Colistimetato Hi 1.000.000 ui polvere per soluzione iniettabile/infusione o per soluzione da nebulizzare 1 flaconcino in vetro

Per iniezione o infusione: La dose da somministrare e la durata del trattamento devono essere stabilite tenendo conto della gravità dell’infezione e della risposta clinica. Devono essere rispettate le linee guida terapeutiche. La dose è espressa in unità internazionali (UI) di sodio colistimetato (CMS). In fondo al paragrafo è riportata una tabella di conversione da UI a mg di CMS e a mg di attività colistina base. Posologia. Le seguenti raccomandazioni posologiche si basano su dati limitati di farmacocinetica di popolazione in pazienti in condizioni critiche (vedere paragrafo 4.4): Adulti ed adolescenti . Dose di mantenimento: 9 MUI/die suddivisi in 2-3 dosi Nei pazienti in condizioni critiche deve essere somministrata una dose di carico di 9 MUI. L’intervallo più idoneo fino alla prima dose di mantenimento non è stato stabilito. I modelli suggeriscono che, in alcuni casi, nei pazienti con buona funzione renale possono essere necessarie dosi di carico e di mantenimento fino a 12 MUI. Tuttavia, l’esperienza clinica con tali dosi è estremamente limitata e la sicurezza non è stata stabilita. La dose di carico è valida per pazienti con funzione renale normale o ridotta, compresi i soggetti sottoposti a terapia renale sostitutiva. Danno renale: La dose deve essere modificata in presenza di danno renale, ma i dati farmacocinetici disponibili per pazienti con funzione renale ridotta sono molto limitati. Le seguenti modifiche alla dose sono riportate a scopo orientativo. Una riduzione della dose è consigliata nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min: Si consigliano due somministrazioni giornaliere.

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose giornaliera
< 50 - 30	5.5 - 7.5 MUI
< 30 - 10	4.5 - 5.5 MUI
< 10	3.5 MUI

MUI= Milioni Unità Internazionali. Emodialisi ed emo(dia)filtrazione continua: La colistina appare dializzabile tramite metodi convenzionali di emodialisi ed emo(dia)filtrazione veno-venosa continua (continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Sono disponibili dati estremamente limitati dagli studi di farmacocinetica di popolazione su numeri molto piccoli di pazienti sottoposti a terapia renale sostitutiva. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche definitive. I seguenti regimi terapeutici possono essere presi in considerazione. Emodialisi: Giorni senza emodialisi: 2,25 MUI/die (2,2-2,3 MUI/die). Giorni di emodialisi: 3 MUI/die nei giorni di emodialisi, da somministrare dopo la seduta emodialitica. Si consigliano due somministrazioni giornaliere. CVVHF/ CVVHDF: Come nei pazienti con funzione renale normale. Si consigliano tre somministrazioni giornaliere. Compromissione epatica : Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica. Si raccomanda cautela quando si somministra sodio colistimetato a questi pazienti. Anziani : Non si ritengono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale. Popolazione pediatrica: I dati a sostegno del regime posologico nei pazienti pediatrici sono molto limitati. Per la determinazione della dose deve essere tenuta in considerazione la maturità renale. La dose deve essere stabilita in base al peso della massa magra corporea. Bambini ≤ 40kg: 75.000-150.000 UI/kg/die suddivise in 3 dosi. Per i bambini con peso corporeo superiore a 40 kg devono essere tenute in considerazione le raccomandazioni posologiche valide per gli adulti. È stato segnalato l’uso di dosi >150.000 UI/kg/die in bambini con fibrosi cistica. Non sono disponibili dati sull’uso o sull’entità di dosi di carico in bambini in condizioni critiche. Non sono state formulate raccomandazioni posologiche in bambini con funzione renale ridotta. Somministrazione intratecale ed intraventricolare. Sulla base di dati limitati si consiglia la seguente dose per gli adulti: Via intraventricolare. 125.000 UI/die. Le dosi somministrate per vie intratecale non devono superare quelle consigliate per l’uso intraventricolare. Non può essere fornita alcuna raccomandazione posologica specifica per la via di somministrazione intratecale e intraventricolare nei bambini. Modo di somministrazione: Colistimetato Hikma viene somministrato per via endovenosa come infusione lenta per 30-60 minuti. I pazienti dotati di un dispositivo di accesso venoso totalmente impiantabile (TIVAD) possono tollerare un'iniezione in bolo fino a 2 milioni di unità in 10 ml somministrati per un minimo di 5 minuti (vedere paragrafo 6.6). Il sodio colistimetato è idrolizzato nell principio attivo colistina in soluzione acquosa. Per la preparazione della dose, in particolare quando è necessario il contenuto di più flaconcini, la ricostituzione della dose necessaria deve essere condotta usando una tecnica di assoluta asepsi (vedere paragrafo 6.6). Soluzione per nebulizzazione: Si raccomanda che il sodio colistimetato (CMS) sia somministrato sotto la supervisione di medici con un'esperienza adeguata nel suo utilizzo. Posologia: Il dosaggio può essere regolato in funzione della gravità della condizione e della risposta clinica. Range di dosaggio consigliato: Somministrazione attraverso inalazione. Adulti, adolescenti e bambini ≥ 2 anni: 1-2 MUI due o tre volte al giorno (max 6 MUI/die). Bambini < 2 anni: 0.5-1 MUI due volte al giorno (max 2 MUI/ die). Deve essere rispettata la pertinente guida clinica sui regimi di trattamento, compresa la durata del trattamento, la periodicità e la co-somministrazione di altri agenti antibatterici. Anziani : L’aggiustamento del dosaggio non è considerato necessario. Danno renale: L'aggiustamento del dosaggio non è considerato necessario, tuttavia deve essere usata cautela nei pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza epatica L’aggiustamento del dosaggio non è considerato necessario. Modo di somministrazione: Per uso inalatorio. Il sodio colistimetato è idrolizzato nella sostanza attiva colistina in soluzione acquosa. Il contenuto di un flacone di Colistimetato Hikma 1 milione unità internazionali deve essere sciolto in 3 ml di acqua per preparazioni iniettabili e soluzione salina (sodio cloruro 0,9%) o una miscela 50:50 di acqua per preparazioni iniettabili e sodio cloruro 0,9%). Per le precauzioni speciali per lo smaltimento e la manipolazione delle soluzioni ricostituite, vedere paragrafo 6.6. Se sono stati intrapresi altri trattamenti, dovrebbero essere intrapresi nell'ordine raccomandato dal medico. Caratteristiche predittive del rilascio del farmaco studiate in vitro (in vitro) utilizzando le specifiche del modello respiratorio dell'adulto e con il seguente dispositivo nebulizzatore per Colistimetato Hikma 1 milione di Unità Internazionali disciolte in 3 ml di acqua di cloruro di sodio isotonico 0,9% o 50:50 di acqua per preparazioni iniettabili e cloruro di sodio allo 0,9%. (minimo - massimo).

