Docetaxel Pfi 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 16 ml

Docetaxel Hospira deve essere impiegato solo per via endovenosa.L’utilizzo di docetaxel deve essere limitato ai reparti specializzati nella somministrazione di terapie citotossiche e la sua somministrazione deve essere effettuata sotto il controllo di un medico specializzato nell’utilizzo di chemioterapia antitumorale (consultare il paragrafo 6.6). Dosaggio raccomandato: Per il tumore della mammella, per il tumore del polmone non a piccole cellule, per il tumore gastrico e per il tumore della testa e del collo può essere utilizzata, se non controindicata, una premedicazione con un corticosteroide orale, quale desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.4). La profilassi con G–CCSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica. Per il carcinoma della prostata, dato l’utilizzo contemporaneo di prednisone o prednisolone, la premedicazione raccomandata è desametasone 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.4). Docetaxel viene somministrato in infusione della durata di un’ora ogni tre settimane. Tumore della mammella Per la terapia adiuvante del tumore della mammella operabile linfonodo positivo e linfonodo negativo la dose di docetaxel raccomandata è di 75 mg/m² somministrata 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli (vedere anche "Adattamento della posologia durante il trattamento"). Per il trattamento di pazienti con tumore della mammella localmente avanzato o metastatico la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è 100 mg/m². Nel trattamento di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²). In combinazione con trastuzumab la dose raccomandata di docetaxel è 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato settimanalmente. In uno studio cardine l’infusione iniziale di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo l’infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la dose e la somministrazione di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab. In combinazione con capecitabina la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni tre settimane, in combinazione con capecitabina a 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dopo il pasto) per 2 settimane seguite da un intervallo di riposo di 1 settimana. Per il calcolo della dose di capecitabina secondo la superficie corporea, si veda il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina. Tumore del polmone non a piccole cellule In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il carcinoma del polmone non a piccole cellule, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30–60 minuti. Per il trattamento dopo fallimento di precedente chemioterapia contenente platino la dose raccomandata è di 75 mg/m² in monoterapia. Carcinoma prostatico La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno viene somministrato per tutta la durata del trattamento (vedere il paragrafo 5.1). Adenocarcinoma gastrico La dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² per infusione in un’ora seguita da cisplatino 75 mg/m², per infusione della durata di 1 a 3 ore (entrambi solo al giorno 1), seguito da 5–fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato per infusione continua in 24 ore per 5 giorni inziando al termine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento viene ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono essere premedicati con antiemetici e idratati in maniera appropriata per la somministrazione del cisplatino. La profilassi con G–CSF deve essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica (vedere anche "Adattamento della posologia durante il trattamento"). Tumore della testa e del collo I pazienti devono essere premedicati con antiemetici e opportunamente idratati (prima e dopo trattamento con cisplatino). La profilassi con G–CSF può essere utilizzata per ridurre il rischio di tossicità ematologica. Tutti i pazienti nel braccio trattato con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 sono stati trattati in profilassi con antibiotici. • Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia (TAX 323) Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² come infusione di 1 ora seguita dal cisplatino 75 mg/m² per oltre 1 ora, il giorno 1, seguito da 5–fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua di 24 ore per 5 giorni. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono ricevere la radioterapia. • Chemioterapia di induzione seguita da chemio–radioterapia (TAX 324) Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica, e nell’ottica di una conservazione dell’organo) la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² in infusione della durata di 1 ora, il giorno 1, seguito dal cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata di 30 minuti fino a tre ore, seguito da 5–fluorouracile 1000 mg/m²/die, somministrato in infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere la chemio–radioterapia. Per le modifiche della dose di cisplatino e di 5–fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. Adattamento della posologia durante il trattamento: Generale Docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è ≥1.500 cellule/mm³. In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel, neutropenia febbrile, neutrofili <500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o neuropatia periferica grave, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 mg/m² a 75 mg/m² e/o 75 mg/m² a 60 mg/m². Se a 60 mg/m², il paziente continua a manifestare queste reazioni, il trattamento deve essere interrotto. Terapia adiuvante per il tumore della mammella In uno studio cardine in pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante per il tumore della mamella e che hanno manifestato neutropenia complicata (che comprendeva neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato di utilizzare G–CSF per garantire una copertura profilattica (es. dal giorno 4 al giorno 11) in tutti i cicli sucessivi. Le pazienti che hanno continuato a presentare tali reazioni devono continuare il trattamento con G–CSF e devono ridurre la dose di docetaxel a 60 mg/m². Tuttavia, nella pratica clinica la neutropenia potrebbe manifestarsi molto prima, pertanto l’utilizzo di G–CSF deve essere considerato una funzione del rischio neutropenico del paziente insieme alle raccomandazioni correnti. I pazienti con stomatite di Grado 3 o 4 devono ridurre la dose a 60 mg/m². In combinazione con cisplatino Per i pazienti trattati inizialmente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino e il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato <25000 cellule/mm³, o in pazienti che manifestano neutropenia febbrile, o in pazienti con grave tossicità non ematologica, la dose di docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. In combinazione con capecitabina • Per l’adattamento della dose di capecitabina, si veda il Riassunto delle Caratterische del Prodotto di capecitabina. • Nei pazienti che sviluppano la prima comparsa di una tossicità di Grado 2 che permane al momento della somministrazione successiva di docetaxel / capecitabina, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0– 1, e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale. • Nei pazienti che sviluppano la seconda comparsa di una tossicità di Grado 2, oppure la prima comparsa di una tossicità di Grado 3 in qualsiasi momento del ciclo di terapia, il trattamento deve essere rimandato fino a risoluzione al Grado 0– 1, e successivamente ripreso con docetaxel 55 mg/m². • Per una qualsiasi comparsa successiva di tossicità o per una qualsiasi tossicità di Grado 4, sospendere la terapia con docetaxel. Per le modifiche della dose di trastuzumab vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab. In combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile: Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l’uso di G–CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata la dose di docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di Grado 4 la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli di docetaxel fino a che i neutrofili non ritornino ad un livello > 1.500 cells/mm³ e le piastrine non ritornino ad un livello > 100.000 cellule/mm³. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono (vedere la sezione 4.4). Modifiche della dose raccomandata a causa della tossicità in pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile (5–FU):

