Copegus 400 mg compresse rivestite con film 14 compresse 1 flacone

Copegus è indicato in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite cronica C.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite cronica C. Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dei medicinali usati in combinazione con Copegus per il trattamento dell’epatite C. Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di Copegus vengono somministrate per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (al mattino e alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate. Dal momento che Copegus è disponibile in compresse da 200 mg, non è necessario dividere o tagliare a metà le compresse da 400 mg. Posologia Dose da somministrare La dose di Copegus è calcolata in base al peso corporeo e al genotipo virale del paziente, nonché al medicinale usato in associazione (vedere Tabella 1). Le compresse di Copegus devono essere somministrate giornalmente per via orale in due dosi frazionate a stomaco pieno (mattino e sera).

Tabella 1. Raccomandazioni per la posologia di Copegus in base al medicinale usato in associazione
Medicinale usato in associazione	Dose giornaliera di Copegus	Numero di compresse da 200/400mg
Antivirali ad azione diretta (Direct Acting Antivirals, DAA)	<75 kg = 1000 mg	5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
	=>75 kg = 1200 mg
		6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Peginterferone alfa-2a con DAA	<75 kg = 1000 mg	5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
	=>75 kg = 1200 mg	6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Peginterferone alfa-2a senza DAA	Genotipo 2/3 naive al trattamento	4 da 200 mg (2 al mattino, 2 alla sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera)
	Genotipo 2/3/4 con co-infezione da HIV
	800 mg
	Genotipo 1/4	5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
	Genotipo 2/3 con precedenti esperienze di trattamento
	Genotipo 1 con co-infezione da HIV
	<75 kg = 1000 mg
		6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
	=>75 kg = 1200 mg
Interferone alfa-2a senza DAA	<75 kg = 1000 mg	5 da 200 mg (2 al mattino, 3 alla sera)
	=>75 kg = 1200 mg	6 da 200 mg (3 al mattino, 3 alla sera)
Peginterferone alfa-2b con o senza DAA	<65 kg = 800 mg	4 da 200 mg (2 al mattino, 2 sera) oppure 2 da 400 mg (1 al mattino, 1 alla sera)
	65-80 kg = 1000 mg	5 (2 al mattino, 3 alla sera)
	81-105 kg= 1200 mg	6 (3 al mattino, 3 alla sera)
	>105 kg= 1400 mg	7 (3 al mattino, 4 alla sera)

Durata del trattamento La durata del trattamento dipende dal medicinale impiegato in combinazione e può variare in funzione dei diversi pazienti o delle caratteristiche virali, compresi genotipo, stato di co-infezione, anamnesi di precedenti esperienze di trattamento, risposta in corso di trattamento. Leggere l’RCP del medicinale usato in combinazione con Copegus. Modifica della dose a causa di reazioni avverse La modifica della dose di Copegus dipende dal medicinale usato in combinazione. Se il paziente manifesta una reazione avversa grave potenzialmente correlata a ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o la sua somministrazione interrotta, se necessario, fino alla scomparsa della reazione avversa o alla diminuzione della sua gravità. La Tabella 2 illustra le linee guida per le modifiche della posologia e l’interruzione della somministrazione in base alla concentrazione di emoglobina e alle condizioni cardiache del paziente.

Tabella 2 Linee-guida sulla modifica della dose per la gestione dell’anemia insorta durante il trattamento
Valori di laboratorio	Ridurre la dose di Copegus a [1] [2] se:	Sospendere Copegus se:
Emoglobina in pazienti non cardiopatici	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Emoglobina: pazienti con anamnesi di cardiopatia stabile	diminuzione ≥ 2 g/dl dell’emoglobina ad intervalli di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose)	<12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta

[1] Per i pazienti trattati con un dosaggio pari a 1000 mg (<75 kg) o 1200 mg (>75 kg), la dose di Copegus deve essere ridotta a 600 mg/die (somministrati come segue: una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una compressa da 400 mg alla sera). Se l’alterazione viene risolta, la somministrazione di Copegus può essere ripresa alla dose di 600 mg/die e, a discrezione del medico curante, ulteriormente incrementata a 800 mg/die. Si sconsiglia, tuttavia, di tornare a somministrare dosi più elevate. [2] Per i pazienti trattati con un dosaggio pari a 800 mg (<65 kg) - 1000 mg (65-80 kg) - 1200 mg (81-105 kg) o 1400 mg (>105 kg), la dose di Copegus può essere inizialmente ridotta di 200 mg/die (salvo per i pazienti trattati con un dosaggio di 1400 mg, nei quali la dose deve essere ridotta di 400 mg/die). Se necessario, è possibile operare una seconda riduzione della dose di Copegus di ulteriori 200 mg/die. I pazienti cui viene somministrata una dose di Copegus ridotta a 600 mg/die ricevono una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg alla sera. Leggere l’RCP del peginterferone alfa o dell’interferone alfa per la modifica della posologia e/o l’interruzione della somministrazione nel caso in cui si manifesti una reazione avversa grave potenzialmente correlata a questi medicinali. Popolazioni speciali Uso in presenza di compromissione renale:I regimi posologici raccomandati(aggiustati in base al limite del peso corporeo di 75 kg) di ribavirina danno origine a sostanziali incrementi delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina in pazienti con compromissione renale. In pazienti con clearance della creatinina inferiore o uguale a 50 ml/minuto la dose giornaliera totale di Copegus deve essere ridotta, come illustrato nella Tabella 3 (vedere anche paragrafo 5.2).

Tabella 3 Modifiche posologiche in presenza di compromissione renale
Clearance della creatinina	Dose di Copegus (giornaliera)
Da 30 a 50 ml/minuto	Alternanza delle dosi, 200 mg e 400 mg a giorni alterni
Inferiore a 30 ml/minuto	200 mg al giorno
Emodialisi	200 mg al giorno

La terapia deve essere iniziata (o continuata se la compromissione renale si verifica durante il trattamento) con estrema cautela e deve essere effettuato un monitoraggio intensivo delle concentrazioni di emoglobina, corredato dalle eventuali misure correttive che potrebbero rendersi necessarie, per tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui si verifichino reazioni avverse gravi o anomalie nei valori dei test di laboratorio, la somministrazione di Copegus deve essere interrotta, se necessario, fino alla scomparsa della reazione avversa o alla diminuzione della sua gravità. Se dopo la ripresa dell’assunzione di Copegus l’intolleranza persiste, la terapia con Copegus deve essere sospesa. Non sono disponibili dati relativi a pazienti pediatrici con compromissione renale. Uso in caso di compromissione epatica:La funzione epatica non influenza la farmacocinetica della ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di Copegus in pazienti con compromissione epatica. Uso in pazienti anziani di età superiore a 65 anni: Non sembra che vi sia un effetto significativo dovuto all’età del paziente sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Copegus. Uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni: La terapia con Copegus non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) a causa dell’insufficienza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia in combinazione con altri medicinali per il trattamento dell’epatite C. Sono disponibili solo dati limitati su sicurezza ed efficacia nei bambini e negli adolescenti (6-18 anni) in combinazione con peginterferone alfa-2a. Per quanto riguarda l’uso di Copegus nei bambini è necessario operare una valutazione caso per caso del rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.4).

Copegus è controindicato nei seguenti casi: - ipersensibilità alla ribavirina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Copegus non deve essere iniziato fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia; - donne che allattano (vedere paragrafo 4.6); - anamnesi di malattia cardiaca grave preesistente, comprese le malattie cardiache instabili o non controllate, nei sei mesi precedenti; - emoglobinopatie (ad es. talassemia, anemia a cellule falciformi); Leggere anche l’RCP dei medicinali impiegati in combinazione con Copegus per le relative controindicazioni di quei prodotti.

