Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir e altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat(vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che induconol’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzionedelle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando aduna perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire le clearance di darunavir e ritonavir, il che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella seguente tabella delle interazioni (es. indinavir, azoli sistemici come ketoconazolo e clotrimazolo).
Darunavir e cobicistat sono metabolizzati dal CYP3A e, pertanto, la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in un’esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir.Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavirpotenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sonopotenti induttori del CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori del CYP3A (ad es.efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasone e bosentan) non è raccomandata(vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione sopra).
Darunavir e ritonavir sono inibitori del CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente da CYP3A e/o CYP2D6, o trasportati da P-gp, può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo5.2). Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromiCYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo)può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.La co- somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dalCYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto
, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone,repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori di glicoproteina-p (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la co- somministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente).
Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia iparametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a ritonavir (vedere paragrafo5.2). Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oUGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.
Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con #nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con “N.D.”). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando co- somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.
| INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI POSOLOGICHE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI |
| Medicinali per area terapeutica | Interazione Media geometrica del cambiamento (%) | Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione |
| ANTIRETROVIRALI HIV |
| Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi |
| Dolutegravir | dolutegravir AUC ↓ 22% | Darunavir potenziato edolutegravir possono essere usatisenza aggiustamento della dose. |
| dolutegravir C24h ↓ 38% |
| dolutegravir Cmax ↓ 11% |
| darunavir ↔* |
| * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica. |
| Elvitegravir | elvitegravir AUC ↔ | Quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) è usato in associazione aelvitegravir, la dose di elvitegravirdeve essere di 150 mg una volta algiorno. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione ad altri antiretroviraliche richiedono un potenziatore farmacocinetico dal momento che le raccomandazioni posologiche con questa associazione non sono state stabilite. Non sono state stabilite la farmacocinetica e le raccomandazioni posologiche per le altre dosi di darunavir con elvitegravir/cobicistat. Pertanto, la co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir per le dosi diverse da 600/100 mg due volte al giorno e elvitegravir non è raccomandata. La co- somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir e elvitegravir in presenza di cobicistatnon è raccomandata. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose. |
| elvitegravir Cmin ↔ |
| elvitegravir Cmax ↔ |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↓ 17% |
| darunavir Cmax ↔ |
| Raltegravir | Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) |
| Didanosina 400 mg una volta al giorno. | didanosina AUC ↓ 9% | Darunavir potenziato e didanosina può essere utilizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo. Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
| didanosina Cmin ND |
| didanosina Cmax ↓ 16% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↔ |
| darunavir Cmax ↔ |
| Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. | tenofovir AUC ↑ 22% | Darunavir co-somministrato concobicistat diminuisce la clearancedella creatinina. Fare riferimento alparagrafo 4.4 se la clearance dellacreatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir. |
| tenofovir Cmin ↑ 37% |
| tenofovir Cmax ↑ 24% |
| #darunavir AUC ↑ 21% |
| #darunavir Cmin↑ 24% |
| #darunavir Cmax ↑ 16% |
| (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali). |
| Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina | Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina,lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450,non sono previste interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato. | Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina o lamivudina. |
| Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) |
| Efavirenz 600 mg una volta al giorno. | efavirenz AUC ↑ 21% | Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione a efavirenz può essere indicato quando darunavir co- somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. |
| efavirenz Cmin ↑ 17% | Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir,questi ultimi devono essere somministrati alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). |
| efavirenz Cmax ↑ 15% |
| #darunavir AUC ↓ 13% |
| #darunavir Cmin↓ 31% |
| (↑efavirenz dall’inibizione del CYP3A). | La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| (↓darunavir dall’induzione del CYP3A). |
