Darunavir Auro 600 mg compresse rivestite con film 60 compresse in flacone hdpe

Darunavir Aurobindo, somministrato in associazione ad una bassa dose di ritonavir, è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1), in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film può essere utilizzato per fornire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2): • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza. • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Aurobindo, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Posologia Darunavir Aurobindo deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Aurobindo, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Questo medicinale non è adatto a tutti i dosaggi descritti di seguito. Per questi dosaggi devono essere utilizzati altri medicinali contenenti darunavir. Pazienti adulti precedentemente trattati con ART Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Le compresse da 600 mg di darunavir possono essere utilizzate per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno. Pazienti adulti naïve alla ART Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Aurobindo 400 mg e 800 mg compresse. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Dose raccomandata per i pazienti pediatrici (3-17 anni) naïve al trattamento con darunavir compresse e ritonavira
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno, con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno

^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Aurobindo due volte al giorno con ritonavir e insieme al cibo. Può essere usato un regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali, ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/l. *DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di Darunavir Aurobindo con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Dose raccomandata con darunavir compresse e ritonavir a per il trattamento di pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali
Peso corporeo (kg)	Dose (una volta al giorno,con il cibo)	Dose (due volte al giorno,con il cibo)
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno	600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno

^a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml. Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART, è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV, mentre il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV. Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano immediatamente le dosi saltate di darunavir o ritonavir insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione con la dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate, pertanto darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia darunavir deve essere comunque usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica grave. Una compromissione epatica grave può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da danno renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg, in quanto la dose per questa popolazione non è stata stabilita in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). La dose di darunavir e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle precedenti. Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Aurobindo con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica grave (Class C di Child-Pugh). Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato ad eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina; • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina; • astemizolo, terfenadina; • colchicina, quando utilizzata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafo 4.5); • alcaloidi della segale cornuta (per es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina); • elbasvir/grazoprevir; • cisapride; • dapoxetina; • domperidone; • naloxegol; • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5); • triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5); • sildenafil - quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil; • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5); • dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Si consiglia una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Modificare la dose di ritonavir non è raccomandato. Darunavir si lega in modo predominante alla α₁-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo della saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α₁-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART - monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) o HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 10⁶/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (OBR, Optimised Background Regimen) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Sono disponibili dati limitati nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal sottotipo B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza con trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani, per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), nello 0,4% dei pazienti sono state riportate reazioni cutanee gravi, che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da darmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), mentre necrolisi epidermica-tossica e pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Questi possono includere, ma non essere limitate, ad eruzione cutanea grave o accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir, oppure raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8). Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir, devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio degli aumenti di ASL e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi, o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti, quindi darunavir è controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con danno renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli ad un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli di lipidi ematici e glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, grave immunodepressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico nel caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari, oppure difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jirovecii (formalmente conosciuto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto alle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni esaustive sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5. Efavirenz in associazione con darunavir potenziato somministrato una volta al giorno può determinare C_min sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, deve essere seguito un regime posologico di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5). Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e con potenti inibitori del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp; vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene propilenglicole Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene 83,34 mg di propilenglicole per compressa. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell’alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati. Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o dal CYP2D6, oppure trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi e/o che pongono il paziente in pericolo di vita (finestra terapeutica ristretta) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Pertanto, deve essere somministrato solo in associazione ad un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 ed inibizione dell’attività del CYP2D6 in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone, metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, che può aumentare o prolungare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (come paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, che può diminuire o accorciare i loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la seguente Tabella delle interazioni). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante. Tabella delle interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella seguente (non determinato è indicato con “ND”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2, Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva, quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica	Interazione Media geometrica del cambiamento (%)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Dolutegravir	dolutegravir AUC ↓ 22%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
	dolutegravir C24h ↓ 38%
	dolutegravir Cmax ↓ 11%
	darunavir ↔*
	*Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica.
Raltegravir	Alcnui studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir.	Allo stato attuale, l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e raltegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno	didanosina AUC ↓ 9%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina possono essere utilizzati senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunto con il cibo.
	didanosina Cmin ND
	didanosina Cmax ↓ 16%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno‡	tenofovir AUC ↑ 22%	Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, soprattutto nei pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
	tenofovir Cmin ↑ 37%
	tenofovir Cmax ↑ 24%
	#darunavir AUC ↑ 21%
	#darunavir Cmin ↑ 24%
	#darunavir Cmax ↑ 16%
	(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali)
Emtricitabina/tenofovir alafenamide	Tenofovir alafenamide ↔	La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è 200/10 mg una volta al giorno quando co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.