	PARI LC-SPRINT (equipaggiato con boccaglio con valvola espiratoria) con compressore PARI Turbo Boy
	0.9% Sodio Cloruro	Miscela 50:50 di acqua e sodio cloruro 0.9%
Farmaco totale erogato (DD)	31.64 mg CMS (28.60 - 34.28)	29.94 mg CMS (28.73 - 30.67)
Fine Particle Mass <5 mcm (FPD)	16.29 mg CMS (15.67 - 16.89)	16.87 mg CMS (15.95 - 17.30)
Percentuale di Farmaco somministrato (DDR)	14.37mg CMS /min (12.84 - 16.27)	14.27 mg CMS /min (13.77 - 14.42)
Diametro aerodinamico di massa mediana (MMAD)	3.00 mcm (2.80 - 3.12)	2.87 mcm (2.72 - 3.12)
Deviazione standard geometrica (GSD)	2.64 (2.47 - 2.72)	2.70 (2.67 - 2.74)

Il paziente dovrebbe sedere in posizione verticale durante l'inalazione. L'inalazione deve essere eseguita applicando un normale schema di respirazione senza interruzione. Il nebulizzatore deve essere pulito e disinfettato dopo l'uso come descritto nelle istruzioni d'uso del corrispondente nebulizzatore. Tabella di conversione del dosaggio: Nell’UE, la dose di sodio colistimetato (CMS) deve essere prescritta e somministrata esclusivamente in unità internazionali (UI). L’etichetta riporta il numero di UI per flaconcino. In passato si sono verificati confusione ed errori di somministrazione a causa dell’uso di diverse unità di misura della dose in termini di potenza. Negli USA e in altre parti del mondo, la dose è espressa in milligrammi di attività della colistina base. La seguente tabella di conversione è riportata a scopo orientativo e i valori sono da considerarsi nominali e solo approssimativi. Tabella di conversione per CMS.

Potenza		≈ massa di CMS (mg)*
UI	≈ mg CBA
12.500	0,4	1
150.000	5	12
1.000.000	34	80
4.500.000	150	360
9.000.000	300	720

*Potenza nominale del principio attivo= 12.500 UI/mg.

Ipersensibilità al sodio colistimetato, alla colistina o ad altre polimixine.