| Etravirina 100 mg due volte al giorno. | etravirina AUC ↓ 37% | Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| etravirina Cmin ↓ 49% |
| etravirina Cmax ↓ 32% |
| darunavir AUC ↑ 15% |
| darunavir Cmin ↔ |
| darunavir Cmax ↔ |
| Nevirapina 200 mg due volte al giorno. | nevirapina AUC ↑ 27% | La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata(vedere paragrafo 4.4). Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. |
| nevirapina Cmin ↑ 47% |
| nevirapina Cmax ↑ 18% |
| #darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici. |
| (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A). |
| Rilpivirina 150 mg una volta al giorno. | rilpivirina AUC ↑ 130% | La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata(vedere paragrafo 4.4). Darunavir potenziato e rilpivirina può essere utilizzato senza aggiustamenti della dose. |
| rilpivirina Cmin ↑ 178% |
| rilpivirina Cmax ↑ 79% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↓ 11% |
| darunavir Cmax ↔ |
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) - senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir † |
| Atazanavir 300 mg una volta al giorno. | atazanavir AUC ↔ | Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). |
| atazanavir Cmin ↑ 52% |
| atazanavir Cmax ↓ 11% |
| #darunavir AUC ↔ |
| #darunavir Cmin↔ |
| #darunavir Cmax↔ |
| Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione condarunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. |
| Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir400/100 mg due volte al giorno vs.darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. |
| Indinavir 800 mg due volte al giorno. | indinavir AUC ↑ 23% | Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. |
| indinavir Cmin ↑ 125% |
| indinavir Cmax ↔ |
| #darunavir AUC ↑ 24% |
| #darunavir Cmin ↑ 44% |
| #darunavir Cmax ↑ 11% |
| Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs.indinavir/darunavir/ritonavir 800/400 /100 mg due volte al giorno. |
| Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. |
| Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. | #darunavir AUC ↓ 26% | Darunavir co-somministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co-somministrazione di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir co-somministrato con basse dosi diritonavir. |
| #darunavir Cmin ↓ 42% |
| #darunavir Cmax ↓ 17% |
| saquinavir AUC ↓ 6% |
| saquinavir Cmin ↓ 18% |
| saquinavir Cmax ↓ 6% |
| Saquinavir: confronto disaquinavir/ritonavir 1.000/100 mg duevolte al giorno vs.saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/ 400/100 mg due volte al giorno. | Darunavir co-somministrato concobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la co- somministrazione di un inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). |
| Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs.darunavir/ritonavir 400/100 mg inassociazione con saquinavir 1.000 mg duevolte al giorno. |
| Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) -con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir † |
| Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. | lopinavir AUC ↑ 9% | A causa di una diminuzione del40% nell’esposizione (AUC) a darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| lopinavir Cmin ↑ 23% |
| lopinavir Cmax ↓ 2% |
| darunavir AUC ↓ 38%‡ |
| darunavir Cmin ↓ 51%‡ |
| darunavir Cmax ↓ 21%‡ |
| Lopinavir/ritonavir 533/133.3 mg due volte al giorno. | lopinavir AUC ↔ |
| lopinavir Cmin ↑ 13% |
| lopinavir Cmax ↑ 11% |
| darunavir AUC ↓ 41% |
| darunavir Cmin ↓ 55% |
| darunavir Cmax ↓ 21% |
| ‡ basato su valori di dose non normalizzati. |
| CCR5 ANTAGONISTI |
| Maraviroc 150 mg due volte al giorno. | maraviroc AUC ↑ 305% | La dose di maraviroc deve essere150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato. |
| maraviroc Cmin ND |
| maraviroc Cmax ↑ 129% |
| le concentrazioni di darunavir, ritonavirerano concordi con i dati storici. |
| ANTAGONISTI DELRECETTORE ADRENERGICO α1 |
| Alfuzosina | Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. | La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| (Inibizione del CYP3A) |
| ANESTETICI |
| Alfentanil | Non studiato. Il metabolismo di alfentanilè mediato dal CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato. | L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di al fentanil e richiede il monitoraggio per i rischidi depressione respiratoria prolungata o ritardata. |
| ANTIANGINA/ANTIARITMICI |
| Disopiramide, Flecainide, Mexiletina, Propafenone | Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. | Si raccomanda cautela e unmonitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quandoquesti antiaritmici sono co-somministrati con darunavirpotenziato. |
| (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6). |
| Amiodarone, Bepridil, Dronedarone, Lidocaina (sistemica), Chinidina, Ranolazina, Digossina 0,4 mg in dose singola. | digossina AUC ↑ 61% | La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, lidocaina sistemica, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Dal momento che la digossina hauna ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti interapia con darunavir potenziato. Al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto, la digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato. |
| digossina Cmin ND |
| digossina Cmax ↑ 29% |
| (↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp). |
| ANTIBIOTICI |
| Claritromicina 500 mg due volte al giorno. | Claritromicina AUC ↑ 57% | È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. |
| claritromicina Cmin ↑ 174% |
| claritromicina Cmax ↑ 26% |
| #darunavir AUC ↓ 13% |
| #darunavir Cmin↑ 1% | Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della claritromicina. |
| #darunavir Cmax↓ 17% |
| Le concentrazioni di 14-OH- claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. |
| (↑claritromicina dall’inibizione del CYP3Ae dalla possibile inibizione di P- gp). |
| ANTICOAGULANTI |
| Apixaban, Dabigatran etexilato, Rivaroxaban | Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp). | La co-somministrazione di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandata. |
