Dupixent 200 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita (vetro) con sistema di sicurezza 1,14 ml (175 mg/ml) 1 siringa prerimepita

Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui dupilumab è indicato (vedere paragrafo 4.1). Posologia Dermatite atopica Adolescenti La dose raccomandata di dupilumab per pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni è specificata nella Tabella 1. Tabella 1: Dose di dupilumab per somministrazione sottocutanea in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica

Peso corporeo del paziente	Dose iniziale	Dosi successive (settimane alterne)
Meno di 60 kg	400 mg (due iniezioni da 200 mg)	200 mg
60 kg o più	600 mg (due iniezioni da 300 mg)	300 mg

Adulti La dose iniziale raccomandata di dupilumab per i pazienti adulti è di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da una dose di 300 mg somministrata a settimane alterne sotto forma di iniezione sottocutanea. Dupilumab può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. È consentito l’utilizzo di inibitori topici della calcineurina, ma deve essere limitato solo alle aree problematiche come viso, collo e zone intertriginose e genitali. È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta dopo 16 settimane di trattamento della dermatite atopica. Alcuni pazienti con risposta iniziale parziale possono migliorare successivamente continuando il trattamento oltre le 16 settimane. Qualora dovesse rendersi necessaria l’interruzione del trattamento con dupilumab, i pazienti possono comunque essere ritrattati con successo. Asma La dose raccomandata di dupilumab per adulti e adolescenti (di età pari o superiore ai 12 anni) è: • una dose iniziale di 400 mg (due iniezioni da 200 mg), seguita da 200 mg somministrati a settimane alterne come iniezione sottocutanea • per pazienti con asma grave e in trattamento con corticosteroidi orali o per pazienti con asma grave e comorbilità di dermatite atopica da moderata a grave o per adulti con comorbilità di rinosinusite cronica grave con poliposi nasale una dose iniziale di 600 mg (due iniezioni da 300 mg), seguita da 300 mg somministrati a settimane alterne come iniezione sottocutanea. I pazienti che assumono corticosteroidi orali concomitanti possono ridurre la dose di steroidi quando si verificano miglioramenti clinici con dupilumab (vedere paragrafo 5.1). Gli steroidi devono essere ridotti gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Dupilumab è indicato per il trattamento a lungo termine. Il bisogno di proseguire la terapia dovrebbe essere riconsiderato almeno annualmente, sulla base della valutazione del livello di controllo dell’asma nel paziente, condotta dal medico. Dose saltata Se viene dimenticata una dose, somministrarla il prima possibile. Dopo di che, riprendere la somministrazione come programmato. Popolazioni speciali Anziani (≥65 anni) Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Sono disponibili dati molto limitati sui pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). Peso corporeo Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base al peso corporeo per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma o adulti con dermatite atopica (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica, la dose raccomandata è di 200 mg (<60 kg) o 300 mg (≥60 kg) a settimane alterne. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini di età inferiore ai 12 anni con dermatite atopica non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili. La sicurezza e l’efficacia di dupilumab nei bambini con asma grave di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso sottocutaneo Dupilumab è somministrato tramite iniezione sottocutanea nella coscia o nell’addome, fatta eccezione per i 5 cm attorno all’ombelico. Se praticata da altri, è possibile fare l’iniezione anche nella parte superiore del braccio. Per la dose iniziale di 400 mg, somministrare due iniezioni da 200 mg di dupilumab consecutivamente in diverse sedi di iniezione. Per ogni iniezione si raccomanda di utilizzare una sede diversa, a rotazione. Dupilumab non deve essere iniettato in aree della pelle che risultano sensibili, danneggiate o che riportano ematomi e cicatrici. Il paziente può auto-somministrarsi da solo l’iniezione di dupilumab oppure, se l’operatore sanitario lo ritiene appropriato, dupilumab può essere somministrato da chi assiste il paziente. È necessario fornire adeguata formazione ai pazienti e/o a chi li assiste riguardo alla preparazione e alla somministrazione di dupilumab prima del suo impiego come riportato nel foglio illustrativo al paragrafo Istruzioni per l’uso.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Dupilumab non deve essere usato per trattare i sintomi acuti dell’asma o le esacerbazioni acute. Dupilumab non deve essere usato per trattare broncospasmo acuto o stato asmatico. I corticosteroidi sistemici, topici o per via inalatoria non devono essere interrotti improvvisamente dopo aver iniziato la terapia con dupilumab. Se appropriata, la riduzione della dose di corticosteroidi deve essere graduale ed eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. La riduzione della dose di corticosteroidi può essere associata a sintomi sistemici da astinenza e/o può rivelare condizioni precedentemente soppresse dalla terapia sistemica con corticosteroidi. L’uso di corticosteroidi sistemici può indurre la soppressione dei biomarcatori dell’infiammazione di tipo 2. Ciò andrebbe tenuto in considerazione per determinare lo stato di tipo 2 dei pazienti che assumono corticosteroidi orali (vedere paragrafo 5.1). Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario annotare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato. Ipersensibilità Se si verifica una reazione di ipersensibilità sistemica (immediata o tardiva), la somministrazione di dupilumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviata una terapia appropriata. Sono stati segnalati casi di reazioni anafilattiche, malattia da siero/reazioni simili alla malattia da siero e angioedema. Reazioni anafilattiche e angioedema sono comparsi da minuti e fino a 7 giorni dopo l’iniezione di dupilumab (paragrafo 4.8). Condizioni di eosinofilia Sono stati riportati casi di polmonite eosinofila e casi di vasculite compatibili con la granulomatosi eosinofila con poliangioite con dupilumab nei pazienti adulti che hanno partecipato al programma di sviluppo per l’asma. I medici devono prestare attenzione alla presenza di eruzione vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia nei pazienti con eosinofilia. I pazienti in trattamento per l’asma possono presentare grave eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della polmonite eosinofila o della vasculite compatibile con granulomatosi eosinofila con poliangioite, condizioni che sono spesso trattate con terapia sistemica corticosteroidea. Solitamente, ma non sempre, questi eventi possono essere associati alla riduzione della terapia con corticosteroidi orali. Infezione da elminti I pazienti con nota infezione da elminti sono stati esclusi dagli studi clinici. Dupilumab può influenzare la risposta immunitaria contro le infezioni da elminti inibendo la trasduzione del segnale di IL-4/IL-13. I pazienti con preesistente infezione da elminti devono essere trattati prima di iniziare dupilumab. Se i pazienti contraggono l’infezione durante il trattamento con dupilumab e non rispondono alla terapia anti-elminti, il trattamento con dupilumab deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’infezione. Eventi correlati alla congiuntivite I pazienti trattati con dupilumab che sviluppano una congiuntivite che non si risolve con un trattamento standard devono sottoporsi a un esame oftalmologico (paragrafo 4.8). Pazienti con dermatite atopica e asma concomitante I pazienti in trattamento con dupilumab affetti da dermatite atopica da moderata a grave che presentano anche asma concomitante non devono adeguare né interrompere i trattamenti per l’asma senza consultare il medico. I pazienti affetti da asma concomitante devono essere monitorati attentamente dopo l’interruzione di dupilumab. Vaccinazioni I vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con dupilumab poiché la sicurezza e l’efficacia clinica non sono state stabilite. Sono state valutate le risposte immunitarie al vaccino DTPA e al vaccino polisaccaride meningococcico, vedere paragrafo 4.5. Si raccomanda che i pazienti ripetano le immunizzazioni con vaccini vivi e vivi attenuati, in conformità alle vigenti linee guida sulle immunizzazioni prima del trattamento con dupilumab. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 200 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Le risposte immunitarie alla vaccinazione sono state valutate nell’ambito di uno studio in cui i pazienti affetti da dermatite atopica sono stati trattati una volta a settimana per 16 settimane con 300 mg di dupilumab. Dopo 12 settimane di somministrazione di dupilumab, i pazienti sono stati vaccinati con un vaccino DTPa (cellule T-dipendente) e un vaccino meningococcico polisaccaridico (cellule T-indipendente); le risposte immunitarie sono state valutate 4 settimane più tardi. Le risposte anticorpali sia al vaccino antitetano sia a quello meningococcico polisaccaridico sono risultate simili nei pazienti trattati con dupilumab e in quelli trattati con placebo. Nello studio non sono state rilevate interazioni avverse tra uno dei vaccini non vivi e dupilumab. Pertanto i pazienti che assumono dupilumab possono ricevere in concomitanza vaccini inattivati o non vivi. Per informazioni sui vaccini vivi vedere paragrafo 4.4. In uno studio clinico su pazienti affetti da dermatite atopica, sono stati valutati gli effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei substrati del citocromo (CYP). I dati raccolti da questo studio non hanno indicato effetti clinicamente rilevanti di dupilumab sull’attività di CYP1A2, CYP3A, CYP2C19, CYP2D6 o CYP2C9. Non sono previsti effetti di dupilumab sulla farmacocinetica (PK) dei medicinali co-somministrati. Sulla base dell'analisi della popolazione, i medicinali comunemente co-somministrati non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di dupilumab nei pazienti con asma da moderato a grave.