Quando possibile, si consideri la somministrazione congiunta di sodio colistimetato per via endovenosa con un altro agente antibatterico, tenendo in considerazione la sensibilità rimanente del patogeno o dei patogeni in trattamento. Poiché è stato segnalato lo sviluppo di resistenza alla colistina somministrata per via endovenosa, in particolare quando utilizzata in monoterapia, la somministrazione congiunta con altri antibatterici deve essere considerata anche per prevenire lo sviluppo di resistenza. Sono disponibili solo dati clinici limitati sull’efficacia e la sicurezza del sodio colistimetato somministrato per via endovenosa. Anche le dosi raccomandate in tutte le sottopopolazioni si basano su dati limitati (clinici e farmacocinetici/farmacodinamici). In particolare, sono disponibili dati di sicurezza limitati per l’uso di dosi elevate (>6 MUI/die), per l’uso di una dose di carico e per popolazioni particolari (pazienti con compromissione renale e popolazione pediatrica). Il sodio colistimetato deve essere utilizzato esclusivamente quando altri antibiotici prescritti più comunemente sono inefficaci o non idonei. Il monitoraggio della funzione renale deve essere effettuato in tutti i pazienti all’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. La dose di sodio colistimetato deve essere modificata in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2). I pazienti ipovolemici e quelli che ricevono altri farmaci potenzialmente nefrotossici presentano un rischio aumentato di nefrotossicità dovuta alla colistina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In alcuni studi, la nefrotossicità è stata associata alla dose cumulativa e alla durata del trattamento. Il beneficio di un trattamento prolungato deve essere valutato in rapporto al potenziale aumento del rischio di tossicità renale. Si raccomanda cautela qualora si somministri sodio colistimetato a lattanti di età inferiore a 1 anno, perché in questa fascia d’età la funzione renale non ha raggiunto la piena maturità. Inoltre, non è noto l’effetto di una funzione renale e metabolica immatura sulla conversione del sodio colistimetato a colistina. In caso di reazione allergica, il trattamento con sodio colistimetato deve essere interrotto e devono essere adottate le misure opportune. È stato osservato che concentrazioni sieriche elevate di sodio colistimetato, che possono essere dovute a sovradosaggio o a mancata riduzione della posologia in pazienti con danno renale, inducono effetti neurotossici come parestesia facciale, debolezza muscolare, vertigine, linguaggio indistinto, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea. I pazienti devono essere monitorati in merito alla eventuale comparsa di parestesie periorali e di parestesie alle estremità che sono segni di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).È noto che il sodio colistimetato riduce il rilascio presinaptico dell’acetilcolina nella giunzione neuromuscolare e deve essere utilizzato con la massima cautela e solo se chiaramente necessario nei pazienti con miastenia grave. Dopo somministrazione intramuscolare di sodio colistimetato sono stati segnalati casi di arresto respiratorio. Una compromissione della funzione renale aumenta la probabilità di apnea e blocco neuromuscolare dopo somministrazione di sodio colistimetato. Il sodio colistimetato deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria. Colite associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli antibatterici e possono manifestarsi anche con il sodio colistimetato. La loro gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. È importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l’uso del sodio colistimetato (vedere paragrafo 4.8). Deve essere valutata l’opportunità di interrompere la terapia e avviare un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Il sodio colistimetato somministrato per via endovenosa non attraversa la barriera ematoencefalica in misura clinicamente rilevante. La somministrazione intratecale o intraventricolare del sodio colistimetato nel trattamento della meningite non è stata valutata sistematicamente in studi clinici ed è supportata soltanto da da casi clinici. I dati a sostegno della posologia sono molto limitati. L’effetto avverso osservato più comunemente dopo somministrazione di CMS è stata la meningite asettica (vedere paragrafo 4.8). Si può manifestare broncospasmo con gli antibiotic per inalazione. Ciò può essere prevenuto o trattato con l’uso appropriato di beta₂-agonisti. Se insorgono dei problemi il trattamento deve essere interrotto.