Tossicità	Aggiustamento della dose
Diarrea di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5–FU del 20%. Secondo episodio: quindi ridurre la dose di docetaxel del 20%.
Diarrea di grado 4	Primo episodio: ridurre le dosi del docetaxel e del 5–FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatite/mucosite di grado 3	Primo episodio: ridurre la dose del 5–FU del 20%. Secondo episodio: interrompere il solo 5–FU, in tutti i cicli successivi. Terzo episodio: ridurre la dose del docetaxel del 20%.
Stomatite/mucosite di grado 4	Primo episodio: interrompere il solo 5–FU, in tutti i cicli successivi. Secondo episodio: ridurre la dose di docetaxel del 20%.

Per le modifiche della dose del cisplatino e del 5–fluorouracile, vedere gli specifici Riassunti delle Caratteristiche dei Prodotti. Nello studio cardine in pazienti che hanno ricevuto un trattamento induttivo con docetaxel per tumore squamoso inoperabile localmente avanzato SCCHN che hanno manifestato neutropenia complicata (comprendente neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) è stato raccomandato l’uso di G–CSF per fornire una copertura profilattica (es. giorni 6–15) in tutti i cicli successivi. Popolazioni particolari: Pazienti con compromissione epatica: Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel a 100 mg/m² somministrato come unico trattamento, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale (ULN) e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose di docetaxel raccomandata è 75 mg/m² (vedere i paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o ALT e AST >3,5 volte il limite superiore normale associati con fosfatasi alcalina > 6 volte il limite superiore normale, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e docetaxel non deve essere somministrato se non nei casi in cui sia strettamente indicato. In combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i pazienti con un valore di ALT e/o AST > 1,5 volte il limite superiore normale associato a un valore di fosfatasi alcalina > 2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina > 1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, nessuna riduzione della dose può essere raccomandata e il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni. Bambini e adolescenti: L’esperienza sull’uso di docetaxel nei bambini è limitata. Anziani: Con riferimento alla farmacocinetica di popolazione, non vi sono speciali istruzioni per l’uso negli anziani. In combinazione con capecitabina per i pazienti di età di 60 anni e oltre, si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere il Riassunto delle Caratterisitche del Prodotto di capecitabina).

Docetaxel è controindicato nei pazienti con: • Ipersensibilità nota al docetaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti. • Con una conta iniziale di neutrofili <1.500 cellule/mm³. • Con compromissione epatica grave, in mancanza di dati disponibili (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Le controindicazioni per gli altri medicinali valgono anche quando utilizzati in combinazione con docetaxel.

Salvo controindicazioni, per i tumori della mammella e del polmone non a piccole cellule la premedicazione con corticosteroidi orali, come desametasone 16 mg al giorno (es. 8 mg BID) per 3 giorni, iniziando il giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi così come la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Per il carcinoma della prostata, la premedicazione è costituita da desametasone orale 8 mg, 12 ore, 3 ore e 1ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere il paragrafo 4.2). Ematologia La neutropenia è la più frequente delle reazioni avverse osservate con docetaxel. I nadir dei neutrofili sono comparsi dopo una media di 7 giorni, ma nei pazienti pesantemente pretrattati questo intervallo può essere abbreviato. In tutti i pazienti in trattamento con docetaxel deve essere eseguito frequentemente un controllo dell’emocromo completo. I pazienti devono essere trattati di nuovo con docetaxel quando il valore dei neutrofili ritorna a ≥ 1.500 cellule/mm³ (vedere il paragrafo 4.2). Nel caso di neutropenia grave (<500 cellule/mm³ per 7 o più giorni) durante un ciclo di trattamento con docetaxel si raccomanda un riduzione della dose nei cicli successivi di terapia o l’uso di appropriate misure sintomatiche (vedere il paragrafo 4.2). In pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate con un’incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G–CSF in profilassi. I pazienti trattati con TCF devono ricevere il G–CSF come profilassi per attenuare il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti che ricevono TCF devono essere monitorati molto attentamente (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Reazioni di ipersensibilità I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile comparsa di reazioni di ipersensibilità specialmente durante la prima e la seconda infusione. Entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel possono verificarsi reazioni di ipersensibilità perciò devono essere tenuti a disposizione mezzi per il trattamento della ipotensione e del broncospasmo. Se si verificano reazioni di ipersensibilità con sintomi minori come vampate o reazioni cutanee localizzate non è necessario interrompere la terapia. Tuttavia reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione/eritema generalizzati richiedono l’immediata sospensione dell’infusione di docetaxel ed un trattamento appropriato. I pazienti in cui comparissero gravi reazioni di ipersensibilità non devono più assumere docetaxel. Reazioni cutanee Sono stati osservati eritema cutaneo localizzato alle estremità (palmo della mano e pianta del piede) con edema seguito da desquamazione. Sono stati riportati sintomi gravi quali eruzioni cutanee seguite da desquamazione che hanno condotto alla interruzione o sospensione del trattamento di docetaxel (vedere il paragrafo 4.2). Ritenzione di liquidi I pazienti con grave ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, pericardico e ascite, devono essere monitorati attentamente. Pazienti con compromissione epatica In pazienti trattati con docetaxel a100 mg/m² somministrato in monoterapia che hanno livelli di transaminasi sieriche (ALT e/o AST) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale in concomitanza con livelli di fosfatasi alcalina sierica maggiori di 2,5 volte il limite superiore normale, c’è un rischio più elevato di sviluppare reazioni avverse gravi come morte tossica comprendente sepsi ed emorragia gastrointestinale che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite ed astenia. Perciò, in pazienti con test di funzionalità epatica elevati, la dose raccomandata di docetaxel è 75 mg/m² e i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento e prima di ogni ciclo (vedere il paragrafo 4.2). Nei pazienti che abbiano valori sierici di bilirubina maggiori del limite superiore normale e/o valori di ALT e AST superiori di 3,5 volte il limite superiore normale con livelli di fosfatasi alcalina superiore di 6 volte il limite superiore normale non si può raccomandare una riduzione della dose e il docetaxel non deve essere usato se non strettamente indicato. In combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, lo studio clinico cardine ha escluso i pazienti con un valore di ALT e AST >1,5 volte il limite superiore normale associate a un valore di fosfatasi alcalina >2,5 volte il limite superiore normale e a un valore di bilirubina >1 volta il limite superiore normale; per questi pazienti, non può essere raccomandata una riduzione della dose ed il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica trattati con docetaxel in combinazione nelle altre indicazioni. Pazienti con compromissione renale Non vi sono dati disponibili nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale sottoposti a terapia con docetaxel. Docetaxel Hospira 10 mg/ml soluzione per infusione contiene PEG300 che potrebbe aumentare il rischio di nefrotossicità nei pazienti con compromissione renale. Sistema nervoso La comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (vedere il paragrafo 4.2). Siccome docetaxel contiene etanolo (182 mg/ml), è opportuno considerare i probabili effetti sul sistema nervoso centrale e altri effetti. La quantità di alcool in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali. Tossicità cardiaca Insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente antracicline (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a grave ed è stata associata a decessi (vedere il paragrafo 4.8). Quando i pazienti sono candidati al trattamento di docetaxel in combinazione con trastuzumab, devono essere sottoposti ad una valutazione cardiaca di base. La funzione cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (es. ogni tre mesi) per identificare i pazienti che potrebbero sviluppare alterazioni cardiache. Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab. Altro Devono essere adottate misure contraccettive sia negli uomini che nelle donne (vedere il paragrafo 4.6). Ulteriori precauzioni per il trattamento adiuvante del tumore della mammella Neutropenia complicata Per i pazienti che presentano una neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione) si deve considerare la terapia con G–CSF e la riduzione della dose (vedere il paragrafo 4.2). Reazioni gastrointestinali Sintomi precoci come dolore addominale e malessere, febbre, diarrea con o senza neutropenia, potrebbero essere manifestazioni precoci di tossicità gastrointestinale grave e devono essere valutati e trattati immediatamente. Insufficienza cardiaca congestizia I pazienti, durante la terapia ed il periodo di follow–up, devono essere seguiti per sintomi che possono ricondurre a insufficienza cardiaca congestizia. Leucemia In pazienti trattati con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) il rischio di mielodisplasia ritardata o leucemia mieloide richiede un follow–up ematologico. Pazienti con 4 o più linfonodi positivi Il rapporto rischio beneficio della terapia con TAC in pazienti con 4 o più linfonodi positivi non è stato completamente stabilito con l’analisi ad interim (vedere il paragrafo 5.1). Anziani Non sono disponibili dati in pazienti di età > 70 anni trattati con docetaxel in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide. In uno studio sul carcinoma della prostata dei 333 pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, 209 avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e 68 pazienti avevano un’età superiore ai 75 anni. Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane, l’incidenza di alterazioni ungueali correlate al farmaco, nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, risultava ≥10% rispetto ai pazienti più giovani. L’incidenza di febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico correlabili al farmaco nei pazienti di età uguale o superiore ai 75 anni risultava ≥10% rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Fra i 300 pazienti (221 nello studio di fase III e 79 nello studio di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile nello studio del carcinoma gastrico, 74 avevano 65 o più anni e 4 avevano 75 o più anni. L’incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L’incidenza dei seguenti eventi avversi (di tutti i gradi): letargia, stomatite ed infezione neutropenica si è verificata con una frequenza ≥10% nei pazienti con 65 o più anni rispetto ai pazienti più giovani. I pazienti anziani trattati con TCF devono essere monitorati attentamente. Eccipienti Questo medicinale contiene il 23% in volume di etanolo (alcool).Pericoloso per coloro che soffrono di alcolismo. Da prendere in considerazione nelle donne gravide o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come nei pazienti con malattia epatica o con epilessia. La quantità di alcool in questo medicinale può modificare gli effetti di altri medicinali.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione contemporanea di composti inducenti o inibenti il citocromo P450–3A o che vengano da questo metabolizzati (e possano perciò inibire competitivemente l’enzima) quale ciclosporina, terfenadina, ketoconazolo, eritromicina e troleandomicina. Di conseguenza usare cautela nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con tali medicinali per il rischio potenziale di interazioni importanti. Il docetaxel è altamente legato alle proteine (>95%). Anche se non è stata studiata specificatamente la possibile interazione in vivo tra docetaxel e terapie concomitanti, le interazioni, in vitro tra farmaci strettamente legati alle proteine quali eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametoxazolo e sodio valproato non hanno evidenziato influenze sul legame di docetaxel alle proteine. Inoltre il desametasone non modifica il legame proteico di docetaxel. Il docetaxel non influenza il legame alla digitossina. La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non ha manifestato interferenze durante la loro co–somministrazione. Dati limitati da un singolo studio non controllato sembrano indicare un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando utilizzato in combinazione con docetaxel, la clearance del carboplatino è stata superiore di circa il 50% rispetto ai valori precedentemente riportati per l’utilizzo in monoterapia. La farmacocinetica di docetaxel in presenza di prednisone è stata studiata nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Il docetaxel è metabolizzato da CYP3A4 e il prednisone causa induzione del CYP3A4. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel. Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che stanno assumendo contemporaneamente un potente inbitore del CYP3A4 (ad es. inbitori della proteasi come il ritonavir, antifungini azolici come ketoconazolo o itraconazolo). Uno studio di interazione farmacologica condotto in pazienti che assumevano ketoconazolo e docetaxel ha evidenziato che la clearance di docetaxel si riduce della metà a causa del ketoconazolo, probabilmente perchè il metabolismo di docetaxel coinvolge il CYP3A4 come prevalente (unica) via metabolica. Può verificarsi una tolleranza ridotta al docetaxel, anche a basse dosi.

