Depocyte 10 mg/ml sospensione iniettabile 1 flaconcino da 5 ml

DepoCyte deve essere somministrato solo sotto la sorveglianza di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Posologia Adulti e anziani Per il trattamento della meningite linfomatosa, la dose dell’adulto è di 50 mg (un flaconcino) somministrata per via intratecale (iniezione lombare o per via intraventricolare attraverso un serbatoio di Ommaya). Si raccomanda il seguente schema posologico per la terapia di induzione, consolidamento e mantenimento. Terapia d’induzione: 50 mg, somministrati ogni 14 giorni per 2 dosi (1^ae 3^asettimana). Terapia di consolidamento: 50 mg, somministrati ogni 14 giorni per 3 dosi (5^a, 7^ae 9^asettimana), seguite da un’ulteriore dose di 50 mg alla 13^asettimana. Terapia di mantenimento: 50 mg, somministrati ogni 28 giorni per 4 dosi (17^a, 21^a, 25^ae 29^asettimana). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state adeguatamente dimostrate (vedere paragrafo 5.1). L’uso di DepoCyte nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato finché non saranno disponibili ulteriori informazioni. Metodo di somministrazione DepoCyte deve essere somministrato lentamente con un’iniezione di 1–5 minuti direttamente nel liquido cerebrospinale (CSF) attraverso un serbatoio intraventricolare o un’iniezione direttamente nel sacco lombare. Si consiglia che il paziente, cui viene somministrato il farmaco per iniezione lombare, giaccia supino per un’ora. Tutti i pazienti dovranno essere trattati con 4 mg di desametasone due volte al giorno per via orale o endovenosa per 5 giorni a partire dal giorno dell’iniezione di DepoCyte. DepoCyte non deve essere somministrato per nessun’altra via. DepoCyte deve essere usato così come viene fornito; non deve essere diluito (vedere paragrafo 6.2). I pazienti devono essere tenuti in osservazione per eventuali reazioni tossiche immediate. In caso di neurotossicità, il dosaggio deve essere ridotto a 25 mg. Nel caso in cui il problema persista, il trattamento con DepoCyte deve essere interrotto.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. In casi di infezione meningea attiva.

Ai pazienti trattati con DepoCyte devono essere contemporaneamente somministrati corticosteroidi (ad es. desametasone) per mitigare i sintomi dell’aracnoidite (vedere paragrafo 4.8), che risulta un effetto indesiderato molto comune. L’aracnoidite è una sindrome caratterizzata principalmente da nausea, vomito, mal di testa e febbre. Se non trattata, l’aracnoidite chimica può essere letale. I pazienti devono essere informati degli effetti indesiderati attesi (cefalea, nausea, vomito e febbre) e dei segni e i sintomi precoci di neurotossicità. All’inizio di ogni ciclo di trattamento con DepoCyte deve essere enfatizzata l’importanza della somministrazione contemporanea di desametasone. Occorre avvisare i pazienti affinché si rivolgano al medico in caso di comparsa di segni o sintomi di neurotossicità, oppure qualora il desametasone non sia ben tollerato. La citarabina, se somministrata per via intratecale, è associata a nausea, vomito e serie complicazioni al livello del sistema nervoso centrale che possono causare danni permanenti, quali cecità, mielopatia e altre complicanze neurologiche. La somministrazione di DepoCyte in associazione con altri farmaci chemioterapici neurotossici, o con l’irradiazione delle regioni craniali e spinali, può aumentare il rischio di neurotossicità. La meningite infettiva può essere associata alla somministrazione intratecale. Sono stati riportati anche casi di idrocefalo, probabilmente secondari ad aracnoidite. Un eventuale blocco o una riduzione del flusso liquorale può comportare un aumento della concentrazione di citarabina libera nel liquor stesso con conseguente aumento del rischio di neurotossicità. Pertanto, con ogni terapia citotossica intratecale bisogna considerare la necessità di valutare il flusso liquorale prima di iniziare il trattamento. Sebbene non si preveda una significativa diffusione sistemica di citarabina libera dopo la somministrazione intratecale, non si possono escludere effetti sulla funzionalità midollare. La tossicità sistemica dovuta alla somministrazione endovenosa di citarabina consiste principalmente in unadepressione midollare con leucopenia, trombocitopenia e anemia; per il qual motivo si raccomanda il monitoraggio della funzionalità emopoietica. In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche a seguito di somministrazioni endovenose di citarabina libera. Dopo la somministrazione, si dovrà porre attenzione nell’interpretazione dell’esame del liquido cerebrospinale, in quanto le particelle di DepoCyte hanno dimensioni e aspetto simili a quelli dei leucociti.