| Warfarin | Non studiato. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir potenziato. | Il rapport internazionale normalizzato (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con darunavir potenziato. |
| ANTICONVULSIVANTI |
| Fenobarbitale, Fenitoina | Non studiato. Ci si aspetta che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450) | Darunavir co-somministrato conbasse dosi di ritonavir non deveessere usato in associazione con questi medicinali. |
| L’uso di questi medicinali condarunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Carbamazepina 200 mg due volte al giorno. | carbamazepina AUC ↑ 45% | Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di co-somministrazione didarunavir/ritonavir ecarbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente perpotenziali eventi avversi dacarbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose dicarbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50%in presenza di darunavir/ritonavir. |
| carbamazepina Cmin ↑ 54% |
| carbamazepina Cmax ↑ 43% |
| darunavir AUC ↔ | L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| darunavir Cmin ↓ 15% |
| darunavir Cmax ↔ |
| ANTIDEPRESSIVI |
| Paroxetina 20 mg una volta al giorno. | paroxetina AUC ↓ 39% | Se gli antidepressivi sono co- somministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti trattati con una dose stabilizzata di questi antidepressivi e che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. |
| paroxetina Cmin ↓ 37% |
| paroxetina Cmax ↓ 36% |
| #darunavir AUC ↔ |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| Sertralina 50 mg una volta al giorno. | sertralina AUC ↓ 49% |
| sertralina Cmin ↓ 49% |
| sertralina Cmax ↓ 44% |
| #darunavir AUC ↔ |
| #darunavir Cmin ↓ 6% |
| #darunavir Cmax ↔ |
| In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir,darunavir/cobicist at può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/oCYP3A). |
| Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone | L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (Inibizione del CYP2D6 e/o CYP3A). | Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. |
| ANTIDIABETICI |
| Metformina | Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co- somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1). | Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir co- somministrato con cobicistat. (non applicabile per darunavir co- somministrato con ritonavir). |
| ANTIFUNGINI |
| Voriconazolo | Non studiato. Ritonavir potrebbe diminuirele concentrazioni plasmatiche divoriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) | Voriconazolo non deve essere co- somministrato con darunavir potenziato, a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. |
| Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando co-somministrato con darunavir co- somministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450). |
| Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno. | ketoconazolo AUC ↑ 212% | È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico quando associato a darunavir potenziato. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare i 200 mg. |
| ketoconazolo Cmin ↑ 868% |
| ketoconazolo Cmax ↑ 111% |
| #darunavir AUC ↑ 42% |
| #darunavir Cmin ↑ 73% |
| #darunavir Cmax ↑ 21% |
| (inibizione del CYP3A). |
| Fluconazolo, Posaconazolo | Non studiato. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini (inibizione di P-gp) e posaconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A). | È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. |
| Itraconazolo | Non studiato. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir eitraconazolo. (inibizione del CYP3A). | È necessaria cautela ed è raccomandato il controllo clinico quando associato a darunavir potenziato. Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. |
| Clotrimazolo | Non studiato. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. | Quando è richiesta la co- somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. |
| Darunavir AUC24h ↑ 33% (basato su un modello di farmacocinetica di popolazione). |
| MEDICINALI ANTIGOTTA |
| Colchicina | Non studiato. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione del CYP3A e/o glicoproteina-P). | Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| ANTIMALARICI |
| Artemetere/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore. | artemetere AUC ↓ 16% | L’associazione darunavir potenziato e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. |
| artemetere Cmin ↔ |
| artemetere Cmax ↓ 18% |
| diidroartemisina AUC ↓ 18% |
| diidroartemisina Cmin ↔ |
| diidroartemisina Cmax ↓ 18% |
| lumefantrina AUC ↑ 175% |
| lumefantrina Cmin ↑ 126% |
| lumefantrina Cmax ↑ 65% |
| darunavir AUC ↔ |
| darunavir Cmin ↓ 13% |
| darunavir Cmax ↔ |
| ANTIMICOBATTERICI |
| Rifampicina, Rifapentina | Non studiato. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione, aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir a basse dosi, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. | L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. |
| L’associazione di rifampicina con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifabutina 150 mg a giorni alterni. | rifabutina AUC** ↑ 55% | Si raccomanda una riduzione del 75% della dose abituale di rifabutina da 300 mg/die (ad es.rifabutina 150 mg a giorni alterni)e un più frequente monitoraggio degli eventi avversi, correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir.In caso di problemi di sicurezza,deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/oil monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione adarunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da300 mg/die. |
| rifabutina Cmin **↑ ND |
| rifabutina Cmax ** ↔ |
| darunavir AUC ↑ 53% |
| darunavir Cmin ↑ 68% |
| darunavir Cmax ↑ 39% |
| **somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25- O-desacetyl metabolita). |
| Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir(600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera dicirca 10 volte per il metabolita attivo25-O- deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma delle frazioni attive della rifabutina (molecola progenitrice +metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento 150 mg una volta al giorno non sono disponibili. | La co-somministrazione di rifabutina e darunavir co- somministrato con cobicistat non è raccomandata. |
| (Rifabutina è un induttore e substrato delCYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir co- somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). |
| ANTINEOPLASTICI |
| Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina | Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. | Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare incaso di co- somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati aquesti medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici condarunavir potenziato deve essere fatta con cautela. |
| Everolimus | (inibizione del CYP3A). | L’impiego concomitante dieverolimus e darunavir potenziato non è raccomandato. |
| ANTICOAGULANTI |
| Ticagrelor | Non studiato. La co-somministrazione di darunavir potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor. | La co-somministrazione didarunavir potenziato con ticagrelor è controindicata. È raccomandato l’uso di altrianticoagulanti che non sono soggettia inibizione o induzione di CYP(ad es. prasugrel). |
| ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI |
| Quetiapina | Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione del CYP3A). | La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma. |
| Perfenazina, Risperidone, Tioridazina | Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioniplasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione del CYP3A, CYP2D6 e/o P- gp). | Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co-somministrati condarunavir |
| Pimozide, Sertindolo | La somministrazione Concomitante di darunavir potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| β-BLOCCANTI |
| Carvedilolo, Metoprololo, Timololo | Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioniplasmatiche di questi β- bloccanti. (inibizione del CYP2D6). | Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir potenziato è co- somministrato conbeta-bloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti. |
| BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO |
| Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil | Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) | Si raccomanda il controllo clinic delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato. |
| CORTICOSTEROIDI |
| Corticosteroidi metabolizzati principalmente dal CYP3A(inclusi betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone). | Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule, due volte al giorno, è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasonepropionato intranasale (4 volte al giorno),per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolodiminuivano approssimativamente dell’86% (intervallo di confidenza al 90%:82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindromedi Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. | La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A (ad es. fluticasone propionate o altri corticosteroidi somministrati per via inalatoria o nasale) può aumentare il rischio che si sviluppino gli effetti sistemici dei corticosteroidi, incluse la Sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. |
| Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare in seguito alla co-somministrazione con darunavir potenziato con conseguente diminuzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. | La co-somministrazione con corticoseroidi metabolizzati dal CYP3A non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale per il paziente sia maggiore del rischio, nel qual caso i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per l’eventuale comparsa degli effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. |
| Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi alternativi che siano meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad es. beclometasone per uso nasale o inalatorio, soprattutto in caso di trattamento a lungo termine. |
| Desametasone (sistemico) | Non studiato. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A). | Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato. |
| ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI |
| Bosentan | Non studiato. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (induzione del CYP3A). | Quando somministrato inconcomitanza con darunavir ebasse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat e bonsentan non è raccomandata. |
| ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) |
| Inibitori della proteasi NS3-4A |
| Elbasvir/grazoprevir | Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B). | L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Telaprevir 750 mg ogni 8 ore | telaprevir AUC ↓ 35% | Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e telaprevir. |
| telaprevir Cmin ↓ 32% |
| telaprevir Cmax ↓ 36% |
| darunavir AUC12 ↓ 40% |
| darunavir Cmin ↓ 42% |
| darunavir Cmax ↓ 40% |
| Boceprevir 800 mg tre volte al giorno. | boceprevir AUC ↓ 32% | Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e boceprevir. |
| boceprevir Cmin ↓ 35% |
| boceprevir Cmax ↓ 25% |
| darunavir AUC ↓ 44% |
| darunavir Cmin ↓ 59% |
| darunavir Cmax ↓ 36% |
| Simeprevir | simeprevir AUC ↑ 159% | Non è raccomandata la co- somministrazione di darunavir potenziato e simeprevir. |
| simeprevir Cmin ↑ 358% |
| simeprevir Cmax ↑ 79% |
| darunavir AUC ↑ 18% |
| darunavir Cmin ↑ 31% |
| darunavir Cmax ↔ |
| In questo studio di interazione, la dose disimeprevir era di 50 mg quando co- somministrato in associazione a darunavir/ritonavir, rispetto ai 150 mg nel gruppo di trattamento che riceveva solo simeprevir. |
