Delstrigo 100 mg / 300 mg / 245 mg compressa rivestita con film uso orale flacone hdpe 30 compresse

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia La dose raccomandata di Delstrigo è di una compressa da 100/300/245 mg da assumere per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Aggiustamento della dose Se Delstrigo è co-somministrato con rifabutina, la dose di doravirina deve essere aumentata a 100 mg due volte al giorno. Ciò viene ottenuto aggiungendo una compressa da 100 mg di doravirina (come componente singolo), da assumere a distanza di circa 12 ore dalla dose di Delstrigo (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di doravirina con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la co-somministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil, telotristat etile) non può essere evitata, deve essere assunta una compressa di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di Delstrigo (vedere paragrafo 4.5). Dose dimenticata Se il paziente dimentica una dose di Delstrigo entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve assumere Delstrigo il prima possibile e proseguire con il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose di Delstrigo per più di 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva al consueto orario programmato. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente. Popolazioni speciali Anziani Sono disponibili dati limitati sull’uso di doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non c’è alcuna evidenza che i pazienti anziani richiedono una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2). Si consiglia un’attenzione particolare per questa fascia di età, a causa dei cambiamenti correlati all’età stessa, come la diminuita funzione renale (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Delstrigo negli adulti con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥ 50 mL/min. Delstrigo non deve essere avviato nei pazienti con CrCl stimata < 50 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Delstrigo deve essere interrotto se la CrCl stimata diminuisce al di sotto di 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con compromissione renale moderata o severa è richiesto un aggiustamento dell’intervallo di dose di lamivudina e tenofovir disoproxil che non può essere ottenuto con la compressa di associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Doravirina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Non è noto se l’esposizione a doravirina aumenta nei pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, si raccomanda cautela quando doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil viene somministrato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Delstrigo non sono state stabilite nei pazienti di età inferiore a 18 anni. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Delstrigo deve essere assunto per via orale, una volta al giorno, con o senza cibo e deglutito intero (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. È controindicata la co-somministrazione con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima del citocromo P450 CYP3A, poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di Delstrigo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Questi medicinali, comprendono, ma non sono limitati a: • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina • rifampicina, rifapentina • erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) • mitotano • enzalutamide • lumacaftor

Sebbene un’efficace soppressione virale mediante terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale dell’HIV-1, non è possibile escludere un rischio residuo. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Sostituzioni a carico degli NNRTI e uso di doravirina Doravirina non è stata valutata nei pazienti con fallimento virologico pregresso a qualsiasi altra terapia antiretrovirale. Le mutazioni associate agli NNRTI rilevate allo screening rientravano fra i criteri di esclusione degli studi di Fase IIb/III. Non è stato definito un breakpoint per una riduzione della sensibilità, conseguente a varie sostituzioni a carico degli NNRTI, che sia correlato a una riduzione dell’efficacia clinica (vedere paragrafo 5.1). Non vi è evidenza clinica sufficiente a sostenere l’uso di doravirina nei pazienti con infezione da HIV-1 con evidenza di resistenza alla classe degli NNRTI. Esacerbazione acuta severa dell’epatite B nei pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV Tutti i pazienti con HIV-1 devono essere sottoposti a test per la presenza del virus dell’epatite B (HBV) prima di iniziare la terapia antiretrovirale. Sono state riportate esacerbazioni acute severe di epatite B (ad es., scompenso epatico e insufficienza epatica) nei pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV e che hanno interrotto il trattamento con lamivudina o tenofovir disoproxil, due dei componenti di Delstrigo. I pazienti con infezione concomitante da HIV-1 e HBV devono essere tenuti sotto stretta osservazione con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con Delstrigo. Se appropriato, può essere raccomandato l’inizio della terapia per l’epatite B, specialmente nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l’esacerbazione post-trattamento dell’epatite può portare a scompenso epatico e insufficienza epatica. Nuova insorgenza o peggioramento di compromissione renale Con l’uso di tenofovir disoproxil, un componente di Delstrigo, è stata riportata compromissione renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (lesione tubulare renale con ipofosfatemia severa). Delstrigo deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad es., farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS] a dosi elevate o a dosi multiple) (vedere paragrafo 4.5). Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l’inizio del trattamento con FANS a dosi elevate o a dosi multiple nei pazienti con infezione da HIV con fattori di rischio di disfunzione renale che sembravano stabili in tenofovir disoproxil. Per alcuni pazienti sono stati necessari ospedalizzazione e terapia renale sostitutiva. Se necessario, nei pazienti a rischio di disfunzione renale devono essere prese in considerazione alternative ai FANS. Dolore osseo persistente o in peggioramento, dolore agli arti, fratture e/o dolore o debolezza muscolare possono essere manifestazioni di tubulopatia renale prossimale e nei pazienti a rischio deve essere sollecitata una valutazione della funzione renale. Si raccomanda di misurare la CrCl stimata in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia in modo clinicamente appropriato durante la terapia con Delstrigo. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale, inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali durante l’assunzione di adefovir dipivoxil, si raccomanda di valutare la CrCl stimata, il fosforo sierico, il glucosio nelle urine e la proteinuria, prima di iniziare la terapia con Delstrigo e deve essere valutato un monitoraggio più frequente della funzione renale in modo appropriato alla condizione medica del paziente durante la terapia con Delstrigo. Lamivudina e tenofovir disoproxil sono principalmente escreti a livello renale. Delstrigo deve essere interrotto se la CrCl stimata diminuisce al di sotto di 50 mL/min, poiché l’aggiustamento dell’intervallo di dose richiesto per lamivudina e tenofovir disoproxil, non può essere ottenuto con la compressa di associazione a dose fissa (vedere paragrafo 4.2).Perdita del tessuto osseo e difetti della mineralizzazione Densità minerale ossea Negli studi clinici su adulti con infezione da HIV-1, tenofovir disoproxil era associato a diminuzioni leggermente maggiori della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) e aumenti dei marcatori biochimici del metabolismo osseo, suggerendo un aumento del turnover osseo, rispetto ai comparatori. Nei soggetti trattati con tenofovir disoproxil anche i livelli sierici dell’ormone paratiroideo e i livelli di Vitamina D 1,25 erano più alti. In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato. Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale. Non sono noti gli effetti delle modifiche associate a tenofovir disoproxil nella BMD e nei marcatori biochimici sulla salute dell’osso a lungo termine e il rischio di fratture future. La valutazione della BMD deve essere presa in considerazione per i pazienti adulti con infezione da HIV-1 che hanno un’anamnesi di frattura ossea patologica o altri fattori di rischio per l’osteoporosi o la perdita di tessuto osseo. Sebbene non sia stato studiato l’effetto dell’integrazione con calcio e Vitamina D, tale integrazione può risultare benefica in tutti i pazienti. Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere una consultazione adeguata. Difetti della mineralizzazione In concomitanza all’uso di tenofovir disoproxil, sono stati segnalati casi di osteomalacia associata a tubulopatia renale prossimale, che si è manifestata come dolore osseo o dolore agli arti e che può contribuire a fratture. Nei casi di tubulopatia renale prossimale sono stati riportati anche artralgia e dolore o debolezza muscolare. Durante la somministrazione di medicinali contenenti tenofovir disoproxil, devono essere prese in considerazione l’ipofosfatemia e l’osteomalacia secondaria alla tubulopatia renale prossimale, nei pazienti a rischio di disfunzione renale che si manifesta con sintomi persistenti o in peggioramento a livello delle ossa o dei muscoli (vedere paragrafo 4.4). Co-somministrazione con altri medicinali antivirali Doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti lamivudina, o con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil, o tenofovir alafenamide, o con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.5). Doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato con doravirina a meno che non sia necessario per l’aggiustamento della dose (ad es., con rifabutina) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Uso con induttori del CYP3A Si deve prestare attenzione quando doravirina viene prescritta con medicinali che possono ridurne l’esposizione (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione è stata riportata una sindrome da riattivazione immunitaria. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di combinazione, i pazienti, il cui sistema immunitario è responsivo, possono sviluppare una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jirovecii [PCP] o la tubercolosi), che possono richiedere una valutazione e un trattamento ulteriori. Nel contesto della riattivazione immunitaria sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves, l’epatite autoimmune, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e l’esordio può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Lattosio Delstrigo contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Delstrigo è un regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1; pertanto, Delstrigo non deve essere somministrato con altri medicinali antiretrovirali. Non sono fornite informazioni riguardanti potenziali interazioni con altri medicinali antiretrovirali. Gli studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Delstrigo contiene doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi principi attivi singolarmente, può verificarsi con Delstrigo ed è descritta nella Tabella 1. Effetti di altri medicinali su doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil Doravirina Doravirina è metabolizzata principalmente dal CYP3A e i medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di doravirina (vedere paragrafo 5.2). Doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil non devono essere somministrati in concomitanza con medicinali che sono potenti induttori dell’enzima CYP3A poiché si prevede che si verifichino diminuzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di doravirina, che possono diminuire l’efficacia di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). La co-somministrazione con l’induttore moderato del CYP3A rifabutina riduceva le concentrazioni di doravirina (vedere Tabella 1). Quando Delstrigo viene somministrato in concomitanza con rifabutina, deve essere somministrata una dose di doravirina da 100 mg al giorno circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con altri induttori moderati del CYP3A non è stata valutata, ma sono attese riduzioni delle concentrazioni di doravirina. Se la cosomministrazione con altri induttori moderati del CYP3A (ad es., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazina, nafcillina, modafinil, telotristat etile) non può essere evitata, deve essere somministrata una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.2). La co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil e medicinali inibitori del CYP3A può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di doravirina. Tuttavia, non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando doravirina viene somministrata in concomitanza con gli inibitori del CYP3A. Lamivudina Poiché lamivudina viene eliminata principalmente dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di lamivudina. Tenofovir disoproxil Poiché tenofovir viene eliminato principalmente dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (vedere paragrafo 5.2), la co-somministrazione di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite OAT1, OAT3 o MRP4 può aumentare le concentrazioni sieriche di tenofovir. A causa del componente tenofovir disoproxil presente nell’associazione doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil, l’uso del medicinale deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di un medicinale nefrotossico. Alcuni esempi comprendono, ma non sono limitati a: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicosidi (ad es., gentamicina) e FANS a dosi elevate o a dosi multiple (vedere paragrafo 4.4). Effetti di doravirina, lamivudina e tenofovir disoproxil su altri medicinali Doravirina È improbabile che doravirina alla dose di 100 mg una volta al giorno produca un effetto clinicamente rilevante sulle concentrazioni plasmatiche dei medicinali il cui assorbimento e/o la cui eliminazione dipendono da proteine di trasporto o che vengono metabolizzati da enzimi del CYP. Tuttavia, la co-somministrazione di doravirina e il substrato sensibile del CYP3A midazolam ha determinato una diminuzione dell’esposizione di midazolam del 18%, suggerendo che doravirina può essere un debole induttore del CYP3A. Pertanto, si deve prestare attenzione quando doravirina viene somministrata in concomitanza con medicinali che sono substrati sensibili del CYP3A che hanno anche una ristretta finestra terapeutica (ad es., tacrolimus e sirolimus). Lamivudina Lamivudina non inibisce o induce enzimi del CYP. Tenofovir Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e della via di eliminazione conosciuta per tenofovir, il potenziale di interazioni mediate dal CYP che coinvolgono tenofovir con altri medicinali, è basso. Tabella delle interazioni La Tabella 1 mostra le interazioni stabilite e altre interazioni potenziali con i singoli componenti di Delstrigo, ma l’elenco non è completo (l’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione è indicata come “↓” e nessuna variazione è indicata come “↔”). Per le interazioni potenziali tra medicinali e tenofovir disoproxil o lamivudina, (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Delstrigo e altri medicinali

Medicinale per area terapeutica	Effetti sui livelli del medicinale, rapporto della media geometrica (IC 90%)*	Raccomandazione relativa alla co-somministrazione condoravirina/lamivudina/tenofovirdisoproxil
Medicinali che riducono l’acidità
antiacido (idrossido di alluminio e di magnesio in sospensione orale) (20 mL SD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,01 (0,92; 1,11)
	Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
	C24 1,03 (0,94; 1,12)
pantoprazolo (40 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↓ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,83 (0,76; 0,91)
	Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
	C24 0,84 (0,77; 0,92)
omeprazolo	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
lisinopril	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ lisinopril
Antiandrogeni
enzalutamide	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antibiotici
nafcillina	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.
	Effetto atteso: ↓ doravirina (Induzione del CYP3A)
Anticonvulsivanti
carbamazepina oxcarbazepina fenobarbital fenitoina	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso: ↓ doravirina (Induzione del CYP3A)
Antidiabetici
metformina (1.000 mg SD, doravirina 100 mg QD)	↔ metformina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,94 (0,88; 1,00)
	Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
canagliflozin liraglutide sitagliptin	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ canagliflozin
	↔ liraglutide
	↔ sitagliptin
Antidiarroici
telotristat etile	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Agenti antigottosi e uricosurici
lesinurad	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antimicobatterici
rifampicina in dose singola (600 mg SD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	La co-somministrazione è controindicata.
	AUC 0,91 (0,78; 1,06)
	Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
	C24 0,90 (0,80; 1,01)
rifampicina in dose multipla (600 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↓ doravirina
	AUC 0,12 (0,10; 0,15)
	Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
	C24 0,03 (0,02; 0,04)
	(Induzione del CYP3A)
rifapentina	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
rifabutina (300 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↓ doravirina	Se doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil viene co-somministrata con rifabutina, deve essere assunta una dose di doravirina da100 mg al giorno, circa 12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.
	AUC 0,50 (0,45; 0,55)
	Cmax 0,99 (0,85; 1,15)
	C24 0,32 (0,28; 0,35)
	(Induzione del CYP3A)
Antineoplastici
mitotano	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antipsicotici
tioridazina	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antifungini azolici
ketoconazolo (400 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↑ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 3,06 (2,85; 3,29)
	Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
	C24 2,75 (2,54; 2,98)
	(Inibizione del CYP3A)
fluconazolo itraconazolo posaconazolo voriconazolo	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
Calcioantagonisti
diltiazem verapamil	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
Trattamento della fibrosi cistica
lumacaftor	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Antagonisti del recettore per l’endotelina
bosentan	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Agenti antivirali per l’epatite C
elbasvir + grazoprevir (50 mg elbasvir QD + 200 mg grazoprevir QD, doravirina 100 mg QD)	↑ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 1,56 (1,45; 1,68)
	Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
	C24 1,61 (1,45; 1,79)
	(inibizione del CYP3A)
	↔ elbasvir
	AUC 0,96 (0,90; 1,02)
	Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
	C24 0,96 (0,89; 1,04)
	↔ grazoprevir
	AUC 1,07 (0,94; 1,23)
	Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
	C24 0,90 (0,83; 0,96)
ledipasvir + sofosbuvir (90 mg ledipasvir SD + 400 mg sofosbuvir SD, doravirina 100 mg SD)	↑ doravirina	I pazienti che ricevono doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in concomitanza con ledipasvir/sofosbuvir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil.
	AUC 1,15 (1,07; 1,24)
	Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
	C24 1,24 (1,13; 1,36)
	↔ ledipasvir
	AUC 0,92 (0,80; 1,06)
	Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
	↔ sofosbuvir
	AUC 1,04 (0,91; 1,18)
	Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
	↔ GS-331007
	AUC 1,03 (0,98; 1,09)
	Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
	Effetto atteso:
	↑ tenofovir
sofosbuvir/velpatasvir	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	I pazienti che ricevono doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil in concomitanza con sofosbuvir/velpatasvir devono essere monitorati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↑ tenofovir
sofosbuvir	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
daclatasvir	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir ± ritonavir	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A da parte di ritonavir)
dasabuvir	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
glecaprevir, pibrentasvir	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↑ doravirina
	(Inibizione del CYP3A)
ribavirina	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
Integratori a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione è controindicata.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Agenti antivirali per HIV
tenofovir disoproxil (300 mg QD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,95 (0,80; 1,12)
	Cmax 0,80 (0,64; 1,01)
	C24 0,94 (0,78; 1,12)
lamivudina + tenofovir disoproxil (300 mg lamivudina SD + 245 mg tenofovir disoproxil SD, doravirina 100 mg SD)	↔ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,96 (0,87; 1,06)
	Cmax 0,97 (0,88-1,07)
	C24 0,94 (0,83; 1,06)
	↔ lamivudina
	AUC 0,94 (0,88; 1,00)
	Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
	↔ tenofovir
	AUC 1,11 (0,97; 1,28)
	Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
Immunosoppressori
tacrolimus, sirolimus	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus poichè può essere necessario l’aggiustamento della dose di questi agenti.