Dermatite atopica Adulti con dermatite atopica Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni al sito di iniezione, congiuntivite, blefarite e herpes orale. Sono stati segnalati casi molto rari di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero nel programma di sviluppo per la dermatite atopica (vedere paragrafo 4.4). Negli studi in monoterapia, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata dell’1,9% nel gruppo placebo, dell’1,9% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane, dell’1,5% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta a settimana. Nello studio con corticosteroidi topici (TCS) concomitanti, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,6% nel gruppo placebo + TCS, dell’1,8% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni 2 settimane + TCS e del 2,9% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta a settimana + TCS. Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di dupilumab è stata valutata in quattro studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e in uno studio di determinazione della dose in pazienti affetti da dermatite atopica da moderata a grave. In questi 5 studi clinici, 1.689 pazienti sono stati trattati con iniezioni sottocutanee di dupilumab, con o senza corticosteroidi topici (TCS) concomitanti. Un totale di 305 pazienti è stato trattato con dupilumab per almeno 1 anno. Nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici sulla dermatite atopica e/o dopo l’immissione in commercio riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse nella dermatite atopica

ClassificazioneMedDRA persistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Congiuntivite, Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro	Malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero
	Non nota	Reazione anafilattica*, angioedema*
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite allergica, Prurito oculare, Blefarite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Artralgia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Reazioni in sede di iniezione

* da segnalazioni dopo l’immissione in commercio Adolescenti con dermatite atopica La sicurezza di dupilumab è stata valutata in uno studio condotto su 250 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a grave (AD-1526). Il profilo di sicurezza di dupilumab in questi pazienti seguiti fino alla settimana 16 era simile al profilo di sicurezza degli studi condotti in adulti con dermatite atopica. La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in uno studio di estensione in aperto in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con dermatite atopica da moderata a grave (AD-1434). Il profilo di sicurezza di dupilumab nei pazienti seguiti fino alla settimana 52 era simile al profilo di sicurezza osservato alla settimana 16 nello studio AD-1526. Il profilo di sicurezza a lungo termine di dupilumab osservato negli adolescenti era coerente con quello osservato negli adulti con dermatite atopica. Asma Riassunto del profilo di sicurezza La reazione avversa più comune è stata l’eritema in sede di iniezione. Nel programma di sviluppo per l’asma è stata segnalata molto raramente la reazione anafilattica (paragrafo 4.4). Negli studi DRI12544 e QUEST, la percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata del 4,3% nel gruppo placebo, del 3,2% nel gruppo dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane e del 6,1% nel gruppo dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane. Tabella delle reazioni avverse Un totale di 2.888 pazienti adulti e adolescenti con asma da moderato a grave è stato valutato in 3 studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo della durata da 24 a 52 settimane (DRI12544, QUEST e VENTURE). Di questi, 2.678 presentavano un'anamnesi di 1 o più esacerbazioni gravi nell'anno precedente l'arruolamento, nonostante l'uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria a dosaggio medio-alto, insieme ad altri farmaci di controllo (DRI12544 e QUEST). È stato arruolato un totale di 210 pazienti con asma dipendente da corticosteroidi orali trattati con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria più due farmaci di controllo (VENTURE). Il profilo di sicurezza di dupilumab nello studio sulla sicurezza a lungo termine di 96 settimane (TRAVERSE) era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici pivotali sull'asma fino a 52 settimane di trattamento. Nella Tabella 3 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici sull'asma e/o dopo l’immissione in commercio riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla relativa frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,<1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente Tabella 3: Elenco delle reazioni avverse nell'asma

Classificazione MedDRA sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro	Reazione anafilattica
	Non nota	Angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Artralgia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Eritema in sede di iniezione
	Comune	Edema in sede di iniezione
	Comune	Dolore in sede di iniezione
	Comune	Prurito in sede di iniezione

* da segnalazioni dopo l’immissione in commercio Descrizione di reazioni avverse selezionate nelle indicazioni di dermatite atopica e asma Ipersensibilità A seguito della somministrazione di dupilumab sono stati riportati casi di malattia da siero/reazione simile alla malattia da siero e reazione anafilattica (vedere paragrafo 4.4). Congiuntivite ed eventi correlati La congiuntivite si è verificata più frequentemente in pazienti con dermatite atopica che hanno ricevuto dupilumab. La maggior parte dei pazienti con congiuntivite era migliorata o stava migliorando durante il periodo di trattamento. Tra i pazienti con asma, la frequenza della congiuntivite è stata bassa e simile tra dupilumab e placebo (vedere paragrafo 4.4). Eczema erpetico L’eczema erpetico è stato riportato in <1% dei gruppi trattati con dupilumab e in <1% del gruppo con placebo negli studi in monoterapia sulla dermatite atopica di 16 settimane. Nello studio sulla dermatite atopica di 52 settimane con dupilumab + TCS, l’eczema erpetico è stato riportato nello 0,2% del gruppo trattato con dupilumab + TCS e nell’1,9% del gruppo placebo + TCS. Eosinofilia I pazienti trattati con dupilumab presentavano un maggiore incremento medio iniziale della conta eosinofila dal basale rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le conte eosinofile sono diminuite a livelli vicino al basale durante il trattamento dello studio e sono tornate al basale durante lo studio di estensione in aperto sulla sicurezza nell’asma (TRAVERSE). L'eosinofilia emergente dal trattamento (≥5000 cellule/mcl) è stata riportata in <2% dei pazienti trattati con dupilumab e <0,5% nei pazienti trattati con placebo. Infezioni Negli studi clinici in monoterapia sulla dermatite atopica di 16 settimane, sono state riportate infezioni gravi nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,5% dei pazienti trattati con dupilumab. Nello studio CHRONOS sulla dermatite atopica di 52 settimane, sono state riportate infezioni gravi nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo e nello 0,2% dei pazienti trattati con dupilumab. Immunogenicità Come con tutte le proteine terapeutiche, anche con dupilumab esiste un potenziale di immunogenicità. Le risposte anticorpali anti-farmaco (ADA) non hanno avuto in genere un impatto sull’esposizione, sulla sicurezza o sull’efficacia di dupilumab. Circa il 6% dei pazienti con dermatite atopica o asma che hanno ricevuto dupilumab 300 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato ADA a dupilumab; circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 2% presentava anticorpi neutralizzanti. Circa il 9% dei pazienti con asma che hanno ricevuto dupilumab 200 mg una volta ogni due settimane per 52 settimane ha sviluppato anticorpi a dupilumab; circa il 4% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa il 4% presentava anticorpi neutralizzanti. Circa il 5% dei pazienti nei gruppi placebo negli studi di 52 settimane è inoltre risultato positivo agli anticorpi di dupilumab; circa il 2% ha mostrato risposte ADA persistenti e circa l'1% presentava anticorpi neutralizzanti. Meno dello 0,4% di pazienti ha mostrato risposte ADA ad alto titolo associate a ridotta esposizione ed efficacia. Inoltre c’è stato un paziente con malattia da siero e uno con reazione simile alla malattia da siero (<0.1%) associata con ADA ad alto titolo (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza osservato negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni negli studi clinici sulla dermatite atopica era simile a quello osservato negli adulti. Un totale di 107 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni con asma è stato arruolato nello studio QUEST di 52 settimane. Il profilo di sicurezza osservato era simile a quello degli adulti La sicurezza a lungo termine di dupilumab è stata valutata in 89 pazienti adolescenti arruolati in uno studio di estensione in aperto nell'asma da moderato a grave (TRAVERSE). In questo studio, i pazienti sono stati seguiti per un massimo di 96 settimane. Il profilo di sicurezza di dupilumab in TRAVERSE era coerente con il profilo di sicurezza osservato negli studi clinici pivotali nell'asma fino a 52 settimane di trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di dupilumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dupilumab deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se dupilumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere la terapia con dupilumab deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Dupilumab 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita monouso contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Dupilumab 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ogni penna preriempita monouso contiene 200 mg di dupilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Dupilumab è un anticorpo monoclonale interamente umano contro il recettore alfa dell’interleuchina (IL)-4 che inibisce la trasmissione del segnale di IL-4/IL-13 prodotto nelle cellule ovariche di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Arginina cloridrato Istidina Polisorbato 80(E433) Acetato di sodio triidrato Acido acetico glaciale (E260) Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di dupilumab. In caso di sovradosaggio monitorare il paziente per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e somministrare immediatamente l’appropriato trattamento sintomatico.