Cinacalcet Til 30 mg compresse rivestite con film 28 compresser in blister aclar/pvc/al divisibile per dose unitaria

Iperparatiroidismo secondario Adulti Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da malattia renale in stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD) in terapia dialitica di mantenimento. Cinacalcet può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario negli adulti Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti adulti con: • carcinoma paratiroideo. • iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.

Posologia Iperparatiroidismo secondario Adulti e anziani (>65 anni) La dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) nel saggio del paratormone intatto (iPTH), la dose di Cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Cinacalcet. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento. Dopo l’inizio del trattamento con Cinacalcet o dopo una modifica della dose si deve determinare il PTH entro 1-4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all’incirca ogni 1-3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con cinacalcet non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto. Aggiustamento della dose in base ai livelli sierici di calcio Il calcio sierico corretto deve essere misurato e monitorato e deve essere pari o al di sopra del limite inferiore del range di normalità prima della somministrazione della prima dose di cinacalcet (vedere paragrafo 4.4). Il range di normalità del calcio può variare a seconda dei metodi utilizzati dal laboratorio locale. Durante l’aumento graduale della dose si devono misurare i livelli sierici di calcio frequentemente, e comunque entro una settimana dall’inizio del trattamento con Cinacalcet o da una modifica della dose. Una volta stabilita la dose di mantenimento, il calcio sierico deve essere misurato approssimativamente una volta al mese. Qualora i livelli di calcio sierico corretto dovessero scendere al di sotto di 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e/o si manifestassero sintomi di ipocalcemia, si consiglia di seguire la seguente procedura:

Livello di calcio sierico corretto o sintomi clinici di ipocalcemia	Raccomandazioni
<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l), o in presenza di sintomi clinici di ipocalcemia	Al fine di aumentare il calcio sierico, possono essere usati chelanti del fosforo contenenti calcio, steroli della vitamina D e/o si può procedere con l’aggiustamento delle concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica, secondo il giudizio clinico
<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) o se persistono i sintomi di ipocalcemia nonostante i tentativi di aumentare il calcio sierico	Ridurre o sospendere la dose di cinacalcet
≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) o se persistono i sintomi di ipocalcemia e non si può aumentare la dose di Vitamina D	Sospendere la somministrazione di cinacalcet finché i livelli di calcio sierico non raggiungono il valore di 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e/o scompaiono i sintomi di ipocalcemia. Il trattamento deve essere nuovamente iniziato utilizzando la successiva dose più bassa di cinacalcet.

Popolazione pediatrica Cinacalcet Tillomed non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti. Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario Adulti e anziani (>65 anni) La dose iniziale di cinacalcet raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg due volte al giorno. La dose di cinacalcet deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno. Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di cinacalcet. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi. A seguito della titolazione di cinacalcet fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con cinacalcet (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cinacalcet nei bambini per il trattamento del carcinoma paratiroideo e dell’iperparatiroidismo primario non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Compromissione epatica Non è necessario modificare la dose iniziale. Cinacalcet deve essere usato con cautela nei pazienti con in compromissione epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise. Si raccomanda di assumere Cinacalcet durante i pasti o subito dopo il pasto, in quanto gli studi clinici hanno dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

Calcio sierico In pazienti adulti e in pazienti pediatrici trattati con cinacalcet, sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all’ipocalcemia. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le manifestazioni dell’ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare secondaria all’ipocalcemia. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT. Poiché cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Il calcio sierico deve essere misurato entro una settimana dopo l’inizio o l’aggiustamento della dose di Cinacalcet. Adulti Il trattamento con Cinacalcet non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità. Approssimativamente il 30% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato cinacalcet aveva avuto almeno un valore di calcio sierico inferiore a 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l). Pazienti con malattia renale cronica non in dialisi Cinacalcet non è indicato nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi. In sperimentazioni cliniche, in pazienti con malattia renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio <8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con malattia renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale. Convulsioni Sono stati riportati casi di crisi convulsive in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). L’abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni è determinato da riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. Pertanto, i livelli sierici di calcio devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con cinacalcet, in particolare nei pazienti con una storia di epilessia. Ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca Sono stati riportati casi di ipotensione e/o di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio (vedere paragrafo 4.8). Co-somministrazione con altri medicinali Somministrare cinacalcet con cautela nei pazienti in trattamento con altri medicinali noti per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti in trattamento con cinacalcet non deve essere somministrato etelcalcetide. La somministrazione concomitante può portare a ipocalcemia grave. Generali Se i livelli di paratormone vengono soppressi cronicamente al di sotto del limite superiore di normalità di circa 1,5 volte con il saggio del PTH intatto, è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell’osso. Se nei pazienti trattati con Cinacalcet i livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di Cinacalcet e/o di vitamina D o interrompere il trattamento. Livelli di testosterone Nei pazienti con malattia renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con cinacalcet e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con cinacalcet per un periodo di 3 anni. La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota. Compromissione epatica Poiché nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2-4 volte superiori, Cinacalcet deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Medicinali noti per ridurre il calcio sierico La somministrazione concomitante di cinacalcet con altri medicinali noti per ridurre il calcio sierico può portare a un aumentato rischio di ipocalcemia (vedere sezione 4.4). Ai pazienti in trattamento con cinacalcet non deve essere somministrato etelcalcetide (vedere paragrafo 4.4). Effetto di altri medicinali su cinacalcet Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall’enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Cinacalcet potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Cinacalcet inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima. I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è stata del 36-38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L’effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2. Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1.500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg tid) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet. Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Effetto di cinacalcet su altri medicinali Medicinali metabolizzati dall’enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri Cinacalcet contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina), potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza. Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di cinacalcet qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0-4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6. Destrometorfano: dosi multiple di 50 mg di cinacalcet hanno aumentato l’AUC di 30 mg di destrometorfano (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) di 11 volte nei metabolizzatori rapidi CYP2D6. Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione). Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9. Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenza la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.