L’uso di Copegus in monoterapia deve essere evitato. Terapia di associazione con ribavirina e interferone (pegilato) alfa Le reazioni avverse gravi correlate alla terapia di combinazione con ribavirina e interferone (pegilato) alfa sono diverse e comprendono: - eventi avversi gravi di tipo psichiatrico e a carico del sistema nervoso centrale (quali depressione, ideazione suicidaria, tentativo di suicidio, comportamento aggressivo, ecc.); - disturbi oculari gravi; - patologie dentali e periodontali; - inibizione della crescita nei bambini e negli adolescenti, condizione che può essere irreversibile in alcuni pazienti. Leggere l’RCP dell’interferone (pegilato) alfa per le informazioni sulle raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione di queste reazioni avverse prima di iniziare la terapia. Rischio teratogeno: Vedere paragrafo 4.6. Prima di iniziare il trattamento con ribavirina, il medico deve informare in maniera approfondita la paziente del rischio teratogeno della ribavirina, della necessità di una contraccezione efficace e continua, della possibilità che i metodi contraccettivi possano fallire e delle possibili conseguenze della gravidanza qualora si dovesse verificare durante il trattamento con ribavirina. Per il monitoraggio della gravidanza tramite test di laboratorio fare riferimento alla sezione Esami di laboratorio. Cancerogenicità: La ribavirina è risultata mutagena in alcuni test di genotossicità in vivo ed in vitro. Non si può escludere un potenziale effetto cancerogeno della ribavirina (vedere paragrafo 5.3). Emolisi e sistema cardiovascolare: È stata osservata una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con 1000/1200 mg di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a e fino al 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando 800 mg di Copegus erano associati con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una diminuzione dei livelli di emoglobina fino a <10 g/dl. Il rischio di sviluppare un’anemia è più elevato nella popolazione femminile. Sebbene la ribavirina non abbia alcun effetto cardiovascolare diretto, l’anemia associata a Copegus può provocare un deterioramento della funzione cardiaca o un’esacerbazione dei sintomi di malattia coronarica o entrambi. Quindi, Copegus deve essere somministrato con cautela a pazienti con preesistente malattia cardiaca. Le condizioni cardiache devono essere valutate prima di iniziare la terapia e tenute sotto controllo clinico durante la terapia; se si verifica un peggioramento, sospendere la terapia (vedere paragrafo 4.2).I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, e/o disturbi aritmici pregressi o attuali devono essere tenuti strettamente sotto controllo. Si raccomanda di sottoporre ad un elettrocardiogramma i pazienti con preesistenti anormalità cardiache prima e durante il corso del trattamento. Le aritmie cardiache (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere la sospensione della terapia. In letteratura è descritto che la comparsa di pancitopenia e di soppressione midollare si verifica entro 3 - 7 settimane dopo l’assunzione di ribavirina ed interferone pegilato in associazione con azatioprina. Tale mielotossicità è risultata reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione sia della terapia anti-HCV, sia della contemporanea azatioprina e non è riapparsa dopo reintroduzione di uno solo dei due trattamenti (vedere paragrafo 4.5). L’uso della terapia di associazione di Copegus e peginterferone alfa-2a nei pazienti affetti da epatite cronica C che hanno fallito un trattamento precedente non è stato adeguatamente studiato nei pazienti che hanno interrotto la terapia precedente a causa di eventi avversi ematologici. I medici che prendono in considerazione il trattamento in questi pazienti devono soppesare attentamente i rischi e i benefici del ritrattamento. Ipersensibilità acuta: Se si verifica una reazione di ipersensibilità acuta (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Copegus deve essere sospeso immediatamente e deve essere praticata una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l’interruzione del trattamento. Funzionalità epatica:In pazienti che sviluppino evidenze di scompenso epatico durante il trattamento, Copegus in associazione con altri medicinali deve essere sospeso. Quando l’aumento dei livelli di ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, oppure se è accompagnato da un aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere sospesa. Compromissione renale: La farmacocinetica della ribavirina è alterata in pazienti con disfunzione renale a causa della riduzione in questi pazienti della clearance apparente. Pertanto, si raccomanda di valutare la funzione renale di tutti i pazienti prima di iniziare la somministrazione di Copegus, preferibilmente determinando la clearance della creatinina del paziente. In pazienti con creatininemia >2 mg/dl o con clearance della creatinina <50 ml/minuto sono stati osservati sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche della ribavirina. Pertanto, in questi soggetti si raccomanda un aggiustamento della dose di Copegus (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2). Le concentrazioni di emoglobina devono essere controllate intensivamente durante il trattamento e, se necessario, devono essere adottate misure correttive (vedere paragrafo 4.2). Trapianto: La sicurezza e l’efficacia del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus non sono state stabilite in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. In corso di terapia con peginterferone alfa-2a, da solo o in associazione con Copegus, sono stati riportati casi di rigetto del trapianto di fegato o rene. Co-infezione da HIV/HCV:In caso di somministrazione concomitante di medicinali antiretrovirali e terapia anti-HCV, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei singoli farmaci per informazioni sulle tossicità specifiche di ciascun farmaco, sulla loro gestione e sulle possibili tossicità cumulative con l’uso di ribavirina in associazione con altri medicinali. Nello studio NR15961 i pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone, con o senza ribavirina, hanno fatto registrare un’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica pari al 3% (12/398). Nei pazienti con epatite cronica C e co-infezione da HIV sottoposti a terapia antiretrovirale altamente efficace (HAART, Highly Active Anti-Retroviral Therapy), il rischio di eventi avversi gravi (quali acidosi lattica, neuropatia periferica, pancreatite) può essere più elevato. Nei pazienti co-infettati e con cirrosi avanzata sottoposti a HAART e trattati con Copegus in combinazione con interferoni, può essere più elevato anche il rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte. Le variabili basali che possono associarsi a scompenso epatico nei pazienti co-infettati e con cirrosi includono: bilirubina sierica elevata, emoglobina ridotta, fosfatasi alcalina elevata o ridotta conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI). Pertanto bisogna usare cautela quando si aggiungono peginterferone alfa-2a e Copegus alla terapia HAART (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento, i pazienti con co-infezione devono essere strettamente monitorati per la rilevazione di eventuali segni e sintomi di scompenso epatico (compresa ascite, encefalopatia, sanguinamento delle varici, insufficienza della funzione di sintesi del fegato; per es. punteggio di Child-Pugh pari o superiore a 7). Il punteggio di Child-Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (per es., iperbilirubinemia indiretta, ridotti valori di albumina) e non necessariamente attribuibile allo scompenso epatico. Il trattamento con Copegus in combinazione con altri medicinali deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con scompenso epatico. La somministrazione concomitante di Copegus e didanosina non è raccomandata a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la somministrazione concomitante di Copegus e stavudina deve essere evitata per limitare il rischio di sovrapposizione della tossicità mitocondriale. Esami di laboratorio: In tutti i pazienti prima di iniziare la terapia devono essere eseguiti esami ematologici ed ematochimici standard (emocromo completo e formula leucocitaria, conta piastrinica, elettroliti, glicemia, creatininemia, prove di funzionalità epatica, acido urico). I seguenti valori di base possono essere considerati come una linea-guida prima di iniziare la somministrazione di Copegus: emoglobina ≥12 g/dl (femmine); ≥13 g/dl (maschi). Nei pazienti che presentano una co-infezione da HIV-HCV, sono disponibili solo pochi dati sulla sicurezza e l’efficacia in soggetti con una conta dei CD4 inferiore a 200 cellule/mcl. È quindi necessaria una certa cautela nel trattare pazienti con una bassa conta dei CD4. Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla seconda ed alla quarta settimana di terapia e, in seguito, periodicamente a seconda delle esigenze cliniche. Per donne in età fertile: Le pazienti devono essere sottoposte ogni mese a un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 4 mesi successivi. Le partner femminili di pazienti maschi devono essere sottoposte ogni mese a un test di gravidanza di routine durante il trattamento e nei 7 mesi successivi.L’acido urico può aumentare con Copegus a causa dell’emolisi e, pertanto, i pazienti predisposti devono essere accuratamente controllati per lo sviluppo di gotta.