Le reazioni averse considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di docetaxel sono state ottenute in: • 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 100 mg/m² e 75 mg/m² di docetaxel come monoterapia. • 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina. • 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino. • 92 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab. • 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con capecitabina. • 332 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti). • 744 pazienti che hanno rivevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosamide (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti).• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nello studio di fase III e 79 pazienti nello studio di fase II) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti). • 174 e 251 pazienti con tumore della testa e del collo trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile (vengono presentati gli effetti indesiderati correlati al trattamento clinicamente rilevanti). Tali reazioni sono state descritte con i criteri NCI Common Toxicity Criteria (grado 3 = G3; grado 3–4 = G3/4; grado 4 = G4) e i termini COSTART. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥1/100 a <1/10); non comuni (≥1/1.000 a <1/100); rari (≥1/10.000 a <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse comunemente riportate durante l’uso del solo docetaxel sono: neutropenia (reversibile e non cumulativa; il giorno medio al nadir era il giorno 7 e la durata media della neutropenia grave (<500 cellule/mm³) era di 7 giorni), anaemia, alopecia, nausea, vomito, stomatiti, diarrea e astenia. La gravità degli eventi avversi di docetaxel può essere aumentata quando docetaxel è somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici. Per l’associazione con trastuzumab sono stati riportati gli eventi avversi (tutti i gradi) in percentuale ≥10%. Vi è stato un aumento dell’incidenza di eventi avversi gravi (40% vs 31%) e di eventi avversi di grado 4 (34% vs. 23%) nel braccio trattato in combinazione con trastuzumab rispetto alla monoterapia con docetaxel. Per la combinazione con capecitabina, vengono riportati gli effetti indesiderati correlate al trattamento più frequenti (≥5%) osservati in uno studio clinico di fase III in pazienti con tumore della mammella dopo fallimento di una terapia con antracicline (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di capecitabina). Con docetaxel sono state osservate frequentemente le seguenti reazioni avverse: Patologie del sistema nervoso: Lo sviluppo di neurotossicità periferica grave richiede la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore incluso bruciore. Eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Sono state osservate reazioni cutanee reversibili considerate in genere di grado da lieve a moderato. Le reazioni sono state caratterizzate da rash, incluse le eruzioni localizzate principalmente ai piedi ed alle mani (compresa la sindrome mano–piede grave), ma anche alle braccia, al viso o al torace, frequentemente associate a prurito. Le eruzioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall’infusione di docetaxel. Meno frequentemente sono stati riportati sintomi gravi come eruzioni seguite da desquamazione che raramente hanno richiesto la interruzione o la sospensione del trattamento (vedere le sezioni 4.2 e 4.4). Sono state riportate gravi alterazioni a carico dell’unghia caratterizzate da ipopigmentazione o iperpigmentazione, talvolta dolore e onicolisi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Le reazioni nel sito di infusione sono state generalmente lievi ed erano caratterizzate da iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento e secchezza della pelle, flebite o stravaso, e rigonfiamento della vena. Ritenzione di liquidi che comprende casi di edema periferico e meno frequentemente casi di versamento pleurico, pericardico, ascite e aumento di peso. L’edema periferico di solito si manifesta iniziando alle estremità inferiori e può divenire generalizzato con un aumento di peso di 3 o più kg. La ritenzione idrica è cumulativa per incidenza e gravità (vedere il paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario: Reazioni da ipersensibilizzazione si sono manifestate di solito entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione di docetaxel ed erano generalmente di grado da lieve a moderato. I sintomi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore, rash con o senza prurito, oppressione toracica, dorsalgia, dispnea e febbre da farmaco o brividi. Le reazioni gravi sono state caratterizzate da ipotensione e/o broncospasmo o rash/eritema generalizzato (vedere il paragrafo 4.4). Docetaxel 100mg/m² in monoterapia :