Non sono state individuate interazioni certe tra la somministrazione intratecale di DepoCyte e altri medicinali. La concomitante somministrazione di DepoCyte e altri farmaci antineoplastici somministrati per via intratecale non è stata ancora studiata. L’aumentato rischio di neurotossicità è stato associato alla concomitante somministrazione intratecale di citarabina e altri agenti citotossici.

Negli studi di Fase 1–4 gli effetti indesiderati associati a DepoCyte che sono stati riportati più comunemente erano cefalea (23%), aracnoidite (16%), piressia (14%), debolezza (13%), nausea (13%), vomito (12%), stato confusionale (11%), diarrea (11%), trombocitopenia (10%), e stanchezza (6%). Gli effetti indesiderati relativi agli studi di Fase 1–4 nei pazienti con meningite linfomatosa che avevano ricevuto DepoCyte o citarabina sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza (Molto comune (≥1/10); e Comune (≥1/100 a < 1/10); Non comune (≥1/1,000 a <1/100); Raro (≥1/10,000 a <1/1,000); Molto raro(<1/10,000)) nella Tabella 1 sottostante. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Effetti indesiderati che si sono verificati in > 10% dei cicli in entrambi i gruppi di trattamento negli studi di Fase 1–4 nei pazienti con meningite linfomatosa che hanno ricevuto DepoCyte 50 mg (n = 151 cicli) o citarabina (n = 99 cicli)
Patologie del sistema emolinfopoietico
DepoCyte	Molto comune : Trombocitopenia
Citarabina	Molto comune : Trombocitopenia
Patologie del sistema nervoso
DepoCyte	Molto comune : aracnoidite, stato confusionale, cefalea
Citarabina	Molto comune : aracnoidite, cefalea
	Comune : stato confusionale
Patologie gastrointestinali
DepoCyte	Molto comune : diarrea, vomito, nausea
Citarabina	Molto comune : diarrea, vomito, nausea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
DepoCyte	Molto comune : debolezza, piressia
	Comune : stanchezza
Citarabina	Molto comune : debolezza, piressia, stanchezza

*La durata del ciclo di induzione e di mantenimento era rispettivamente di 2 e 4 settimane, durante le quali il paziente ha ricevuto 1 dose di DepoCyte o 4 dosi di citarabina. I pazienti che hanno ricevuto citarabina, ma che non hanno completato tutte le 4 dosi di un ciclo venivano conteggiati come se avessero ricevuto un ciclo completo Patologie del sistema nervoso DepoCyte può produrre una grave tossicità neurologica. La somministrazione intratecale di citarabina può causare mielopatia (3%) e altre manifestazioni di tossicità neurologica che a volte conducono a un danno neurologico permanente. In seguito alla somministrazione intratecale di DepoCyte sono stati riportati gravi episodi di tossicità a livello del sistema nervoso centrale, che comprendevano convulsioni persistenti (7%), estrema sonnolenza (3%), emiplegia (1%), disturbi visivi, inclusa la cecità (1%), sordità (3%) e paralisi del nervo cranico (3%). Inoltre sono stati osservati i sintomi e i segni di una neuropatia periferica, quali dolore (1%), intorpidimento (3%), parestesia (3%), ipoestesia (2%), debolezza (13%), e alterazioni del controllo intestinale (3%) e vescicale (incontinenza) (1%), e in alcuni casi questa combinazione di segni e sintomi neurologici è stata riportata come "Sindrome della coda equina" (3%). Gli effetti indesiderati che possono riflettere neurotossicità sono elencati nella Tabella 2 secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100 a < 1/10); e Non comune (≥ 1/1,000 a < 1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Possibili effetti indesiderati che riflettono neurotossicità nelle Fasi II, III, e IV nei pazienti che hanno ricevuto DepoCyte 50 mg (n = 99 cicli) o citarabina (n = 84 cicli)