Studi di interazione sono stati eseguiti con ribavirina in associazione con peginterferone alfa-2a, interferone alfa-2b e antiacidi. Le concentrazioni di ribavirina sono simili se la ribavirina viene somministrata da sola o in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2a. Una possibilità di interazioni può persistere fino a 2 mesi (5 emivite per la ribavirina) dopo il termine della terapia con Copegus a causa della sua lunga emivita. I risultati di studi in vitro mediante preparati di microsomi di fegato di uomo e di ratto non hanno indicato alcun metabolismo della ribavirina mediato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non vi sono prove fornite da studi di tossicità che la ribavirina induca gli enzimi epatici. Pertanto vi è una minima possibilità di interazioni basate sul sistema enzimatico P450. Antiacidi: La biodisponibilità di 600 mg di ribavirina era diminuita dalla contemporanea somministrazione di un antiacido contenente magnesio, alluminio e meticone; l’AUC_tf diminuiva del 14%. È possibile che la minore biodisponibilità in questo studio fosse dovuta al ritardato transito della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante. Analoghi nucleosidici: È stato dimostrato che in vitro la ribavirina inibisce la fosforilazione della zidovudina e della stavudina. Non si conosce il significato clinico di questi risultati. Tuttavia questi risultati in vitro indicano la possibilità che l’impiego clinico concomitante di Copegus con zidovudina o stavudina potrebbe determinare un aumento della viremia plasmatica dell’HIV. Pertanto, si raccomanda di controllare attentamente i livelli plasmatici di HIV-RNA in pazienti trattati con Copegus contemporaneamente ad uno di questi due farmaci. Se i livelli di HIV-RNA aumentano, deve essere riesaminato l’impiego di Copegus in concomitanza con inibitori della trascrittasi inversa. Didanosina (ddI): La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) risulta incrementata in vitro quando la didanosina è somministrata in concomitanza con la ribavirina. In associazione all’uso della ribavirina sono stati riferiti casi di insufficienza epatica letale, neuropatia periferica, pancreatite e iperlattatemia/acidosi lattica sintomatiche. Azatioprina: La ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina, in virtù del suo effetto inibitorio sulla inosin-monofosfato deidrogenasi. Tale interferenza può portare ad un accumulo di 6-metiltionosina monofosfato (6-MTIMP), che è stata associata a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo concomitante di Copegus, interferone pegilato alfa-2a e azatioprina deve essere evitato. In casi individuali, nei quali il beneficio di somministrare contemporaneamente Copegus e azatioprina giustifica il rischio potenziale, si raccomanda di effettuare, durante la somministrazione dell’azatioprina, dei controlli ravvicinati dei parametri ematologici in modo da individuare i segni di mielotossicità e quindi interrompere il trattamento con entrambi i farmaci (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con co-infezione da HIV-HCV In un sottostudio di farmacocinetica della durata di 12 settimane, volto a esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina), non sono emersi segni evidenti di interazione farmacologica in 47 pazienti con co-infezione da HIV-HCV. In considerazione però dell’elevata variabilità, gli intervalli di confidenza sono stati molto ampi. Sull’esposizione plasmatica alla ribavirina non è sembrata influire la concomitante somministrazione di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

