitamina D	Sospendere la somministrazione di cinacalcet finché i livelli sierici di calcio non raggiungono il valore di 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e/o scompaiono i sintomi di ipocalcemia. Il trattamento deve essere nuovamente iniziato utilizzando la successiva dose più bassa di cinacalcet.

Approssimativamente il 30% dei pazienti con compromissione renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet, avevano avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Cinacalcet non è indicato nei pazienti con CKD non in dialisi. Nelle sperimentazioni cliniche, in pazienti con CKD non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con CKD in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale. Convulsioni: Negli studi clinici sono state riportate convulsioni nell’1.4% dei pazienti trattati con cinacalcet e nello 0.7% dei pazienti trattati con placebo. Sebbene non è chiaro il motivo per la differenza riportata nell’incidenza delle convulsioni, la soglia di insorgenza è abbassata da riduzioni significative nei livelli di calcio sierico. Ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca: Nella sorveglianza sulla sicurezza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni nei livelli sierici di calcio. I dati di studi clinici hanno mostrato ipotensione verificata nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet, nel 12% di pazienti trattati con placebo e insufficienza cardiaca verificata nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo. Generali: Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso. Se nei pazienti trattati con cinacalceti livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di cinacalcet e/o di vitamina D o interrompere il trattamento. Livelli di testosterone Nei pazienti con compromissione renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota. Compromissione epatica: Poiché nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2 a 4 volte superiori, cinacalcet deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Effetto di altri medicinali su cinacalcet: Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di cinacalcet potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con cinacalcet inizi o interrompa una terapia con un inibitore potente (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o con un induttore potente (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è risultata più elevata del 36-38% nei fumatori rispetto ai non fumatori. L'effetto degli inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2. Carbonato di calcio: la co-somministrazione di carbonato di calcio (una dose singola da 1.500 mg) non ha alterato la farmacocinetica del cinacalcet. Sevelamer: la co-somministrazione di sevelamer (2400 mg tid) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Pantoprazolo: la co-somministrazione di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Effetti di cinacalcet su altri medicinali: Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri cinacalcet contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4). Desipramina: la co-somministrazione di 90 mg di cinacalcet una volta al giorno con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0-4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6. Destrometorfano: dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l’AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6. Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione) di warfarin. Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R e S warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che cinacalcet nell’uomo non è un induttore del CYP3A4, CYP1A2 o CYP2C9 Midazolam: la co-somministrazione di cinacalcet (90 mg) con midazolam somministrato per via orale (2 mg), un substrato del CYP3A4 e CYP3A5, non ha alterato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che sono metabolizzati dal CYP3A4 e d CYP3A5, come alcuni immunodepressivi, incluse le ciclosporine e tacrolimus.

a) Riassunto del profilo di sicurezza. Iperparatiroidismo secondario, carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario: Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito. b) Tabella delle reazioni avverse. Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della migliore evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni(≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rare (da ≥ 1/10.000a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000). L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza post-marketing è la seguente:

Classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema immunitario	Comune *	Reazioni di ipersensibilità
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressia
		Diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Comune	Convulsioni †
		Capogiri
		Parestesia
		Cefalea
Patologie cardiache	Non nota *	Peggioramento dell’insufficienza cardiaca †
		Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia †
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Infezione delle vie respiratorie superiori
		Dispnea
		Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea Vomito
	Comune	Dispepsia Diarrea Dolore addominale Dolore all’addome superiore Costipazione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash
Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia Spasmi muscolari
		Mal di schiena
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Astenia
Esami diagnostici	Comune	Ipocalcemia†
		Iperkaliemia
		Ridotti livelli di testosterone†

^† vedere paragrafo 4.4 * vedere sezione c c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Reazioni di ipersensibilità: Le reazioni di ipersensibilità incluse angioedema e orticaria sono state identificate durante l’uso post-marketing di cinacalcet. Le frequenze degli eventi individuali inclusi angioedema e orticaria non può essere stimata dai dati disponibili. Ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca: Durante la sorveglianza sulla sicurezza post-marketing sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa, la frequenza di tali casi non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia: Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post-marketing di cinacalcet, la frequenza dei quali non può essere stimata sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4). d) Popolazione pediatrica: Cinacalcet non è indicato per l’uso nei pazienti pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di cinacalcet nella popolazione pediatrica non è stata stabilita. Un esito fatale è stato riportato in un paziente con ipocalcemia grave arruolato in uno studio clinico pediatrico (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa.

Gravidanza: Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto. Allattamento: Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con cinacalcet. Fertilità: Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità sugli studi condotti sugli animali.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloroidrato). Ogni compressa contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato). Ogni compressa contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa: Amido pregelatinizzato (mais), Cellulosa microcristallina (E460), Povidone (K-29/32), Crospovidone (tipo A e B), Magnesio stearato (E572), Silice, colloidale anidra. Rivestimento della compressa: Polivinil alcol parzialmente idrolizzato (E1203), Biossido di titanio (E171), Macrogol (L 4000), Talco (E553b), FD&C Blue#2/Indaco carminio-lacca di alluminio (E132), Ossido di ferro giallo (E172).

In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate in modo sicuro dosi fino a 300 mg una volta al giorno. Il sovradosaggio di cinacalcet può portare a ipocalcemia. Nel caso di overdose, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di ipocalcemia, e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l’emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.