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni ≥1 a < 10 % dei pazienti	Reazioni avverse non comuni ≥0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<5%), aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<4%), aumento di AST G3/4 (<3%), aumento di ALT G3/4 (<2%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca (0,5%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 76,4%), anemia (G3/4: 8,9%), neutropenia febbrile	Trombocitopenia (G4: 0,2%)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%), neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%), disgeusia (grave: 0,07%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea (grave: 2,7%)
Patologie gastrointestinali	Stomatiti (G3/4: 5,3%), diarrea (G3/4: 4%), nausea (G3/4: 4%), vomito (G3/4: 3%)	Stipsi (grave 0,2%), dolore addominale (grave 1%), emorragia gastrointestinale (grave 0,3%)	Esofagite (grave 0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, reazioni cutanee (G3/4: 5,9%), alterazioni ungueali (gravi 2,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave: 1,4%)	Artralgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7%; comprese sepsi e polmonite, letali nel 1,7%)	Infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%)
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione, emorragie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ritenzione di liquidi (grave: 6,5%), astenia (grave: 11,2%); dolore	Reazioni al sito di infusione, dolore al petto di tipo non cardiaco (grave 0,4%)
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 5,3%)

Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro: episodi di sanguinamento associati a trombocitopenia di grado 3/4 Patologie del sistema nervoso: Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro i 3 mesi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto raro: un caso di alopecia non reversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee sono state reversibili entro 21 giorni. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: La dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata maggiore di 1.000 mg/m² e il tempo mediano di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (intervallo da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione di grado da moderato a grave (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose media cumulativa: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata durante i primi cicli di terapia. Docetaxel 75mg/m² in monoterapia :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti
Esami diagnostici		Aumento della bilirubina ematica G3/4 (<2%)
Patologie cardiache		Aritmia (non grave)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 54,2%), anemia (G3/4: 10,8%), trombocitopenia (G4: 1,7%)	Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 3,3%), stomatiti (G3/4: 1,7%), vomito (G3/4: 0,8%), diarrea (G3/4: 1,7%)	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)	Alterazioni ungueali (grave 0,8%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetivo		Mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5%)
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (severe 12,4%), ritenzione di liquidi (grave 0,8%), dolore
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)

Docetaxel 75mg/m² in associazione a doxorubicina :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti	Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1% dei pazienti
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (<2,5%), aumento di fosfatasi alcalina ematica G3/4 (<2,5%)	Aumento di AST G3/4 (<1%), aumento di ALT G3/4 (<1%)
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca, aritmia (non grave)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 91,7%), anemia (G3/4: 9,4%), neutropenia febbrile, trombocitopenia (G4: 0,8%)
Patolige del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5%), stomatite (G3/4: 7,8%), diarrea (G3/4: 6,2%), vomito (G3/4: 5%), stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, alterazioni ungueali (grave 0,4%), reazioni cutanee (non grave)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Disturbi del metaboolismo e della nutrizione		Anoressia
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 7,8%)
Patologie vascolari			Ipotensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave 8,1%), ritenzione di liquidi (grave 1,2%), dolore	Reazioni al sito di infusione
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 1,2%)

Docetaxel 75mg/m² in associazione a cisplatino :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti	Reazioni averse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnostici		Aumento di bilirubina ematica G3/4 (2,1%) Aumento di ALT G3/4 (1,3%)	Aumento di AST G3/4 (0,5%) Aumento della fosfatasi alcalina ematica G3/4 (0,3%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7%)	Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 51,5%) Anemia (G3/4: 6,9%) Trombocitopenia (G4:0,5%)	Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%) Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 9,6%) Vomito (G3/4: 7,6%) Diarrea (G3/4: 6,4%) Stomatite (G3/4: 2%)	Stipsi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia Alterazioni ungueali (grave 0,7%) Reazioni cutanee (G3/4: 0,2%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connetivo	Mialgia (grave 0,5%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Infezioni ed infestazioni	Infezioni (G3/4: 5,7%)
Patologie vascolari		Ipotensione (G3/4: 0,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave 9,9%); Ritenzione di liquidi (grave 0,7%); Febbre (G3/4: 1,2%)	Reazioni al sito di infusione Dolore
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 2,5%)

