Dacarbazina Lipomed 200mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 10 flaconcini

Dacarbazina Lipomed è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma maligno metastatico. Ulteriori indicazioni per l’uso della dacarbazina come componente di una polichemioterapia sono: • linfoma di Hodgkin in stadio avanzato; • sarcomi dei tessuti molli in stadio avanzato negli adulti (ad eccezione del mesotelioma e del sarcoma di Kaposi).

Il trattamento con Dacarbazina Lipomed deve essere effettuato solo da medici specializzati in oncologia o ematologia, rispettivamente. Durante il trattamento con Dacarbazina Lipomed, sono richiesti il frequente monitoraggio dell’emocromo e il monitoraggio della funzione epatica e renale. Siccome sono frequenti gravi reazioni gastrointestinali, si raccomanda di adottare misure antiemetiche e di supporto. Siccome possono comparire gravi disturbi gastrointestinali ed ematologici, va effettuata un’analisi estremamente attenta del rapporto rischio/beneficio prima di ogni ciclo terapeutico con dacarbazina. Per ridurre l’intensità della nausea e del vomito, il paziente deve evitare di assumere cibi prima della somministrazione di Dacarbazina Lipomed. Le escrezioni e il vomito devono essere maneggiati con cautela. Posologia: Possono essere applicati i regimi terapeutici descritti di seguito. Per ulteriori dettagli, vedere la letteratura scientifica attuale. Melanoma maligno: La dacarbazina può essere somministrata come agente singolo a dosi comprese tra 200 e 250 mg/m² di area di superficie corporea/die per via endovenosa per 5 giorni ogni 3 settimane.In alternativa all’iniezione endovenosa lenta, la dacarbazina può essere somministrata come infusione breve (in 15 - 30 minuti). Possono anche essere somministrati 850 mg/m² di area di superficie corporea il giorno 1 e, successivamente, una volta ogni 3 settimane, come infusione endovenosa. Linfoma di Hodgkin: La dacarbazina viene somministrata per via endovenosa in una dose giornaliera di 375 mg/m² di area di superficie corporea ogni 15 giorni in combinazione con doxorubicina, bleomicina e vinblastina (regime ABVD). Sarcoma dei tessuti molli: Nel sarcoma dei tessuti molli negli adulti, la dacarbazina viene somministrata per via endovenosa in dosi giornaliere di 250 mg/m² di area di superficie corporea (giorni 1-5) in associazione con doxorubicina ogni 3 settimane (regime ADIC). Durata della terapia: Il medico curante deve stabilire individualmente la durata della terapia, tenendo in considerazione il tipo e lo stadio della patologia, la terapia di combinazione effettuata, la risposta alla dacarbazina e i gli effetti avversi ad essa legati. Nel linfoma di Hodgkin in stadio avanzato, una raccomandazione abituale prevede la somministrazione di 6 cicli di terapia di combinazione ABVD. Nel melanoma maligno metastatico e nel sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato la durata del trattamento dipende dall’efficacia e dalla tollerabilità del singolo paziente. Popolazioni speciali di pazienti. Pazienti con insufficienza renale/epatica: In presenza di sola insufficienza renale o epatica da lieve a moderata, generalmente non è necessario ridurre la dose. Nei pazienti con compromissione combinata renale ed epatica, l’eliminazione della dacarbazina è prolungata. Tuttavia, attualmente non possono essere formulate raccomandazioni validate di riduzione della dose. Pazienti anziani: Siccome l’esperienza nei pazienti anziani è limitata, non possono essere formulate istruzioni specifiche per l’uso negli anziani. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Dacarbazina Lipomed nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Modo di somministrazione: La dacarbazina è sensibile all’esposizione alla luce. Tutte le soluzioni ricostituite devono essere adeguatamente protette dalla luce anche durante la somministrazione (set per infusione resistente alla luce). Durante la somministrazione, occorre usare cautela per evitare l’applicazione paravenosa, che causerebbe dolore locale e danno tessutale. In caso di applicazione paravenosa, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente e la dose eventualmente rimanente deve essere somministrata in un’altra vena. Velocità di iniezione/infusione: Le dosi fino a 200 mg/m² possono essere somministrate come iniezione endovenosa lenta in circa 1 minuto. Dosi maggiori (comprese tra 200 e 850 mg/m²) devono essere somministrate come infusione endovenosa in 15-30 minuti. Si raccomanda di verificare innanzitutto la pervietà della vena iniettando 5-10 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o glucosio 5%. Le stesse soluzioni devono essere utilizzate dopo l’infusione per eliminare gli eventuali residui del medicinale dalla linea di infusione. Dopo ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili e senza ulteriore diluizione con soluzione isotonica di sodio cloruro o glucosio 5%, le preparazioni di Dacarbazina Lipomed 200 sono ipo-osmolari (circa 100 mOsmol/kg) e devono quindi essere somministrate come iniezione endovenosa lenta, ad es. in 1 minuto, e non come iniezione e.v. in bolo in pochi secondi. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Le soluzioni ricostituite sono limpide e di colore giallo pallido. Le soluzioni per infusione diluite sono limpide e pressoché incolori.