L’anemia emolitica, che si verifica entro le prime settimane di trattamento, rappresenta il problema di sicurezza più importante correlato alla ribavirina. L’anemia emolitica associata alla ribavirina può comportare il deterioramento della funzionalità cardiaca e/o il peggioramento di una cardiopatia preesistente. In associazione all’emolisi sono stati altresì osservati rialzi nei valori dell’acido urico e della bilirubina indiretta in alcuni pazienti (vedere di seguito e paragrafo 4.4). Gli eventi avversi elencati nel presente paragrafo rappresentano segnalazioni derivanti da studi clinici e/o reazioni avverse al farmaco emerse da segnalazioni spontanee prevalentemente in relazione all’uso di Copegus in combinazione con interferone alfa-2a o peginterferone alfa-2a. Gli eventi avversi segnalati nei pazienti in terapia con Copegus in combinazione con interferone alfa-2a sono essenzialmente gli stessi che si osservano con Copegus in combinazione con peginterferone alfa-2a. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Leggere anche l’RCP dei medicinali usati in combinazione con Copegus per informazioni sugli ulteriori effetti indesiderati segnalati per questi prodotti. Epatite cronica C Gli eventi avversi segnalati più di frequente con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a 180 mcg erano in gran parte di gravità da lieve a moderata e per la maggior parte potevano essere trattati senza sospendere la terapia. Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi Nel complesso il profilo di sicurezza di Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata rispettivamente del 6% e del 7% nei bracci di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nei bracci di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con peginterferone alfa-2a e Copegus è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio. In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000/mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000/mm³) (vedere paragrafo 4.4). Co-infezione da epatite cronica C e virus dell’immunodeficienza umana Nei pazienti con co-infezione da HIV-HCV, i profili degli eventi avversi clinici riportati in relazione al peginterferone alfa-2a, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con sola infezione da HCV. In una percentuale ≥ 1% e ≤ 2% di pazienti co-infettati da HIV-HCV in terapia con Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a sono stati riferiti altri effetti indesiderati: iperlattatemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità affettiva, apatia, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con peginterferone alfa-2a è stato associato nelle prime 4 settimane a una diminuzione della conta assoluta di cellule CD4+ non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La riduzione della conta di cellule CD4+ è risultata reversibile con la riduzione del dosaggio o la cessazione della terapia. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a non ha determinato un effetto negativo rilevabile sul controllo della viremia da HIV durante la terapia o il follow-up. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza nei pazienti co-infettati con conta di cellule CD4+ < 200/mcl (vedere l’RCP del peginterferone alfa-2a). La Tabella 4 illustra gli effetti indesiderati segnalati in pazienti trattati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a.

