Elocta 500 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro) solvente: siringa preriempita (vetro), 1 flaconcino + 1 siringa preriempita

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). ELOCTA può essere utilizzato in tutte le fasce d’età.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento Nel corso del trattamento è consigliabile effettuare un’idonea determinazione dei livelli di fattore VIII (mediante test di coagulazione “one-stage” o test cromogenico) per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. I singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al fattore VIII, presentando emivite differenti e raggiungendo livelli differenti di recupero. Nei pazienti sottopeso e sovrappeso può essere necessario modificare la dose in base al peso corporeo. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è indispensabile un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo dell’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). Quando si usa un test di coagulazione “one-stage” in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l’attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell’attività plasmatica del fattore VIII possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT, sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Possono anche esservi discrepanze significative tra i risultati ottenuti mediante il test di coagulazione “one-stage” basato sull’aPTT e quelli ottenuti mediante il test cromogenico della Farmacopea europea. Questo aspetto è di particolare importanza quando si cambia il laboratorio e/o il reagente utilizzato nel test. Posologia La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità della carenza di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII Fc ricombinante da somministrare è espresso in UI, riferite allo standard OMS attualmente vigente per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in UI (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). L’attività di una UI di fattore VIII Fc ricombinante equivale alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII Fc ricombinante è basato sulla valutazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore VIII nel plasma di 2 UI/dL. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore VIII (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL) La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nello specifico caso. Qualora si verifichino i seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere sotto il livello di attività plasmatica indicato (in% del normale o in UI/dL) nel periodo corrispondente. La tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di episodi emorragici e di interventi chirurgici: Tabella 1: Guida al dosaggio di ELOCTA per il trattamento degli episodi emorragici e negli interventi chirurgici

Gravità dell’emorragia/ tipo di intervento chirurgico	Livello di fattore VIII richiesto (%) (UI/dL)	Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartrosi in fase iniziale, emorragia muscolare o emorragia del cavo orale	20-40	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per almeno 1 giorno, fino a che l’episodio emorragico, a cessazione del dolore, sia risolto o si sia giunti a guarigione.¹
Emartrosi più estesa, emorragia muscolare o ematoma	30-60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino alla risoluzione del dolore e dell’invalidità acuta.¹
Emorragie pericolose per la vita	60-100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore finché il paziente non è fuori pericolo.
Interventi chirurgici
Intervento chirurgico minore, estrazioni dentarie incluse	30-60	Ripetere l’infusione ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino a guarigione.
Intervento chirurgico maggiore	80-100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore, secondo necessità, fino a un’adeguata guarigione della ferita, quindi continuare la terapia per almeno 7 giorni per mantenere un’attività del fattore VIII compresa tra il 30% e il 60% (UI/dL).

¹ In alcuni pazienti e in determinate circostanze, l’intervallo di somministrazione può essere prolungato fino a 36 ore. Per i dati farmacocinetici, vedere il paragrafo 5.2. Profilassi Per la profilassi a lungo termine, la dose raccomandata è di 50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 3-5 giorni. La dose può essere regolata in base alla risposta del paziente in un intervallo compreso tra 25 e 65 UI/kg (vedere paragrafo 5.1 e 5.2). In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate. Anziani L’esperienza è limitata nei pazienti ≥65 anni. Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore ai 12 anni possono essere necessarie dosi più frequenti o più elevate (vedere paragrafo 5.1). Per gli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni posologiche previste per gli adulti. Modo di somministrazione ELOCTA è per uso endovenoso. ELOCTA deve essere iniettato per via endovenosa nell’arco di diversi minuti. La velocità di somministrazione deve tener conto della condizione di benessere del paziente e non deve superare 10 mL/min. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità Con ELOCTA si possono manifestare reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere avvisati che, in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, devono interrompere immediatamente l’uso del medicinale e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati dei segni delle reazioni di ipersensibilità, comprendenti orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock devono essere instaurate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono in genere immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono misurati in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma, utilizzando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione ma presente per tutta la vita, anche se il rischio non è comune. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Qualora non si raggiungano i livelli plasmatici attesi di attività del fattore VIII o qualora l’emorragia non sia controllabile con una dose adeguata, deve essere ricercata la presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, la terapia a base di fattore VIII può rivelarsi non efficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. La cura di questi pazienti deve essere affidata a medici esperti nel trattamento dell’emofilia in presenza di inibitori del fattore VIII. Eventi cardiovascolari Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze da catetere Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD) deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini e gli adolescenti. Considerazioni sugli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della posologia, il paziente potrebbe ricevere più di un flaconcino (vedere paragrafo 2 per informazioni sul contenuto per ogni flaconcino). Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono state segnalate interazioni del fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede dell’infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, vellichio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi severa (shock incluso). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ELOCTA. In tal caso, la presenza di inibitori si manifesta come risposta clinica insufficiente. Per questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per la cura dell’emofilia. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze riportate nella tabella 2, presente di seguito, sono state osservate in un totale di 276 pazienti con emofilia A grave in studi clinici di fase III e in uno studio di estensione con una durata fino a quattro anni. Sono state monitorate reazioni avverse per un totale di 893,72 soggetti-anno. Il numero totale di giorni di esposizione è stato di 80.848, con una mediana di 294 (intervallo 1-735) giorni di esposizione per soggetto. La tabella 2 riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le frequenze sono state valutate in base alla convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse segnalate con ELOCTA negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Categoria di frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PTP)¹
		Molto comune (PUP)¹
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Capogiro, Disgeusia	Non comune
Patologie cardiache	Bradicardia	Non comune
Patologie vascolari	Ipertensione, Vampata di calore, Angiopatia²	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale inferiore	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Mialgia, Dolore dorsale, Tumefazione articolare	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Malessere, Dolore toracico, Sensazione di freddo, Sensazione di caldo	Non comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Ipotensione procedurale	Non comune

¹ La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza. ² Termine utilizzato dallo sperimentatore: dolore vascolare dopo l’infusione di ELOCTA. Popolazione pediatrica Nelle reazioni avverse non sono state osservate differenze specifiche per l’età tra soggetti pediatrici e adulti. Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelli negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con il fattore VIII. Nel topo è stato effettuato uno studio di trasferimento placentare con ELOCTA (vedere paragrafo 5.3). Data la scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza in merito all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se espressamente indicato.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

ELOCTA 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 83 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano ricombinante, efmoroctocog alfa. ELOCTA 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 167 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. ELOCTA 750 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 750 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 250 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. ELOCTA 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 333 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. ELOCTA 1500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1500 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 500 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. ELOCTA 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 667 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. ELOCTA 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 1000 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. ELOCTA 4000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 4000 UI di efmoroctocog alfa. Dopo la ricostituzione, ELOCTA contiene approssimativamente 1333 UI/mL di efmoroctocog alfa ricombinante. Il titolo (unità internazionali, UI) è determinato mediante il test cromogenico della Farmacopea europea. L’attività specifica di ELOCTA è pari a 4.000-10.200 UI/mg di proteina. Efmoroctocog alfa (proteina di fusione costituita dal fattore VIII della coagulazione umano ricombinante legato al dominio Fc (rFVIIIFc)) ha 1.890 aminoacidi. È prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea di cellule embrionali renali umane (human embryonic kidney, HEK) senza l’aggiunta di alcuna proteina esogena di origine umana o animale nelle colture cellulari, nella purificazione o nella formulazione finale. Eccipiente con effetti noti 0,6 mmol (o 14 mg) di sodio per flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio Sodio cloruro Istidina Calcio cloruro diidrato Polisorbato 20 Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio.