Enantone 3,75 mg/ml polvere e solvente per sospensione iniettabile 1 siringa pre-riempita a doppia camera con polvere e solvente

Posologia Sia nell'uomo che nella donna il dosaggio necessario è pari a 3,75 mg (intero contenuto della siringa pre-riempita) di principio attivo da somministrare una volta al mese. La durata del trattamento dell'endometriosi è fino a 6 mesi. La durata del trattamento dei fibromiomi uterini è fino a 6 mesi. Popolazione pediatrica Il trattamento dei bambini con leuprorelina acetato dovrebbe avvenire sotto la supervisione generale dell’endocrinologo pediatrico. Lo schema posologico deve essere adattato individualmente. La dose iniziale raccomandata dipende dal peso corporeo. Bambini con peso corporeo ≥ 20 kg 1 ml (3,75 mg ovvero l’intero contenuto della siringa pre-riempita) una volta al mese come singola iniezione sottocutanea.Bambini con un peso corporeo < 20 kg In questi rari casi, il seguente dosaggio deve essere somministrato secondo l'attività clinica della pubertà precoce centrale: 0,5 ml (1,88 mg ovvero metà del contenuto della siringa pre-riempita) una volta al mese come singola iniezione sottocutanea. Il resto della sospensione deve essere eliminata. L'aumento ponderale del bambino deve essere monitorato. A seconda dell'attività della pubertà precoce centrale, può essere necessario aumentare il dosaggio in presenza di soppressione inadeguata (evidenza clinica ad esempio spotting o inadeguata soppressione della gonadotropina nel test GnRH). La dose minima efficace mensile da somministrare deve quindi essere determinata mediante il test GnRH. Si sono spesso verificati ascessi sterili al sito di iniezione, quando leuprorelina acetato è stata somministrata per via intramuscolare a dosaggi maggiori rispetto a quelli raccomandati. Pertanto, in tali casi, il farmaco deve essere somministrato per via sottocutanea (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di utilizzare i volumi più bassi possibili per le iniezioni nei bambini al fine di diminuire l'inconveniente che è associato con l'iniezione intramuscolare/sottocutanea. La durata del trattamento dipende dai parametri clinici all'inizio o durante il corso del trattamento (prognosi dell’altezza finale, velocità di crescita, età ossea e/o accelerazione dell’età ossea) e viene decisa dal pediatra insieme al tutore e, se del caso, al bambino trattato. L'età ossea deve essere monitorata durante il trattamento a intervalli di 6-12 mesi. Nelle ragazze con maturazione ossea di età superiore a 12 anni e ragazzi con maturazione ossea superiore a 13 anni deve essere considerata la sospensione del trattamento tenendo conto dei parametri clinici. Nelle ragazze, deve essere esclusa una gravidanza prima dell'inizio del trattamento. Il verificarsi di una gravidanza durante il trattamento non può essere generalmente escluso. In questi casi, deve essere contattato il medico. Note: L'intervallo di somministrazione deve essere di 30 ± 2 giorni al fine di evitare il ripetersi dei sintomi da pubertà precoce. Modo di somministrazione Fig. 1 • Avvitare lo stantuffo sul tappo terminale, finchè il tappo terminale inizia a girare. • L’ago è libero e coperto da un normale cappuccio. Non toccare il dispositivo intorno all’ago (Fig. 2).• Controllare che l’ago sia ben fissato, avvitando il cappuccio dell’ago in senso orario. Non stringere eccessivamente. • Mantenendo la siringa dritta verso l’alto, spingere LENTAMENTE lo stantuffo finchè il tappo intermedio arriva alla linea blu al centro della siringa (Fig. 2 e 3). NOTA: se lo stantuffo viene spinto troppo velocemente oppure oltre la linea blu può verificarsi una perdita della sospensione dall’ago. • Picchiettare gentilmente la siringa sul palmo della mano mantenendo la siringa dritta per miscelare completamente le particelle a formare una sospensione uniforme. La sospensione apparirà lattescente (Fig. 4). Fig. 2 Fig. 3 Fig. 4 NOTA: Evitare di battere fortemente per prevenire la formazione di bolle. • Se le particelle aderiscono al tappo, picchiettare la siringa con il dito. • Rimuovere il cappuccio dell’ago e spingere lo stantuffo per espellere l’aria dalla siringa. • Al momento dell’iniezione, controllare la direzione del dispositivo di sicurezza (il segno rotondo deve essere diretto verso l’alto) (Fig. 5). • Iniettare il contenuto della siringa per via sottocutanea o intramuscolare come per una normale iniezione. • DOPO L’INIEZIONE, allontanare l’ago dal paziente e attivare immediatamente il dispositivo di sicurezza per coprire l’ago, spingendo verso l’alto l’aletta con un dito, fino a sentire lo scatto che indica che il dispositivo è completamente esteso e l’ago coperto (Fig. 6 e 7). Fig. 5 Fig. 6 Fig. 7 https://bit.ly/2rqr3bG Informazioni dettagliate e aggiornate per questo prodotto sono disponibili attraverso la scansione del QR Code, riportato sul foglio illustrativo, con uno smartphone. Le stesse informazioni sono disponibili anche sul seguente URL: https://bit.ly/2rqr3bG

