Donepezil Accord 5 mg compresse rivestite con film 28 compresse in blister pvc/al

Pazienti adulti e anziani Il trattamento deve iniziare con 5 mg/die (monosomministrazione giornaliera). Donepezil Accord deve essere assunto per via orale alla sera, prima di coricarsi. La dose di 5 mg/die deve essere mantenuta per almeno un mese, per poter valutare le prime risposte cliniche al trattamento e consentire il raggiungimento delle concentrazioni steady-state di donepezil cloridrato. Dopo la valutazione clinica del trattamento somministrato per un mese con 5 mg/die, la dose di Donepezil Accord può essere aumentata a 10 mg/die (monosomministrazione giornaliera). La dose massima giornaliera raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori a 10 mg/die non sono state ancora sperimentate nel corso di studi clinici. Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida accettate (ad es. DSM-IV; ICD 10). La terapia con donepezil deve essere avviata soltanto se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente. Il beneficio clinico di donepezil deve essere pertanto regolarmente rivalutato. Quando l’effetto terapeutico non è più evidente, deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. Non può essere prevista la risposta individuale al trattamento con donepezil. Quando il trattamento viene sospeso, si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di Donepezil Accord. Compromissione della funzionalità renale ed epatica: Il medesimo schema posologico può essere applicato ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché la clearance di donepezil cloridrato non viene modificata da questa condizione. A causa di una possibile maggiore esposizione in caso di compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2), l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave. Bambini e adolescenti L’uso di Donepezil Accord non è raccomandato in bambini ed adolescenti.

Donepezil Accord è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata verso donepezil cloridrato, i derivati piperidinici, o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Non è stato valutato l’uso di Donepezil Accord nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (ad es. deterioramento della funzione cognitiva correlato all’età). Anestesia: Donepezil Accord, in quanto inibitore della colinesterasi, può determinare in pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina. Disturbi cardiovascolari: A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (ad es. bradicardia). L’effetto potenziale di questo meccanismo può essere particolarmente rilevante nei pazienti con "malattia del nodo del seno" o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco seno atriale o atrioventricolare. Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione la possibilità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate. Disturbi gastrointestinali: I pazienti che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, ad es. quelli con anamnesi pregressa di ulcera o quelli in terapia concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia, gli studi clinici condotti con Donepezil Accord non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale. Disturbi genitourinari: I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso vescicale; tuttavia ciò non è stato osservato negli studi clinici condotti con Donepezil Accord. Disturbi neurologici: Convulsioni: Si pensa che i farmaci colinomimetici possano causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della malattia di Alzheimer. I colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi extrapiramidali. Sindrome neurolettica maligna (NMS): - la NMS è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita ed è caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza ed elevati livelli di creatinfosfochinasi nel siero; ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdiomiolisi) ed insufficienza renale acuta; - la NMS è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici; - se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di una NMS o presenta una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della NMS, il trattamento deve essere interrotto. Disturbi polmonari: A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con anamnesi pregressa di asma o di pneumopatia ostruttiva. La somministrazione concomitante di Donepezil Accord con altri inibitori dell’acetilcolinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico deve essere evitata. Compromissione epatica grave: Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Mortalità negli studi clinici sulla demenza vascolare Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di 6 mesi in soggetti che rientravano nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri NINDS-AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta esclusivamente a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, il tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) nel gruppo placebo. Nel secondo studio, il tasso di mortalità è stato di 4/208 (1,9%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) nel gruppo placebo. Nel terzo studio, il tasso di mortalità è stato11/648 (1,7%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) nel placebo. Combinando i risultati dei tre studi VaD, il tasso di mortalità nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stato numericamente più alto rispetto al placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sia con donepezil cloridrato che con placebo sembrano risultare da diverse cause vascolari, prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare di base. Un’analisi di tutti gli eventi vascolari fatali e non fatali, non ha mostrato una differenza tra il gruppo trattato con donepezil cloridrato e placebo. Negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n=4.146), e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n=6.888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato.

Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minor misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Di conseguenza, questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l’itraconazolo e l’eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l’alcool, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l’entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione di queste associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura. Donepezil cloridrato può interferire con i medicinali dotati di attività anticolinergica. È inoltre possibile un’attività sinergica con il trattamento concomitante a base di medicinali come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o agonisti colinergici o con i beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

Gli eventi avversi più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito e insonnia. Le reazioni avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, divise per classe di sistema d’organo e frequenza. Le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni		Comune raffreddore
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Disturbi psichiatrici		Allucinazioni**, agitazione**, comportamento aggressivo**, sogni anormali ed incubi**
Patologie del sistema nervoso		Sincope*, capogiri, insonnia	Convulsioni*	Sintomi extrapiramidali	Sindrome neurolettica maligna (NMS)
Patologie cardiache			Bradicardia	Blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare
Patologie gastrointestinali	Diarrea Nausea	Vomito Disturbi addominali	Emorragia gastrointestinale Ulcera gastrica e duodenale
Patologie epatobiliari				Disfunzione epatica, inclusa epatite***
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Crampi muscolari			Rabdomiolisi****
Patologie renali e urinarie		Incontinenza urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Cefalea	Affaticamento, dolore
Esami diagnostici			Lieve incremento nelle concentrazioni sieriche della creatinchinasi muscolare
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Incidenti

*Nelle indagini su pazienti per sincope o convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4). **I casi segnalati di allucinazioni, sogni anormali, incubi, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento. ***In caso di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Donepezil Accord. ****La rabdomiolisi è stata segnalata indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in associazione temporale prossima all’inizio della terapia con donepezil o durante l’incremento di dose. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza: Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di donepezil in gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno evidenziato tossicità peri e post-natale (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. Donepezil Accord non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento: Donepezil viene escreto nel latte dei ratti femmina. Non è noto se donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non sono stati condotti studi clinici sulle donne che allattano. Pertanto, le donne che assumono donepezil non devono allattare al seno.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per 5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene: donepezil cloridrato monoidrato equivalente a 5 mg di donepezil cloridrato Eccipiente con effetti noti: Lattosio monoidrato 98,00 mgPer 10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene: donepezil cloridrato monoidrato equivalente a 10 mg di donepezil cloridrato Eccipiente con effetti noti: Lattosio monoidrato 196,00 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa basso-sostituita Magnesio stearato Rivestimento della compressa Per 5 mg Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Talco (E553b) Per 10 mg Ipromellosa (E464) Macrogol 400 Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di donezepil cloridrato a topi e ratti è stata calcolata una dose letale media pari a 45 e 32 mg/kg, rispettivamente; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, uguale a 10 mg al giorno. Negli animali sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica dose-correlata, tra i quali: riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare ed abbassamento della temperatura corporea. Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. È possibile un aumento della debolezza muscolare che, in caso di coinvolgimento dei muscoli respiratori, può esitare nel decesso del paziente. Come in tutti i casi di sovradosaggio, è necessario avvalersi di misure generali di supporto. Gli anticolinergici terziari, come l’atropina, possono essere utilizzati quali antidoto in caso di sovradosaggio di Donepezil Accord. Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato titolata per via endovenosa, per ottenere l’effetto desiderato: una dose iniziale compresa tra 1,0 e 2,0 mg per via endovenosa, con un aggiustamento delle dosi successive in base alla risposta clinica. Alterazione delle risposte pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri colinomimetici somministrati contemporaneamente agli anticolinergici quaternari, come il glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale o emofiltrazione).