a) Riassunto del profilo di sicurezza Iperparatiroidismo secondario, carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario Sulla base dei dati disponibili da pazienti ai quali è stato somministrato cinacalcet in studi controllati con placebo e studi a braccio singolo, le reazioni avverse riportate più comunemente sono state nausea e vomito. Nausea e vomito sono stati di entità da lieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata principalmente dalla nausea e dal vomito. b) Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet negli studi controllati con placebo e negli studi a braccio singolo, in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100 e <1/10); non comuni (≥1/1.000 e <1/100); rare (≥1/10.000 e <1/1.000); molto rare (< 1/10.000). L’incidenza delle reazioni avverse negli studi clinici controllati e nell’esperienza postmarketing è la seguente:

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Incidenza per soggetto	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario	Comune*	Reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Anoressia, diminuzione dell’appetito
Patologie del sistema nervoso	Comune	Convulsioni† Capogiri, parestesia, cefalea
Patologie cardiache	Non nota*	Peggioramento dell’insufficienza cardiaca† Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia†
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Infezione delle vie respiratorie superiori, dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, vomito
	Comune	Dispepsia, diarrea, dolore addominale, dolore all’addome superiore, stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, spasmi muscolari, dolore dorsale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Astenia
Esami diagnostici	Comune	Ipocalcemia†, iperpotassemia, ridotti livelli di testosterone†

† vedere paragrafo 4.4 * vedere paragrafo c c) Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni di ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità, incluse angioedema e orticaria, sono state identificate durante l’utilizzo post-marketing di Cinacalcet. Le frequenze dei singoli eventi, inclusi angioedema e orticaria, non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili. Ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca Durante la sorveglianza della sicurezza post-marketing, sono stati riportati casi idiosincratici di ipotensione e/o peggioramento della compromissione cardiaca in pazienti trattati con cinacalcet con funzionalità cardiaca compromessa; la frequenza di tali casi non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili. Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondaria a ipocalcemia sono stati identificati durante l’uso post-marketing di Cinacalcet; le frequenze di questi eventi non possono essere calcolate sulla base dei dati disponibili (vedere paragrafo 4.4). d) Popolazione pediatrica Cinacalcet Tillomed non è indicato per l’utilizzo in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

Gravidanza Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull’embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Cinacalcet deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con Cinacalcet. Fertilità Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità sugli studi condotti sugli animali.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa da 30 mg contiene 35,790 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

• Nucleo della compressa: • Cellulosa microcristallina idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, lattosio monoidrato silice colloidale anidra magnesio stearato • Rivestimento della compressa: HPMC 2910/ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Titanio biossido (E171) Glicerolo triacetato Lacca di alluminio FD&C blu n° 2 /indigotina 3-5% (E132) Ossido di ferro giallo (E172)

In pazienti adulti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato esiti indesiderati. Una dose giornaliera di 3,9 mg/kg è stata prescritta a un paziente pediatrico sottoposto a dialisi in uno studio clinico con conseguente lieve dolore allo stomaco, nausea e vomito. Il sovradosaggio di Cinacalcet può portare a ipocalcemia. In caso di sovradosaggio si devono monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e si deve instaurare un trattamento sintomatico e di supporto. Poiché cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l’emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.