	Tenofovir ↑
Abacavir, Emtricitabina, Lamivudina, Stavudina, Zidovudina	Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escreti per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	efavirenz AUC ↑ 21%	Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
	efavirenz Cmin ↑ 17%
	efavirenz Cmax ↑ 15%
	#darunavir AUC ↓ 13%
	#darunavir Cmin ↓ 31%
	#darunavir Cmax ↓ 15%
	(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
	(↓ darunavir dall’induzione del CYP3A)
Etravirina 100 mg due volte al giorno	etravirina AUC ↓ 37%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	etravirina Cmin ↓ 49%
	etravirina Cmax ↓ 32%
	darunavir AUC ↑ 15%
	darunavir Cmin ↔
	darunavir Cmax ↔
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	nevirapina AUC ↑ 27%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	nevirapina Cmin ↑ 47%
	nevirapina Cmax ↑ 18%
	#darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno	rilpivirina AUC ↑ 130%	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose.
	rilpivirina Cmin ↑ 178%
	rilpivirina Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 11%
	darunavir Cmax ↔
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir †
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	atazanavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
	atazanavir Cmin ↑ 52%
	atazanavir Cmax ↓ 11%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
	Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno	indinavir AUC ↑ 23%	Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno al 600 mg due volte al giorno.
	indinavir Cmin ↑ 125%
	indinavir Cmax ↔
	#darunavir AUC ↑ 24%
	#darunavir Cmin ↑ 44%
	#darunavir Cmax ↑ 11%
	Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↓ 26%	Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
	#darunavir Cmin ↓ 42%
	#darunavir Cmax ↓ 17%
	saquinavir AUC ↓ 6%
	saquinavir Cmin ↓ 18%
	saquinavir Cmax ↓ 6%
	Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giono.
	Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↑ 9%	A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	lopinavir Cmin ↑ 23%
	lopinavir Cmax ↓ 2%
	darunavir AUC ↓ 38%‡
	darunavir Cmin ↓ 51%‡
	darunavir Cmax ↓ 21%‡
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno	lopinavir AUC ↔
	lopinavir Cmin ↑ 13%
	lopinavir Cmax ↑ 11%
	darunavir AUC ↓ 41%
	darunavir Cmin ↓ 55%
	darunavir Cmax ↓ 21%
	‡ basato su valori di dose non normalizzati.
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno	maraviroc AUC ↑ 305%	La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir e con basse dosi di ritonavir.
	maraviroc Cmin ND
	maraviroc Cmax ↑ 129%
	Le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano consistenti con i dati storici.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	Non studiata. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.	L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Lidocaina (sistemica), Mexiletina, Propafenone	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono co-somministrati con darunavir e con basse dosi di ritonavir.
Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Ivabradina, Chinidina, Ranolazina		La co-somministrazione di amiodarone, bepridil, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con darunavir e basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,4 mg dose singola	digossina AUC ↑ 61%	Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica, si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. Al momento della verifica dello stato clinico generale del paziente, la digossina deve essere attentamente titolata per ottenere l’effetto terapeutico desiderato.
	digossina Cmin ND
	digossina Cmax ↑ 29%
	(↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp)
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno	claritromicina AUC ↑ 57%	È necessaria cautela quando claritromicina è associata a darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
	claritromicina Cmin ↑ 174%
	claritromicina Cmax ↑ 26%
	#darunavir AUC ↓ 13%
	#darunavir Cmin ↑ 1%	Per la dose raccomandata nei pazienti con danno renale, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina.
	#darunavir Cmax ↓ 17%
	Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associata con darunavir/ritonavir (↑ claritromicina dall’inibizione del CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp).
ANTICOAGULANTI / INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che possono portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	L’uso di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran, Ticagrelor	Non studiata. La co-somministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor.	La co-somministrazione di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	Si raccomanda di monitorare l’indice di normalizzazione internazionale (INR) quando warfarin viene associato con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSANTI
Fenobarbitale, Fenitoina	Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e del suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno	carbamazepina AUC ↑ 45%	Non si raccomanda un aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. La concentrazione di carbamazepina deve essere monitorata e la sua dose deve essere titolata per ottenere la risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir.
	carbamazepina Cmin ↑ 54%
	carbamazepina Cmax ↑ 43%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 15%
	darunavir Cmax ↔
Clonazepam	Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam (inibizione del CYP3A).	Quando darunavir è co-somministrato con ritonavir a basse dosi e clonazepam, si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	paroxetina AUC ↓ 39%	Se gli antidepressivi sono co-somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, i pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir e basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.
	paroxetina Cmin ↓ 37%
	paroxetina Cmax ↓ 36%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
Sertralina 50 mg una volta al giorno	sertralina AUC ↓ 49%
	sertralina Cmin ↓ 49%
	sertralina Cmax ↓ 44%
	#darunavir AUC ↔
	#darunavir Cmin ↓ 6%
	#darunavir Cmax ↔
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	L’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir viene co-somministrato con questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo.