Tabella 4 Effetti indesiderati riportati con Copegus prevalentemente in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a nei pazienti con HCV
Sistema corporeo	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100 - <1/10	Non comune ≥1/1000 - <1/100	Rara ≥1/10000 - <1/1000	Molto rara <1/10000	Frequenza non nota*
Infezioni ed infestazioni		Infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex	Infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cute	Endocardite, otite esterna
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, neutropenia	Trombocitopenia, linfoadenopatia		Pancitopenia	Anemia aplastica	Aplasia pura dei globuli rossi
Disturbi del sistema immunitario			Sarcoidosi, tiroidite	Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide	Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica	Rigetto di trapianto di fegato e rene, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie endocrine		Ipotiroidismo, ipertiroidismo	Diabete
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Disidratazione
Disturbi psichiatrici	Depressione, insonnia	Alterazione dell’umore, disturbi emozionali, ansia, aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale	Ideazione suicidaria, allucinazioni, rabbia	Suicidio, disturbi psicotici		Mania, disordini bipolari, ideazione omicidiaria
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri, riduzione della concentrazione	Diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, alterazione del gusto, incubi notturni, sonnolenza	Neuropatia periferica	Coma, convulsioni, paralisi facciale	Ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio		Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia	Emorragia retinica	Neuropatia ottica, papilledema, patologia vascolare della retina, retinopatia, ulcera corneale	Perdita della vista	Distacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini, otalgia, tinnito	Perdita dell’udito
Patologie cardiache		Tachicardia, palpitazioni, edema periferico		Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite
Patologie vascolari		Vampate, ipotensione	Ipertensione	Emorragia cerebrale, vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, tosse	Dispnea da sforzo, epistassi, rinofaringite, congestione dei seni nasali, congestione nasale, rinite, mal di gola	Respiro sibilante	Polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, dolore addominale	Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza, costipazione, secchezza delle fauci	Emorragia gastrointestinale, cheilite, gengivite	Ulcera peptica, pancreatite		Colite ischemica, colite ulcerosa, pigmentazione della lingua
Patologie epatobiliari			Disfunzione epatica	Insufficienza epatica, colangite, steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea	Rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna			Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, artralgia	Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari		Miosite		Rabdomiolisi
Patologie urinarie e renali						Insufficienza renale e sindrome nefrotica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, brividi, dolore, astenia, affaticamento, irritabilità	Dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete
Esami diagnostici		Perdita di peso
Traumatismo e avvelenamento				Sovradosaggio di sostanza