In caso di uso concomitante di sodio colistimetato per via endovenosa con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o neurotossici deve essere prestata la massima cautela. Prestare cautela in caso di uso concomitante con altre forme farmaceutiche di sodio colistimetato, perché l’esperienza in merito è scarsa ed esiste il rischio di tossicità cumulativa. Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo. Il meccanismo di conversione del sodio colistimetato al principio attivo colistina non è caratterizzato. Anche il meccanismo di clearance della colistina, compresi i processi a livello renale, non è noto. Né il sodio colistimetato né la colistina hanno indotto l’attività di uno qualsiasi degli enzimi P450 (CYP) analizzati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4/5) in studi in vitro su epatociti umani. Le potenziali interazioni farmacologiche devono essere tenute a mente quando si somministra Colistimetato Hikma congiuntamente con medicinali che notoriamente inibiscono o inducono gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci o che costituiscono substrati dei meccanismi di trasporto renale. A causa degli effetti della colistina sul rilascio di acetilcolina, i miorilassanti non depolarizzanti devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che ricevono sodio colistimetato, perché i loro effetti possono essere prolungati (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento congiunto con sodio colistimetatoe macrolidi come azitromicina e claritromicina o fluorochinoloni come norfloxacina e ciprofloxacina deve essere effettuato con cautela nei pazienti con miastenia grave (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di sodio colistimetato con altri medicinali con potenziale neurotossico e/o nefrotossico deve essere evitato. Questi comprendono antibiotici aminoglicosidi come gentamicina, amikacina, netilmicina e tobramicina. Ci può essere un aumentato rischio di nefrotossicità se somministrato contemporaneamente ad antibiotici cefalosporinici.

Trattamento sistemico: La probabilità di eventi avversi può essere correlata all'età, alla funzionalità renale e allo stato del paziente. Nei pazienti con fibrosi cistica sono stati riportati eventi neurologici fino al 27% dei pazienti. Questi sono generalmente lievi e si risolvono durante o subito dopo il trattamento. La neurotossicità può essere associata a sovradosaggio, ad insuccesso nella riduzione della dose in pazienti con insufficienza renale e uso concomitante di farmaci o neuromuscolari o altri farmaci con effetti neurologici simili. Ridurre la dose può alleviare i sintomi. Gli effetti possono comprendere l'apnea, i disturbi sensoriali transitori (come la parestesia del viso e la vertigine) e, raramente, l'instabilità vasomotoria, illinguaggio indistinto, i disturbi visivi, la confusione o la psicosi. Effetti negativi sulla funzionalità renale sono stati segnalati, di solito dopo l'uso di dosi superiori a quelle raccomandate nei pazienti con funzionalità renale normale o insuccesso nella riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o durante l'uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. Gli effetti sono di solito reversibili alla sospensione della terapia. Nei pazienti con fibrosi cistica trattati entro i limiti di dosaggio raccomandati, la nefrotossicità sembra essere rara (meno dell'1%). Nei pazienti non FC con ospedalizzazione grave, i segni di nefrotossicità sono stati riportati in circa il 20% dei pazienti. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità tra cui eruzione cutanea e febbre da farmaco. Se questi si verificano, il trattamento deve essere ritirato. Possono verificarsi irritazioni locali nel sito dell'iniezione. Trattamento per inalazione: L’inalazione può indurre tosse o broncospasmo. È stato riportato mal di gola o di bocca e potrebbe essere dovuto ad infezione o ipersensibilità da Candida albicans. L'eruzione cutanea può anche indicare ipersensibilità, se ciò accade, il trattamento deve essere sospeso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa

Gravidanza: Non è stata stabilita la sicurezza nella gravidanza umana. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). È stato evidenziato che il sodio colistimetato attraversa la placenta e di conseguenza esiste potenziale tossicità fetale in caso di somministrazione durante la gravidanza. Pertanto, sodio colistimetato deve essere somministrato in gravidanza solo se il beneficio supera il potenziale rischio per il feto. Allattamento: Il sodio colistimetato assorbito può essere secreto nel latte materno. La decisione di continuare/interrompere l'allattamento o di continuare/interrompere la terapia con il sodio colistimetato dovrebbe essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino bilanciato rispetto al beneficio della terapia con sodio colistimetato per la donna. Fertilità: Sodio colistimetato non ha effetti significativi sulla fertilità nei maschi o nelle femmine di ratto o di topo.

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Tenere i flaconcini nella scatola esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per la conservazione delle soluzioni dopo la ricostituzione, fare riferimento al paragrafo 6.3

Ogni flaconcino contiene 1 milione di Unità Internazionali di sodio colistimetato (approssimativamente 80 mg di polvere).Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nessuno.

Il sovradosaggio può causare blocco neuromuscolare che può portare a debolezza muscolare, apnea e possibile arresto respiratorio. Il sovradosaggio può anche causare insufficienza renale acuta caratterizzata da diminuzione della produzione di urina e aumento delle concentrazioni sieriche di BUN e creatinina. Non esiste un antidoto specifico, gestire con trattamento di supporto. Misure per aumentare il tasso di eliminazione della colistina ad es. la diuresi da mannitolo, l'emodialisi prolungata o la dialisi peritoneale possono essere tentate, ma l'efficacia non è nota.