ANTIEMETICI
Domperidone	Not studiata.	La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata.
ANTIFUNGINI
Voriconazolo	Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (induzione degli enzimi CYP450).	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Fluconazolo, Isavuconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo	Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo	Non studiata. L’uso sistemico concomitante di cotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello).
ANTIGOTTA
Colchicina	Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp).	Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con danno renale o compromissione epatica, la somministrazione di colchicina con darunavir e basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
ANTIMALARICI
Artemether/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore	artemether AUC ↓ 16%	L’associazione darunavir e artemether/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
	artemether Cmin ↔
	artemether Cmax ↓ 18%
	diidroartemisinina AUC ↓ 18%
	diidroartemisinina Cmin ↔
	diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
	lumefantrina AUC ↑ 175%
	lumefantrina Cmin ↑ 126%
	lumefantrina Cmax ↑ 65%
	darunavir AUC ↔
	darunavir Cmin ↓ 13%
	darunavir Cmax ↔
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina, Rifapentina	Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con basse dosi di ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina.	L’associazione di rifapentina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	rifabutina AUC** ↑ 55%	Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% rispetto alla dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300 mg/die.
	rifabutina Cmin** ↑ ND
	rifabutina Cmax** ↔
	darunavir AUC ↑ 53%
	darunavir Cmin ↑ 68%
	darunavir Cmax ↑ 39%
	**somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-deacetil-metabolita)
	Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg una volta al giorno in monoterapia e 150 mg a giorni alterni in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil-rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-deacetil-metabolita) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili (rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici (inibizione del CYP3A).	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir e basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela.
Everolimus, Irinotecan		L’uso concomitante di everolimus o irinotecan e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Quetiapina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione del CYP3A).	La somministrazione concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata, in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3).
Perfenazina, Risperidone, Tioridazina	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp).	Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir.
Lurasidone, Pimozide, Sertindolo		La somministrazione concominante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
β-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi β-bloccanti (inibizione del CYP2D6).	Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è co-somministrato con questi β-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei β-bloccanti.
BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	Non studiata. Ci si aspetta che darunavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6).	Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir e basse dosi di ritonavir.
CORTICOSTEROIDI
Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)	Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, le concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato aumentavano significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente dell’86% (intervallo di confidenza al 90%: 82-89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir e basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo.	L’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (per es. fluticasone propionato o altri corticosteroidi assunti per via nasale o inalatoria) può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi, nel qual caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad es. beclometasone per via nasale o inalatoria, in particolare per l’utilizzo a lungo termine.
Desametasone (sistemico)	Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir (induzione del CYP3A).	Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan	Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore famracocinetico (induzione del CYP3A).	Quando somministrato in concomitanza con darunavir e bassi dose di ritonavir, la tollerabilità per bosentan del paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir con cobicistat e bosentan non è raccomandata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir	Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B).	L’uso concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere sezione 4.3).
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	boceprevir AUC ↓ 32%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir e basse dosi di ritonavir con boceprevir.
	boceprevir Cmin ↓ 35%
	boceprevir Cmax ↓ 25%
	darunavir AUC ↓ 44%
	darunavir Cmin ↓ 59%
	darunavir Cmax ↓ 36%
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3).	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
Simeprevir	simeprevir AUC ↑ 159%	Non è raccomandata la co-somministrazione di darunavir e basse dosi di ritonavir con simeprevir.
	simeprevir Cmin ↑ 358%
	simeprevir Cmax ↑ 79%
	darunavir AUC ↑ 18%
	darunavir Cmin ↑ 31%
	darunavir Cmax ↔
	In questo studio di interazione, la dose di simeprevir era di 50 mg quando co-somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (induzione del CYP450).	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e, se possibile, dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di San Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Lovastatina, Simvastatina	Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche, quando co-somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir (inibizione del CYP3A).	L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. L’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e lovastatina e simvastatina è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte	Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
	atorvastatina Cmin ↑ ≈5,5-10 volte
	atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte
	#darunavir/ritonavir
Pravastatina 40 mg dose singola	pravastatina AUC ↑ 81%¶	Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
	pravastatina Cmin ND
	pravastatina Cmax ↑ 63%
	¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti.