	Effetto atteso:
	↔ doravirina
	↓ tacrolimus, sirolimus
	(Induzione del CYP3A)
Inibitori della chinasi
dabrafenib	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/enofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Varie
sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudina	soluzione orale di lamivudina 300 mg in dose singola	Quando possibile, evitare la cosomministrazione cronica di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica (ad es., xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). Quando la cosomministrazione cronica non può essere evitata, considerare un monitoraggio più frequente della carica virale dell’HIV-1.
	lamivudina
	AUC ↓ 14%; 32%; 35%
	Cmax ↓ 28%; 52%; 55%
Analgesici oppioidi
metadone (20-200 mg QD in dose personalizzata, doravirina 100 mg QD)	↓ doravirina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,74 (0,61; 0,90)
	Cmax 0,76 (0,63; 0,91)
	C24 0,80 (0,63; 1,03)
	↔ R-metadone
	AUC 0,95 (0,90; 1,01)
	Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
	C24 0,95 (0,88; 1,03)
	↔ S-metadone
	AUC 0,98 (0,90; 1,06)
	Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
	C24 0,97 (0,86; 1,10)
buprenorfina naloxone	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ buprenorfina
	↔ naloxone
Contraccettivi orali
0,03 mg etinilestradiolo/ 0,15 mg levonorgestrel SD, doravirina 100 mg QD	↔ etinilestradiolo	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,98 (0,94; 1,03)
	Cmax 0,83 (0,80; 0,87)
	↑ levonorgestrel
	AUC 1,21 (1,14; 1,28)
	Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
norgestimato/etinilestradiolo	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso: ↔
	norgestimato/etinilestradiolo
Psicostimolanti
modafinil	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	La co-somministrazione deve essere evitata. Se la cosomministrazione non può essere evitata, deve essere assunta una dose di doravirina da 100 mg al giorno, circa12 ore dopo la dose di doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.
	Effetto atteso:
	↓ doravirina
	(Induzione del CYP3A)
Sedativi/ipnotici
midazolam (2 mg SD, doravirina 120 mg QD)	↓ midazolam	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,82 (0,70; 0,97)
	Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Statine
atorvastatina (20 mg SD, doravirina 100 mg QD)	↔ atorvastatina	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	AUC 0,98 (0,90; 1,06)
	Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
rosuvastatina simvastatina	Interazione non studiata con doravirina o doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil.	Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
	Effetto atteso:
	↔ rosuvastatina
	↔ simvastatina
↑ = aumento, ↓ = riduzione, ↔ = nessuna variazione
IC = intervallo di confidenza; SD = dose singola; QD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno
*AUC0- ∞ per dose singola, AUC0-24 per una volta al giorno.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a doravirina, sono state nausea (4%) e cefalea (3%). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) relazione al trattamento sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). Tabella 2: Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate a doravirina/lamivudina/tenofovir disoproxil

Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	neutropenia*, anemia*, trombocitopenia*
Molto raro	aplasia specifica della serie rossa*
Infezioni ed infestazioni
Raro	esantema pustoloso
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune	ipofosfatemia, ipokaliemia*
Raro	ipomagnesiemia, acidosi lattica*
Disturbi psichiatrici
Comune	sogni anormali, insonnia¹
Non comune	incubo, depressione², ansia³, irritabilità, stato confusionale, ideazione suicidaria
Raro	aggressività, allucinazione, disturbo dell’adattamento, umore alterato, sonnambulismo
Patologie del sistema nervoso
Comune	cefalea, capogiro, sonnolenza
Non comune	disturbo dell’attenzione, compromissione della memoria, parestesia, ipertonia, scarsa qualità del sonno
Molto raro	neuropatia periferica (o parestesia)*
Patologie vascolari
Non comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	tosse*, sintomi nasali*
Raro	dispnea, ipertrofia delle tonsille
Patologie gastrointestinali
Comune	nausea, diarrea, dolore addominale4, vomito, flatulenza
Non comune	stipsi, fastidio addominale5, distensione addominale, dispepsia, feci molli6, disturbo della motilità gastrointestinale7, pancreatite*
Raro	tenesmo rettale
Patologie epatobiliari
Raro	steatosi epatica*, epatite*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	alopecia*, eruzione cutanea8
Non comune	prurito
Raro	dermatite allergica, rosacea, angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	patologie muscolari*
Non comune	mialgia, artralgia, rabdomiolisi*†, debolezza muscolare*†
Raro	dolore muscoloscheletrico, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)*, miopatia*
Patologie renali e urinarie
Non comune	creatinina aumentata*, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi)*
Raro	lesione traumatica renale acuta, patologia renale, calcolo urinario, nefrolitiasi, insufficienza renale acuta*, insufficienza renale*, necrosi tubulare acuta*, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)*, diabete insipido nefrogenico*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	stanchezza, febbre*
Non comune	astenia, malessere
Raro	dolore toracico, brividi, dolore, sete
Esami diagnostici
Comune	alanina aminotransferasi aumentata9
Non comune	aspartato aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, emoglobina diminuita
Raro	creatinina fosfochinasi ematica aumentata