Docetaxel 100mg/m² in associazione a trastuzumab :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10% dei pazienti
Esami diagnostici	Aumento di peso corporeo
Patologie cardiache		Insufficienza cardiaca
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 32%) Neutropenia febbrile (che include neutropenia associata a febbre e uso di antibiotico) o sepsi neutropenica
Patologie del sistema nervoso	Paraestesia, cefalea, disgeusia, ipoestesia
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione, congiuntivite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi, Dolore faringolaringeo, Rinofaringite, Dispnea, tosse, rinorrea
Patologie gastrointestinali	Nausea, diarrea, vomito, stipsi, stomatite, dispepsia, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, eritema, rash, alterazioni ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, artralgia, dolore alle estremità corporee, dolore alle ossa, Dolore alla schiena
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie vascolari	Linfedema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Edema periferico, Piressia, Stanchezza, Infiammazione delle mucose, Dolore, Malattia simil–influenzale, Dolore al petto, Brividi	Letargia
Disturbi psichiatrici	Insonnia

Patologie cardiache: L’insufficienza cardiaca sintomatica è stata riportata nel 2,2% dei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab rispetto allo 0% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia. Nel braccio docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti era stato trattato precedentemente con un’antraciclina come terapia adiuvante rispetto al 55% del braccio trattato con docetaxel in monoterapia. Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto comune: la tossicità ematologica aumentava nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto al docetaxel in monoterapia (neutropenia di grado 3/4 32% verso 22%, secondo i creteri NCI–CTC). Si noti che questo è probabilmente una sottostima poichè è risaputo che docetaxel, da solo, ad una dose di 100mg/m² porta a neutropenia nel 97% dei pazienti, di grado 4 nel 76%, basato sul nadir della conta ematica. L’incidenza della neutropenia febbrile/sepsi neutropenica aumentava nei pazienti trattati con trastuzumab in associazione a docetaxel (23% vs 17% dei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia). Docetaxel 75mg/m² in associazione a capecitabina :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti
Esami diagnostici		Calo del peso corporeo, aumento della bilirubinemia G3/4 (9%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 63%), anemia (G3/4: 10%)	Trombocitopenia (G3/4: 3%)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: <1%), parestesia (G3/4: <1%)	Capogiri, cefalea (G3/4: <1%), neuropatia periferica
Patologie dell’occhio	Aumento della lacrimazione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore faringolaringeo (G3/4: 2%)	Dispnea (G3/4: 1%), tosse (G3/4: <1%), epistassi (G3/4: <1%)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 18%), diarrea (G3/4: 14%), nausea (G3/4: 6%), vomito (G3/4: 4%), stipsi (G3/4: 1%), dolore addominale (G3/4: 2%), dispepsia	Dolore all’addome superiore, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome mano–piede (G3/4: 24%), alopecia (G3/4: 6%), alterazioni ungueali (G3/4: 2%)	Dermatite, rash eritematoso (G3/4: <1%), scolorimento delle unghie, onicolisi (G3/4: 1%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 2%), artralgia (G3/4: 1%)	Dolore alle estremità corporee (G3/4: <1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1%), calo dell’appetito	Disidratazione (G3/4: 2%)
Infezioni e infestazioni		Candidosi orale (G3/4: <1%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (G3/4: 3%), piressia (G3/4: 1%), fatica/ debolezza (G3/4: 5%), edema periferico (G3/4: 1%)	Letargia, dolore

Docetaxel 75mg/m² in associazione a prednisone o prednisolone :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da 1 a < 10 % dei pazienti
Patologie cardiache		Disfunzione della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 32%), anemia (G3/4: 4,9%)	Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%), neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (G3/4: 0,6%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Epistassi (G3/4: 0%), dispnea (G3/4: 0,6%), tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 2,4%), diarrea (G3/4: 1,2%), stomatite/Faringite (G3/4: 0,9%), vomito (G3/4: 1,2%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, alterazioni ungueali (non grave)	Rash esfoliativo (G3/4: 0,3%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia (G3/4: 0,3%), mialgia (G3/4: 0,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6%)
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,3%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica (G3/4: 3,9%), ritenzione di liquidi (grave 0,6%)
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (G3/4: 0,6%)

Docetaxel 75mg/m² in associazione a doxorubicina e ciclofosfamide :

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avversee molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti	Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnostici	Aumento o calo del peso corporeo (G3/4: 0,3%)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,1%); Insufficienza cardiaco congestizio
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 4,3%) Neutropenia (G3/4: 65,5%) Trombocitopenia (G3/4: 2,0%) Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: 0,7%); Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%); Neuropatia corticale (G3/4: 0,3%) Neuropatia cerbellare (G3/4: 0,1%)	Sincope (G3/4: 0%)
Patologie dell’occhio		Alterazione della lacrimazione (G3/4: 0,1%) Congiuntivite (G3/4: 0,3%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Tosse (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5,1%) Stomatite (G3/4: 7,1%) Vomito (G3/4: 4,3%) Diarrea (G3/4: 3,2%) Stipsi (G3/4: 0,4%)	Dolore addominale (G3/4: 0,5%)	Colite/enterite/ perforazione del grosso intestino
Patologie della cute e del tessuto connettivo	Alopecia Tossicità cutanea (G3/4: 0,7%) Alterazioni ungueali (G3/4: 0,4%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 0,8%) Artralgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 2,2%)
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,2%) Infezione neutropenica Non ci sono stati decessi da setticemia
Patologie vascolari	Vasodilatazione (G3/4: 0,9%)	Ipotensione (G3/4: 0%)	Flebite (G3/4: 0%) Linfoedema (G3/4: 0%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (G3/4: 11%) Febbre (G3/4: 1,2%) Edema periferico (G3/4: 0,4%)
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 1,1%)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Amenorrea