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno	rosuvastatina AUC ↑ 48%II	Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato, controllando contemporaneamente la sicurezza.
	rosuvastatina Cmax ↑ 144%II
	II basati su dati pubblicati
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche, ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lopitamide, quando co-somministrati (inibizione del CYP3A).	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno	#darunavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere usato in concomitanza con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir e basse dosi di ritonavir (inibizione del CYP3A).	È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati.
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato.
Β-AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo	Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo.	L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI / TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno	R(-) metadone AUC ↓ 16%	Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co-somministrazione con darunavir/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo, dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. Pertanto, è raccomandato il monitoraggio clinico, dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
	R(-) metadone Cmin ↓ 15%
	R(-) metadone Cmax ↓ 24%
Buprenorfina/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno	buprenorfina AUC ↓ 11%	Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con darunavir/ritonavir, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
	buprenorfina Cmin ↔
	buprenorfina Cmax ↓ 8%
	norbuprenorfina AUC ↑ 46%
	norbuprenorfina Cmin ↑ 71%
	norbuprenorfina Cmax ↑ 36%
	naloxone AUC ↔
	naloxone Cmin ND
	naloxone Cmax ↔
Fentanil, Ossicodone, Tramadolo	In base a considerazioni teoriche, darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici (inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A).	Quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è usato in concomitanza con questi analgesici, è raccomandato il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone, Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno)	Non studiata con darunavir/ritonavir.	Quando darunavir viene co-somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
Etinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno	etinilestradiolo AUC ↓ 44%β	Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir.
	etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β
	etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β
	noretindrone AUC ↓ 14%β
	noretindrone Cmin ↓ 30%β
	noretindrone Cmax ↔β
	β con darunavir/ritonavir.
		I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile	In un studio di interazione#, è stata osservata un’esposizione sistemica a sildenafil paragonabile a quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir.	L’associazione di avanafil e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in una singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in una singola dose non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in una singola dose non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa	Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A).	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione pomonare arteriosa con darunavir e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
Sildenafil, Tadalafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno	#darunavir AUC ↔	Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere usato in concomitanza con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
	#darunavir Cmin ↔
	#darunavir Cmax ↔
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zoldipem	Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali.	Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici.
Midazolam (orale), Triazolam	Se midazolam parenterale è co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte.	Se midazolam per via parenterale è co-somministrato con darunavir e basse dosi di ritonavir, si consiglia di farlo in una unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente che garantisca uno stretto monitoraggio e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione, specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di dapoxetina con darunavir potenziato è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina, Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.

^# Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 Posologia). ^† L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro inibitore delle proteasi dell’HIV (per es. (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. In accordo alle linee guida attuali, la doppia terapia con gli inibitori delle proteasi non è generalmente raccomandata. ^‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (N=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, ad eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (da ≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune (≥1/10)	Comune(da ≥1/100 a <1/10)	Non comune(da ≥1/1.000a <1/100)	Rara(da ≥1/10.000 a <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni			Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico			Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia	Aumento degli eosinofili
Disturbi del sistema immunitario			Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco) ipersensibilità
Patologie endocrine			Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia	Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, riduzione delle lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici		Insonnia	Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido	Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, neuropatia periferica, capogiri	Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza	Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio			Iperemia congiuntivale, secchezza oculare	Disturbi visivi
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie cardiache			Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettro-cardiogramma, tachicardia	Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari			Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola	Rinorrea
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza	Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale	Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari		Aumento dell’alanina amino-transferasi	Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil transferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea (inclusi esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito	Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie	DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma	Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo			Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatin-fosfochinasi plasmatica	Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni
Patologie renali ed urinarie			Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria	Diminuzione della clearance renale della creatinina
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia, affaticamento	Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di calore, irritabilità, dolore	Brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso si è sviluppata durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per le eruzioni cutanee farmaco-correlate erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata, e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumenti di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofilici trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo darunavir. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

Darunavir Aurobindo 600 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir (come propilenglicolato). Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 1,134 mg di giallo tramonto FCF (E110) e 83,34 mg di propilenglicole. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (Grado-101) Idrossipropilcellulosa Crospovidone (Tipo-B) Silica colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Materiale di rivestimento pronto all’uso (colore arancio): Alcol polivinilico Macrogol 3350 Titanio diossido (E171) Talco Giallo tramonto FCF (E110)

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Aurobindo. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Aurobindo consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Dal momento che darunavir è fortemente legato alle proteine, improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.