Dacarbazina Lipomed è controindicato nei casi seguenti: - ipersensibilità al principio attivo dacarbazina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - gravidanza o allattamento, - leucopenia e/o trombocitopenia, - grave patologia epatica o renale, - in associazione al vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di somministrare la dacarbazina unicamente sotto la supervisione di un medico specializzato in oncologia, che abbia a disposizione le attrezzature necessarie per il monitoraggio regolare degli effetti clinici, biochimici ed ematologici durante e dopo la terapia. In presenza di sintomi di disfunzione epatica o renale o di una reazione di ipersensibilità, la terapia deve essere immediatamente interrotta. In caso di malattia veno-occlusiva del fegato, la prosecuzione della terapia con dacarbazina è controindicata. Nota: Durante la terapia, il medico responsabile deve essere consapevole della possibilità che durante la terapia si verifichi la rara e grave complicanza risultante dalla necrosi epatica in seguito all’occlusione delle vene intraepatiche. Perciò, il regolare monitoraggio del volume, della funzione del fegato e dell’emocromo (in particolare degli eosinofili) è particolarmente importante. In singoli casi sospetti di malattia veno-occlusiva è stata efficace la terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad esempio idrocortisone 300 mg/die), con o senza agenti fibrinolitici come l’eparina o l’attivatore tessutale del plasminogeno (vedere paragrafo 4.8). La terapia a lungo termine può essere causa di tossicità cumulativa a carico del midollo osseo. La possibile soppressione del midollo osseo richiede un attento monitoraggio degli eritrociti, dei leucociti e delle piastrine. La tossicità emopoietica può giustificare l’interruzione temporanea o definitiva della terapia. L’iniezione paravenosa può causare danni tessutali e dolore intenso. L’uso concomitante della fenitoina deve essere evitato perché esiste il rischio di esacerbazione delle convulsioni, dovuto al ridotto assorbimento della fenitoina nell’apparato digerente (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, la dacarbazina è un moderato agente immunosoppressivo. La somministrazione di vaccini vivi (vivi attenuati) a pazienti immunocompromessi a causa di un trattamento con agenti chemioterapici, quali la dacarbazina, può causare infezioni gravi e potenzialmente fatali. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere evitata nei pazienti trattati con dacarbazina. I vaccini inattivati possono essere utilizzati, se disponibili. I medicinali epatotossici e l’alcool sono controindicati durante la chemioterapia. Misure anticoncezionali: Gli uomini devono essere informati circa l’adozione di misure anticoncezionali durante la terapia e nei 6 mesi successivi al termine della terapia (vedere paragrafo 4.6). Popolazione pediatrica: L’uso della dacarbazina nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato fino a che non siano disponibili ulteriori dati. Manipolazione della dacarbazina: La dacarbazina deve essere manipolata in conformità alle procedure standard per i citostatici dotati di effetti mutageni, cancerogeni e teratogeni.

L’uso concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicato a causa del rischio di una patologia sistemica fatale (vedere paragrafo 4.3). Poiché il rischio trombotico è aumentato in presenza di tumori, il trattamento anticoagulante è frequente. L’alta variabilità intra-individuale della coagulabilità durante la malattia e le possibili interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica rendono necessari monitoraggi più frequenti dell’INR se il paziente deve essere trattato con anticoagulanti orali. L’uso concomitante della fenitoina deve essere evitato perché esiste il rischio di esacerbazione delle convulsioni, dovuto al ridotto assorbimento della fenitoina nell’apparato digerente (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di vaccini vivi attenuati deve essere evitato, perché esiste il rischio di una patologia sistemica, eventualmente fatale. Questo rischio è aumentato nei soggetti già immunodepressi a causa della suddetta patologia. Si raccomanda di utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (poliomielite) (vedere anche paragrafo 4.4). L’uso concomitante di ciclosporina (e, per estrapolazione, di tacrolimus) deve essere valutato con attenzione, perché l’uso di questi agenti induce un’immunosoppressione eccessiva, con rischio di linfoproliferativa. L’uso concomitante di fotemustina può essere causa di tossicità polmonare acuta (sindrome da distress respiratorio dell’adulto). Fotemustina e dacarbazina non devono essere usate contemporaneamente. Sono possibili interazioni mielotossiche con altre modalità di trattamento con effetti avversi sul midollo osseo (in particolare agenti citostatici, irradiazione). Non sono stati effettuati studi per valutare un potenziale metabolismo fenotipico. Tuttavia, è stata identificata l’idrossilazione del composto originario a metaboliti dotati di attività antitumorale. La dacarbazina viene metabolizzata dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1). Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione in caso di somministrazione congiunta con altri farmaci metabolizzati dagli stessi enzimi epatici. La dacarbazina può potenziare gli effetti del metossipsoralene a causa della fotosensibilizzazione.