Disturbi psichiatrici
DepoCyte	Comune : sonnolenza
Citarabina	Comune : sonnolenza
Patologie del sistema nervoso
DepoCyte	Comune : sindrome della coda equina, convulsioni, paralisi dei nervi cranici, ipoestesia, mielopatia, parestesia, emiplegia, intorpidimento
Citarabina	Comune: sindrome della coda equina, convulsioni, paralisi dei nervi cranici, ipoestesia, mielopatia, parestesia, emiplegia, intorpidimento
Patologie dell’occhio
DepoCyte	Comune : disturbi visivi, cecità
Citarabina	Comune : disturbi visivi, cecità
Patologie dell’orecchio e del labirinto
DepoCyte	Comune : sordità
Citarabina	Comune : sordità
Patologie gastrointestinali
DepoCyte	Comune : alterato controllo intestinale
Citarabina	Comune : alterato controllo intestinale
Patologie renali e urinarie
DepoCyte	Comune : incontinenza urinaria
Citarabina	Comune : incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
DepoCyte	Molto comune : debolezza
	Comune : dolore
Citarabina	Molto comune : debolezza
	Comune : dolore

Tutti i pazienti che ricevono DepoCyte devono essere trattati contemporaneamente con desametasone per alleviare i sintomi di aracnoidite. Gli effetti tossici possono essere correlati a una dose singola o agli effetti cumulativi di più dosi. Dal momento che gli effetti tossici possono manifestarsi in ogni momento durante la terapia (sebbene siano più probabili entro 5 giorni di somministrazione), i pazienti che ricevono il trattamento con DepoCyte devono essere continuamente monitorati per l’eventuale sviluppo di neurotossicità. Se i pazienti sviluppano neurotossicità, si dovranno ridurre le successive dosi di DepoCyte e, se la tossicità persiste, il trattamento dovrà essere interrotto. L’aracnoidite, un effetto indesiderato molto comunemente associato a DepoCyte, è una sindrome che si manifesta con la comparsa di numerosi effetti indesiderati. L’incidenza di questi effetti indesiderati, che possono riflettere un’irritazione meningea, è la seguente: cefalea (24%), nausea (18%), vomito (17%), piressia (12%), rigidità cervicale (3%), dolore cervicale (4%), dolore lombare (7%), meningismo (<1%), convulsioni (6%), idrocefalo (2%), e pleiocitosi liquorale associata o meno adalterazione dello stato di coscienza (1%). La successiva Tabella 3 elenca questi effetti indesiderati per i pazienti trattati con DepoCyte, e per i pazienti trattati con metotrexato e citarabina. Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi e frequenza: Molto comune (_≥1/10); Comune (≥1/100 a < 1/10); e Non comune (≥ 1/1,000 a < 1/100). All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Possibili effetti indesiderati che riflettono irritazione meningea nei pazienti in Fase II, III, e IV
Patologie del Sistema Nervoso
DepoCyte (n = 929 cicli	Molto comune : cefalea
	Comune : convulsioni, idrocefalo acquisito, pleiocitosi liquorale
	Non comune : meningismo
Metotrexato (n = 258 cicli)	Molto comune : cefalea
	Comune : convulsioni idrocefalo acquisito, meningismo
Citarabina (n = 99 cicli)	Molto comune : cefalea
	Comune : convulsioni, meningismo
Patologie gastrointestinali
DepoCyte (n = 929 cicli)	Molto comune : vomito, nausea
Metotrexato (n = 258 cicli)	Molto comune : vomito, nausea
Citarabina (n = 99 cicli)	Molto comune : vomito, nausea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
DepoCyte (n = 929 cicli)	Comune : dolore lombare, dolore cervicale, rigidità cervicale
Metotrexato (n = 258 cicli)	Comune : dolore lombare, dolore cervicale
	Non comune : rigidità cervicale
Citarabina (n = 99 cicli)	Comune : Dolore lombare, dolore cervicale, rigidità cervicale
alterazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
DepoCyte (n = 929 cicli)	Molto comune : piressia
Metotrexato (n = 258 cicli)	Comune : piressia
Citarabina (n = 99 cicli)	Molto comune : piressia