* Identificati nell’esperienza post-marketing. Valori di laboratorio:In studi clinici su Copegus in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a, la maggioranza dei casi di valori di laboratorio anormali è stata trattata modificando la dose (vedere paragrafo 4.2). Con il trattamento di associazione con peginterferone alfa-2a e Copegus, fin nel 2% dei pazienti sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT, che hanno indotto a modificare la dose o a sospendere il trattamento. L’emolisi è la tossicità dose limitante della terapia con ribavirina. Una diminuzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl è stata osservata fin nel 15% dei pazienti trattati per 48 settimane con Copegus 1000/1200 mg in associazione con peginterferone alfa-2a e fin nel 19% dei pazienti trattati con Copegus in associazione con interferone alfa-2a. Quando Copegus alla dose di 800 mg veniva associato con peginterferone alfa-2a per 24 settimane, il 3% dei pazienti presentava una riduzione dei livelli di emoglobina a <10 g/dl. Nella maggior parte dei casi la diminuzione dell’emoglobina si è verificata precocemente nel periodo di trattamento e si è stabilizzata in concomitanza con un aumento compensatorio dei reticolociti. La maggior parte dei casi di anemia, leucopenia e trombocitopenia era di lieve entità (grado 1 secondo l’OMS). Alterazioni dei valori di laboratorio di grado 2 secondo l’OMS sono state segnalate per quanto riguarda l’emoglobina (4% dei pazienti), i leucociti (24% dei pazienti) e le piastrine (2% dei pazienti). Una neutropenia modesta (conta neutrofila assoluta (CAN): 0,749-0,5x10⁹/l) e una neutropenia grave (CAN: <0,5x10⁹/l) è stata osservata nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti trattati con Copegus 1000/1200 mg per 48 settimane in associazione con peginterferone alfa-2a. Un aumento dei valori relativi dell’acido urico e della bilirubina indiretta associati all’emolisi è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Copegus impiegato in associazione con peginterferone alfa-2a o interferone alfa-2a e i valori sono tornati ai livelli basali entro 4 settimane dopo la conclusione della terapia. In casi rari (2/755) questo aumento era associato a manifestazioni cliniche (gotta acuta). Valori di laboratorio per pazienti con co-infezione da HIV-HCV Benché le tossicità ematologiche di neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti con HIV-HCV, è stato possibile gestirne la maggior parte mediante correzione del dosaggio e somministrazione di fattori di crescita, e raramente si è resa necessaria l’interruzione prematura del trattamento. Una riduzione della CAN al di sotto delle 500 cellule/mm³è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Una riduzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³è stata osservata rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia e in terapia di combinazione. Uno stato anemico (emoglobina < 10 g/dl) è stato riferito rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con peginterferone alfa-2a in monoterapia o in terapia di combinazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Dati preclinici: Un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida è stato dimostrato per la ribavirina in tutte le specie animali in cui sono stati eseguiti studi adeguati a dosi ben al di sotto della dose raccomandata nell’uomo. Sono state osservate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mandibola, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentavano con l’aumentare della dose di ribavirina. La sopravvivenza dei feti e della prole era ridotta. Pazienti di sesso femminile: Copegus non deve essere impiegato da donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3e paragrafo4.4). Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare la gravidanza nelle pazienti donne. La terapia con Copegus non deve essere iniziata fino a quando non sia stato ottenuto un test di gravidanza negativo immediatamente prima di iniziare la terapia. Qualsiasi metodo di controllo delle nascite può fallire. Pertanto, è estremamente importante che donne in età fertile usino una forma di contraccezione efficace durante il trattamento e nei 4 mesi dopo che il trattamento è stato concluso; durante questo periodo di tempo deve essere eseguito di routine un test di gravidanza ogni mese. Se la paziente resta incinta durante il trattamento o entro i 4 mesi dalla sospensione del trattamento, questa deve essere avvisata del notevole rischio teratogeno della ribavirina per il feto. Pazienti di sesso maschile e loro partner femminili: Bisogna usare un’estrema attenzione per evitare una gravidanza in partner di pazienti maschi che assumono Copegus. La ribavirina si accumula all’interno della cellula e viene eliminata dall’organismo molto lentamente. In studi eseguiti nell’animale, la ribavirina ha provocato alterazioni degli spermatozoi a dosi inferiori alla dose clinica. Non è noto se la ribavirina contenuta negli spermatozoi eserciti i suoi noti effetti teratogeni sulla fecondazione degli ovuli. Sia ai pazienti di sesso maschile che alle loro partner femminili in età fertile, pertanto, si deve consigliare di usare una forma di contraccezione efficace durante il trattamento con Copegus e nei 7 mesi dopo la conclusione del trattamento. Deve essere eseguito un test di gravidanza prima di iniziare la terapia. Gli uomini le cui partner siano in gravidanza devono essere istruiti ad usare un preservativo per ridurre al minimo il rilascio di ribavirina alla partner. Allattamento: Non è noto se la ribavirina venga escreta nel latte umano. A causa della possibilità di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg di ribavirina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Amido di mais pregelatinizzato Carbossimetilamido sodico (tipo A) Cellulosa microcristallina Amido di mais Magnesio stearato. Rivestimento con film: Ipromellosa Talco Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Triacetina.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Copegus negli studi clinici. In soggetti esposti a dosi quattro volte superiori alla dose massima raccomandata, sono state osservate ipocalcemia e ipomagnesemia. Nella maggior parte dei casi la ribavirina era stata somministrata per via endovenosa. In ragione dell’ampio volume di distribuzione della ribavirina, quantità significative di ribavirina non sono rimosse efficacemente dall’emodialisi.