*Tale reazione avversa non è stata identificata come reazione avversa associata a doravirina dalla Fase III degli studi clinici (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), ma è inclusa in questa tabella come reazione avversa sulla base del Riassunto delle caratteristiche del prodotto di 3TC e/o TDF. È utilizzata la classe di frequenza più alta riportata nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto di 3TC o TDF. ^†Tale reazione avversa può verificarsi come una conseguenza della tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente associata a tenofovir disoproxil in assenza di questa condizione. ¹insonnia comprende: insonnia, insonnia iniziale e disturbo del sonno. ²depressione comprende: depressione, umore depresso, depressione maggiore e disturbo depressivo persistente. ³ansia comprende: ansia e disturbo ansioso generalizzato. ⁴dolore addominale comprende: dolore addominale e dolore addominale superiore. ⁵fastidio addominale comprende: fastidio addominale e fastidio epigastrico. ⁶feci molli comprende: feci molli e feci anormali. ⁷disturbo della motilità gastrointestinale comprende: disturbo della motilità gastrointestinale e movimenti intestinali frequenti. ⁸eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare e orticaria. ⁹alanina aminotransferasi aumentata comprende: alanina aminotransferasi aumentata e danno epatocellulare. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Acidosi lattica Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in associazione ad altri antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo contemporaneamente medicinali noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica severa durante il trattamento con tenofovir disoproxil, compresi esiti fatali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di doravirina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 3.000 gravidanze esposte dal primo trimestre) che assumono il singolo principio attivo lamivudina in associazione con altri antiretrovirali, indica che non causa tossicità malformativa. Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che tenofovir disoproxil non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Registro delle gravidanze con antiretrovirali Al fine di monitorare gli esiti materno-fetali delle pazienti esposte a medicinali antiretrovirali in corso di gravidanza, è stato istituito un registro delle gravidanze delle pazienti in terapia con antiretrovirali. I medici sono invitati a registrare le pazienti in questo registro. Gli studi con doravirina sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi con tenofovir disoproxil sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi con lamivudina sugli animali hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nei conigli, ma non nei ratti (vedere paragrafo 5.3). È stato mostrato che nell’uomo si verifica il trasferimento di lamivudina attraverso la placenta. Lamivudina può inibire la replicazione del DNA cellulare (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questo dato non è nota. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Delstrigo durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se doravirina sia escreta nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di doravirina nel latte (vedere paragrafo 5.3). Lamivudina è stata identificata in neonati/lattanti allattati al seno di donne trattate. Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio trattate per l’HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno delle madri trattate per l’HIV sono molto basse (< 4% delle concentrazioni sieriche materne) e diminuiscono progressivamente fino a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono 24 settimane di età. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata in bambini di età inferiore a tre mesi. Tenofovir viene escreto nel latte materno. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di tenofovir nei neonati/lattanti.A causa della possibilità di trasmissione dell’HIV-1 e della possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti, alle madri deve essere data istruzione di non allattare se stanno assumendo Delstrigo. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo sull’effetto di Delstrigo sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di doravirina, lamivudina o tenofovir disoproxil sulla fertilità a livelli di esposizione superiori a quelli ottenuti nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nel flacone originale e tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità. Non rimuovere l’essiccante. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di doravirina, 300 mg di lamivudina e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato equivalente a 245 mg di tenofovir disoproxil. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 8,6 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa acetato succinato Magnesio stearato (E470b) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato Film di rivestimento Cera carnauba (E903) Ipromellosa (E464) Ferro ossido giallo (E172) Lattosio monoidrato Titanio diossido(E171) Triacetina (E1518)

Doravirina Non sono disponibili informazioni sui potenziali segni e sintomi acuti di sovradosaggio con doravirina. Lamivudina Poiché una quantità minima di lamivudina viene eliminata tramite emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se l’emodialisi continua fornisca un beneficio clinico in caso di sovradosaggio di lamivudina. Tenofovir disoproxil Tenofovir disoproxil viene efficacemente eliminato tramite emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa 54%. A seguito di una singola dose di 245 mg di tenofovir disoproxil, nel corso di una seduta di emodialisi di 4 ore è stato eliminato circa il 10% della dose di tenofovir somministrata.