*La durata del ciclo era di 2 settimane, nel corso delle quali il paziente riceveva 1 dose di DepoCyte o 4 dosi di citarabina o metotrexato. Per i pazienti trattati con citarabina e metotrexato che non avevano completato tutte le 4 dosi è stata conteggiata una frazione di un ciclo. Esami Dopo la somministrazione di DepoCyte, nei pazienti è stato osservato un aumento transitorio delle proteine e dei leucociti nel liquor e questi reperti sono stati rilevati anche dopo trattamento intratecale con metotrexato o citarabina. Questi effetti indesiderati sono stati riportati principalmente in seguito all’esperienza post–marketing con DepoCyte come segnalazioni spontanee. Poiché non si conoscono le dimensioni della popolazione che ha riportato questi effetti indesiderati, non è possibile stimarne la frequenza in modo affidabile.

Gravidanza Non sono stati condotti studi di teratogenesi con DepoCyte sull’animale, né esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza. Citarabina, il principio attivo contenuto in DepoCyte, quando viene somministrato per via sistemica durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre, può provocare danni fetali. Tuttavia, le preoccupazioni relative all’eventuale comparsa di danni fetali dopo la somministrazione intratecale di DepoCyte sono limitate, perché l’esposizione sistemica alla citarabina è trascurabile. Nonostante il rischio apparente sia basso, le donne in età fertile non devono assumere il farmaco finché non sia stata esclusa una gravidanza, e si deve consigliare loro di adottare un metodo contraccettivo affidabile. In considerazione della potenziale mutagenicità della citarabina, che potrebbe provocare un danno cromosomico agli spermatozoi, i pazienti di sesso maschile sottoposti a trattamento con DepoCyte e le loro partner dovranno utilizzare adeguate misure contraccettive. Allattamento Non è noto se la citarabina sia escreta nel latte materno in seguito alla somministrazione intratecale del farmaco. L’esposizione sistemica alla citarabina libera in seguito a trattamento intratecale con DepoCyte è stata trascurabile. In considerazione del fatto che il medicinale può essere escreto nel latte materno e delle potenziali reazioni avverse gravi nel lattante, l’uso di DepoCyte è sconsigliato nelle donne che allattano. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità per valutare la tossicità riproduttiva di DepoCyte. Tuttavia, dal momento che l’esposizione sistemica alla citarabina libera dopo trattamento intratecale con DepoCyte è trascurabile, è probabile che il rischio di compromissione della fertilità sia basso (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

1 ml di sospensione contiene 10 mg di citarabina. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 50 mg di citarabina. Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Colesterolo Trioleina Dioleilfosfatidilcolina (DOPC) Dipalmitoilfosfatidilglicerolo (DPPG) Cloruro di sodio Acqua per soluzioni iniettabili

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio a seguito dell’uso di DepoCyte. Un sovradosaggio con DepoCyte può determinare una grave aracnoidite come pure un’encefalopatia. In uno studio iniziale non controllato condotto senza profilassi con desametasone sono state somministrate dosi singole fino a 125 mg. Un paziente è morto per encefalopatia 36 ore dopo aver ricevuto DepoCyte per via intraventricolare alla dose di 125 mg. Questo paziente tuttavia era stato sottoposto alla concomitante radioterapia totale dell’encefalo e aveva precedentemente ricevuto un trattamento intraventricolare con metotrexato.Non esiste alcun antidoto per DepoCyte somministrato per via intratecale o per la citarabina non incapsulata, rilasciata da DepoCyte. In casi di sovradosaggio intratecale di citarabina libera è stata praticata la sostituzione del liquido cerebrospinale con soluzione isotonica di cloruro di sodio; l’utilizzo di tale procedura potrebbe essere preso in considerazione in caso di sovradosaggio di DepoCyte. Il trattamento del sovradosaggio dovrà tendere al mantenimento delle funzioni vitali.