Frequenze: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1000); Molto raro (<1/10.000). Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate sono patologie gastrointestinali (anoressia, nausea e vomito) e patologie del sistema emolinfopoietico, quali anemia, leucopenia e trombocitopenia. Queste ultime sono dose-dipendenti e ritardate, con nadir che spesso compare dopo 3-4 settimane.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenze
	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1000)
Infezioni ed infestazioni		Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia, leucopenia, trombocitopenia, soppressione midollare		Pancitopenia, agranulocitosi
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso			Cefalea, confusione, letargia, convulsioni, parestesia facciale
Patologie dell’occhio		Visione offuscata	Disturbi della vista
Patologie vascolari			Vampate del viso
Patologie gastrointestinali	Anoressia, nausea, vomito		Diarrea
Patologie epatobiliari		Epatotossicità	Necrosi epatica dovuta a malattia veno-occlusiva, sindrome di Budd-Chiari ad esito potenzialmente fatale
Patologie renali e urinarie			Disfunzione renale con aumento della creatinina nel sangue e aumento dell’urea nel sangue
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, iperpigmentazione, fotosensibilità, eruzione cutanea transitoria	Eritema, esantema maculopapulare, orticaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Sintomi simil-influenzali, malessere	Irritazione del sito di applicazione
Esami diagnostici			Aumento degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi (AST, ALT), aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lattato-deidrogenasi (LDH)

I disturbi gastrointestinali come anoressia, nausea e vomito sono comuni e gravi. In casi rari è stata osservata diarrea.Le alterazioni a carico dell’emocromo spesso osservate (anemia, leucopenia, trombocitopenia) sono dose-dipendenti e ritardate, i nadir spesso si manifestano solo dopo 3-4 settimane. In casi rari sono state descritte pancitopenia e agranulocitosi. Occasionalmente si osservano sintomi simil-influenzali con spossatezza, brividi, febbre e dolore muscolare durante o, frequentemente, pochi giorni dopo la somministrazione della dacarbazina. Questi disturbi possono ripresentarsi in occasione dell’infusione successiva. In rari casi è stato osservato un aumento degli enzimi epatici (ad es. fosfatasi alcalina). Raramente è stata osservata necrosi epatica dovuta all’occlusione delle vene intraepatiche (malattia veno-occlusiva del fegato) dopo somministrazione della dacarbazina in monoterapia o polichemioterapia. In genere, la sindrome si è verificata durante il secondo ciclo di terapia. I sintomi hanno compreso febbre, eosinofilia, dolore addominale, epatomegalia, ittero e shock, con rapido peggioramento in poche ore o giorni. Poiché è stato descritto un esito fatale, il regolare monitoraggio del volume e della funzione del fegato e dell’emocromo (in particolare degli eosinofili) è di particolare importanza. In singoli casi sospetti di malattia veno-occlusiva è stato efficace il trattamento con alte dosi di corticosteroidi (ad esempio idrocortisone 300 mg/die), con o senza fibrinolitici come l’eparina o l’attivatore tessutale del plasminogeno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Le reazioni in corrispondenza della sede di applicazione, come l’irritazione della vena, e alcune delle reazioni avverse sistemiche sono considerate dovute alla formazione di prodotti della fotodegradazione. È rara la compromissione della funzione renale, con aumento dei livelli ematici di sostanze a escrezione urinaria obbligatoria. Raramente possono verificarsi effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale come cefalea, disturbi della vista, confusione, letargia e convulsioni. Poco dopo la somministrazione possono verificarsi parestesia facciale e vampate a carico del viso. Raramente si osservano reazioni allergiche cutanee in forma di eritema, esantema maculo-papulare o orticaria. Non comunemente possono verificarsi alopecia, iperpigmentazione e fotosensibilità della cute. In casi rari sono state descritte reazioni anafilattiche. L’applicazione paravenosa accidentale può causare dolore locale e necrosi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento: La dacarbazina possiede effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni negli animali. Si deve presumere un rischio aumentato di effetti teratogeni nell’uomo. Pertanto, la dacarbazina non deve essere usata durante la gravidanza e l’allattamento (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Non è noto se la dacarbazina attraversi la placenta o passi nel latte materno. Donne in età fertile: Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci. Misure contraccettive per gli uomini: Gli uomini devono essere informati circa l’adozione di misure anticoncezionali durante la terapia e nei 6 mesi successivi al termine della terapia.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Tenere i flaconcini nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Anche la soluzione ricostituita va protetta dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito/diluito, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino monodose di Dacarbazina Lipomed 200 mg contiene 200 mg di dacarbazina (come dacarbazina citrato, formazione in situ). Dopo ricostituzione di Dacarbazina Lipomed 200 mg con 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili, 1 ml di soluzione contiene 10 mg di dacarbazina (vedere paragrafo 6.6). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico monoidrato e mannitolo (E 421).

A seguito di un sovradosaggio si possono attendere una grave tossicità a carico del midollo osseo e anche aplasia midollare; l’insorgenza può essere ritardata fino a 2 settimane. Il tempo di insorgenza dei nadir dei leucociti e dei trombociti può raggiungere 4 settimane. Per questo, anche in caso di sovradosaggio solo sospetto, un attento monitoraggio ematologico a lungo termine è essenziale. Non sono noti antidoti disponibili e quindi deve essere usata particolare cautela in occasione di ciascuna somministrazione per evitare il sovradosaggio.