| PRODOTTI ERBORISTICI |
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Non studiato. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450). | Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (e anchea ritonavir) può aumentaresospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni. |
| INIBITORI DELLA HMG-CoA-REDUTTASI |
| Lovastatina, Simvastatina | Non studiato. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato. (inibizione del CYP3A). | L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È pertanto controindicato l’uso concomitante di darunavir potenziato conlovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). |
| Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. | atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte | Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. |
| atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte |
| atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte |
| #darunavir |
| Pravastatina 40 mg in dose singola. | pravastatina AUC ↑ 81% ¶ | Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, siraccomanda di iniziare con la dose più bassa possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. |
| pravastatina Cmin ND |
| pravastatina Cmax ↑ 63% |
| ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziatoin un limitato sottoinsieme di soggetti. |
| Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno. | rosuvastatina AUC ↑ 48%II | Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. |
| rosuvastatina Cmax ↑ 144%II |
| II basati su dati pubblicati |
| ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 |
| Ranitidina 150 mg due volte al giorno. | #darunavir AUC ↔ | Darunavir potenziato può essere co- somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| IMMUNOSOPPRESSORI |
| Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus | Non studiato. L’esposizione a questiimmunosoppressori sarà aumentata quandoco-somministrati con darunavir potenziato. (inibizione del CYP3A) | È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co- somministrati agenti immunosoppressori. |
| Everolimus | L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato. |
| BETA AGONISTI PER USO INALATORIO |
| Salmeterolo | Non studiato. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. | L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti il prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. |
| ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI |
| Metadone Dose individuale tra55 mg e 150 mg unavolta al giorno. | R(-) metadone AUC ↓ 16% | Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co- somministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È pertanto raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento inalcuni pazienti. |
| R(-) metadone Cmin ↓ 15% |
| R(-) metadone Cmax ↓ 24% |
| Darunavir/cobicistat può, invece,aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP cobicistat). |
| Buprenorfine/naloxone 8/2 mg-16/4 mg una volta al giorno. | buprenorfina AUC ↓ 11% | Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-soministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. |
| buprenorfina Cmin ↔ |
| buprenorfina Cmax ↓ 8% |
| norbuprenorfina AUC ↑ 46% |
| norbuprenorfina Cmin ↑ 71% |
| norbuprenorfina Cmax ↑ 36% |
| naloxone AUC ↔ |
| naloxone Cmin ND |
| naloxone Cmax ↔ |
| CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI |
| Etinilestradiolo, Noretindrone 35 mcg /1 mg una volta al giorno. | etinilestradiolo AUC ↓ 44% | Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. Le pazienti che utilizzano estrogeni cometerapia ormonale sostitutiva devonoessere controllate per verificare segni di deficienza di estrogeni |
| etinilestradiolo Cmin ↓ 62% |
| etinilestradiolo Cmax ↓ 32% |
| noretindrone AUC ↓ 14% |
| noretindrone Cmin ↓ 30% |
| noretindrone Cmax ↔ |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5) |
| Per il trattamento della disfunzione erettile | In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica asildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg disildenafil co- somministrato con darunavir/ritonavir a basse dosi. | L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. |
| Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil |
| Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa | Non studiato. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare leconcentrazioni plasmatiche di sildenafil otadalafil. (inibizione del CYP3A). | Non è stata stabilita una dose sicuraed efficace di sildenafil per iltrattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co- somministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope).Quindi, la co- somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil,quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedereparagrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafilper il trattamento dell’ipertensionepolmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata. |
| Sildenafil Tadalafil |
| INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA |
| Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. | #darunavir AUC ↔ | Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. |
| #darunavir Cmin ↔ |
| #darunavir Cmax ↔ |
| SEDATIVI/IPNOTICI |
| Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zoldipem | Non studiato. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questimedicinali. | Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. |
| Se midazolam parenterale è co- somministrato con darunavir potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte. | Se darunavir potenziato è co- somministrato con midazolam pervia parenterale, deve essere fatto in una Unità di Terapia Intensiva(UTI) o in ambiente che garantisca uno stretto monitoraggio eappropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. |
| Midazolam (orale), Triazolam | La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam con darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro IP dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.