Patologie cardiache: E’ stata riportata anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (2.3% a 70 mesi di follow–up mediano). Un paziente per ciascun gruppo di trattamento è deceduto per insufficienza cardiaca. Patologie del sistema nervoso: Ad un follow–up medio di 55 mesi, 9 dei 73 pazienti che avevano manifestato neuropatia sensoriale periferica alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di neuropatia sensoriale periferica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Ad un follow–up medio di 55 mesi, 22 dei 687 pazienti che avevano manifestato alopecia alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di alopecia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Ad un follow–up medio di 55 mesi, 18 dei 112 pazienti che avevano manifestato edema periferico alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di edema periferico. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Ad un follow–up medio di 55 mesi, 133 dei 233 pazienti che avevano manifestato amenorrea alla fine della chemioterapia presentavano ancora i sintomi di amenorrea. Docetaxel 75mg/m² in associazione a cisplatino e 5–fluorouracile per l’adenocarcinoma gastrico :

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 1,0%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 20,9%), neutropenia (G3/4: 83,2%), trombocitopenia (G3/4: 8,8%), neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7%)	Capogiri (G3/4: 2,3%), neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione (G3/4: 0%)
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Alterazioni dell’udito (G3/4: 0%)
Patologie gastrointestinali	Diarrea (G3/4: 19,7%), nausea (G3/4: 16%), stomatite(G3/4: 23,7%), vomito(G3/4: 14,3%)	Stipsi (G3/4: 1,0 %), dolore gastrointestinale (G3/4: 1,0%), esofagiti/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0%)	Rash prurito (G3/4: 0,7%), alterazioni ungueali (G3/4: 0,7%), esfoliazione cutanea (G3/4: 0%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 11,7%)
Infezioni e infestazioni	Infezioni da neutropenia; infezioni (G3/4: 11,7%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 19,0%), febbre (G3/4: 2.3%), ritenzione di liquidi (grave/pericolo di vita: 1%)
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (G3/4: 1,7)

Patologie del sistema emolinfopoietico: La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e 13,5% dei pazienti, a prescindere dall’uso del G–CSF. G–CSF è stato usato per la profilassi secondaria nel 19,3% dei pazienti (10,7% dei cicli). La neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti che hanno ricevuto G–CSF come profilassi, nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti senza la profilassi con G–CSF (vedere il paragrafo 4.2). Docetaxel 75mg/m² in combinazione con cisplatino e 5–fluorouracile per tumori della testa e del collo : • Chemioterapia da induzione seguita da radioterapia (TAX 323)

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti	Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnostici		Aumento di peso
Patologie cardiache		Ischemia del miocardio (G3/4:1,7%)	Aritmia (G3/4: 0,6%)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4:76,3%), anemia (G3/4:9,2), trombocitopenia (G3/4:5,2%)	Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/Parosmia, neuropatia sensoriale periferica (G3/4:0,6%)	Capogiri
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione, congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Alterazioni dell’udito
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4:0,6%), stomatite(G3/4;4,0%), diarrea (G3/4:2,9%), vomito (G3/4:0,6%)	Stipsi, esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4:0.6%), dolore addominale, dispesia, emorragia gastrointestinale (G3/4:0,6%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4:10,9%)	Rash pruriginoso, pelle secca, esfoliazione della pelle (G3/4:0,6%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa		Mialgia (G3/4:0,6%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4:0,6%)
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4:6,3%), infezione neutropenica
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi)		Dolore dovuto al tumore (G3/4: 0,6%)
Patologie vascolari		Alterazioni alle vene (G3/4:0,6%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 3,4%), febbre (G3/4:0,6%), ritenzione di fluidi, edema
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità (non grave)

• Chemioterapia di induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324)

Classificazione per sistemi e oragni secondo MedDRA	Reazioni avverse molto comuni ≥10 % dei pazienti	Reazioni avverse comuni da ≥1 a < 10 % dei pazienti	Reazioni avverse non comuni da ≥0,1 a < 1 % dei pazienti
Esami diagnostici	Diminuzione del peso corporeo		Aumento del peso corporeo
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 2,0%)	Ischemia del miocardio
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4:83,5%), anemia (G3/4:12,4%), trombocitopenia (G3/4: 4,0%), neutropenia febbrile	Neutropenia febbrile
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4%), neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%)	Capogiri (G3/4: 2,0%), neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%)
Patologie dell’occhio		Aumento della lacrimazione	Congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Calo dell’udito (G3/4: 1,2%)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 13,9%), stomatite (G3/4; 20,7%), vomito (G3/4: 8,4%), diarrea (G3/4: 6,8%), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0%), stipsi (G3/4: 0,4%)	Dispepsia (G3/4: 0,8%), dolore gastrointestinale (G3/4: 1,2%), emorragia gastrointestinale (G3/4:0,4%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4.0%), rash pruriginoso	Pelle secca, desquamazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa		Mialgia (G3/4: 0,4%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 12,0%)
Infezioni e infestazioni	Infezioni (G3/4: 3,6%)	Infezione neutropenica
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi)		Dolore dovuto al tumore (G3/4: 1,2%)
Patologie vascolari			Alterazioni alle vene
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 4,0%), febbre (G3/4: 3,6%), ritenzione di fluidi (G3/4: 1,2%), edema (G3/4: 1,2%)
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità

Esperienza post–marketing: Patologie cardiache: Sono stati riportati rari casi di infarto del miocardio. Patologie del sistema emolinfopoietico: Sono state riportate soppressione midollare e altre reazioni avverse di tipo ematologico. E’ stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano. Patologie del sistema nervoso: Con la somministrazione di docetaxel sono stati osservati rari casi di convulsioni o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvota compaiono durante l’infusione del farmaco. Patologie dell’occhio: Si sono manifestati tipicamente durante l’infusione del medicinale casi molto rari di alterazioni visive transitorie (bagliori, lampi di luce, scotomi) e in associazione con reazioni di ipersensibilità. Queste sono risultate reversibili dopo l’interruzione dell’infusione. Raramente sono stati riportati casi di lacrimazione con o senza congiuntivite, come casi di ostruzione del dotto lacrimale come conseguenza di una eccessiva lacrimazione. Patologie dell’orecchio e del labirinto: Sono stati segnalati casi rari di ototossicità, insufficienza dell’udito e/o perdita dell’udito. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Raramente sono stati riportati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale e fibrosi polmonare. Sono stati riportati rari casi di polmoniti causate da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia. Patologie gastrointestinali: Sono stati riportati rari episodi di disidratazione in conseguenza di distrubi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, colite ischemica, colite ed enterocolite neutropenica. Sono stati riportati casi rari di occlusione ileale ed intestinale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:Sono stati riportati con docetaxel casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo e di eruzioni bollose come eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica. In alcuni casi altri fattori concomitanti potrebbero aver contribuito allo sviluppo di tali effetti. Durante il trattamento con docetaxel, sono state segnalate manifestazioni simili alla sclerodermia di solito precedute da un linfedema periferico. Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi): Sono stati riportati casi molto rari di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica quando il docetaxel è utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici e/o radioterapici. Patologie vascolari: Sono stati segnalati raramente eventi tromboembolici venosi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Raramente sono stati riportati fenomeni di "recall" da radiazione. La ritenzione di liquidi non era associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione. Raramente sono stati riportati disidratazione ed edema polmonare. Disturbi del sistema immunitario: Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, alcuni fatali. Patologie epatobiliari: Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatali prevalentemente nei pazienti con patologie epatiche pre–esistenti.

Gravidanza Non ci sono informazioni sull’uso di docetaxel nella donna in gravidanza. In studi in vivo effettuati sul ratto e sul coniglio, il docetaxel risulta embriotossico e fetotossico (vedere il paragrafo 5.3). Come per altri medicinali citotossici, il docetaxel può provocare danno fetale se somministato a donne in gravidanza. Per questo motivo, salvo se la condizione clinica della donna richiede il trattamento con docetaxel, il docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide. Donne in età fertile/contraccezione: Le donne in età fertile in trattamento con docetaxel devono essere avvertite di evitare il rischio di una gravidanza e di avvisare immediatamente il medico curante nel caso in cui ciò avvenga. Deve essere impiegato un efficace metodo anticoncezionale durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il termine dello stesso. Il docetaxel può avere effetti genotossici. Quindi, si consiglia agli uomini trattati con docetaxel di non generare un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il termine dello stesso e di chiedere consulenza sulla modalità di crioconservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento a causa del rischio di infertilità irreversibile secondaria alla terapia con docetaxel. Allattamento : Il docetaxel è una sostanza lipofila ma non è noto se sia escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di reazioni averse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel. Fertilità : Gli effetti avversi sui testicoli osservati negli studi di tossicità sui roditori suggeriscono che il docetaxel può compromettere la fertilità maschile.

Conservare a un temperatura inferiore a 25°C. Per proteggere il medicinale dalla luce conservare il flaconcino nella sua confezione originale. Per le modalità di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene 10 mg di docetaxel. Un flaconcino da 2 ml contiene 20 mg di docetaxel. Un flaconcino da 8 ml contiene 80 mg di docetaxel. Un flaconcino da 16 ml contiene 160 mg di docetaxel. Ogni flaconcino monodose contiene etanolo anidro 182 mg/ml (23% v/v). Per l’elenco completo degli eccipienti consultare il paragrafo 6.1

Acido citrico (anidro) Etanolo anidro Macrogol 300 Polisorbato 80

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio di docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un’unità specializzata e le funzioni vitali strettamente monitorate. In caso di sovradosaggio, ci si può aspettare un’esacerbazione degli eventi avversi. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di sovradosaggio consistono in soppressione del midollo osseo, neurotossicità periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G–CSF teraepeutico al più presto dopo evidenza di sovradosaggio. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.