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altri GnRH analoghi sintetici o derivati. Gravidanza. Allattamento. Controindicato in presenza di sanguinamenti vaginali non diagnosticati.

Dati epidemiologici hanno mostrato che l’inibizione della produzione di un ormone sessuale endogeno che avviene durante la terapia di deprivazione androgenica o la deprivazione di gonadotropina (per esempio in donne in menopausa), è associata a cambiamenti metabolici (per esempio riduzione della tolleranza al glucosio o aggravamento di diabete preesistente) nonché ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, i dati prospettici non hanno confermato il collegamento tra il trattamento con analoghi del GnRH ed un aumento della mortalità cardiovascolare. I pazienti ad alto rischio di malattie metaboliche o cardiovascolari devono essere adeguatamente monitorati. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con una storia di prolungamento dell'intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con ENANTONE i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio di ciascun medicinale inclusa la possibilità di Torsioni di punta. Sono stati riportati casi di crisi convulsive nei rapporti post-commercializzazione in pazienti in trattamento con leuprorelina acetato e tali eventi sono stati riportati sia nei bambini che negli adulti, con o senza anamnesi di epilessia, disturbi convulsivi o fattori di rischio per convulsioni. C’è un aumento del rischio di depressione incidente (che può essere grave) in pazienti in trattamento con agonisti GnRH, come leuprorelina. I pazienti devono essere informati di conseguenza e trattati in modo appropriato se i sintomi si manifestano. Nell'uomo, nella fase iniziale di trattamento del tumore prostatico con gli analoghi GnRH, possono verificarsi isolati casi di peggioramento della sintomatologia clinica, come ad esempio ostruzione del tratto urinario ed ematuria (come sintomi urinari), in seguito ad un aumento temporaneo del livello di testosterone. Nei pazienti con compressione del midollo spinale a causa di metastasi alla colonna vertebrale si possono verificare dolore osseo, debolezza degli arti inferiori e parestesia (come sintomi neurologici), di tipo transitorio (vedere paragrafo 4.8). Ciò giustifica un controllo medico particolarmente attento durante le prime settimane di trattamento per i pazienti portatori di ostruzione delle vie urinarie e per i malati che presentano metastasi vertebrali. Per la stessa ragione, all'inizio del trattamento i soggetti che presentano segni premonitori di compressione midollare devono essere attentamente controllati. Nel periodo iniziale di trattamento, si può notare un aumento transitorio della fosfatasi acida. Queste manifestazioni sono abitualmente transitorie, e scompaiono in una o due settimane dall'inizio del trattamento. Può essere utile verificare periodicamente la testosteronemia che non deve essere superiore a 1 ng/ml, il PSA e la fosfatasi acida, che nelle prime settimane di trattamento possono transitoriamente aumentare. La risposta terapeutica può essere valutata a livello osseo attraverso esame scintigrafico e/o tomografico; a livello prostatico la risposta verrà valutata attraverso ecografia e/o tomografia (oltre l'esame clinico e l'esplorazione rettale). In caso di trattamento prolungato, può essere utile verificare periodicamente i valori di densitometria ossea in quanto gli analoghi GnRH producono uno stato di ipoandrogenismo, che può verificarsi anche in pazienti sottoposti a orchiectomia bilaterale, che induce una riduzione del contenuto minerale osseo. In pazienti che presentano fattori di rischio addizionali, può portare a osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee. Nella donna affetta da endometriosi e da fibromi uterini l'eventuale insorgenza di metrorragie gravi in corso di trattamento è da considerarsi anormale e comporta la verifica del tasso di estradiolo plasmatico che, se inferiore a 50 pg/ml, richiede indagini per l'identificazione di eventuali lesioni organiche associate. Prima della somministrazione di leuprorelina acetato, il sanguinamento vaginale grave non diagnosticato (vedere paragrafo 4.3) deve essere investigato, la diagnosi deve essere confermata e si dovrà intervenire opportunamente. In caso di insorgenza di sanguinamento vaginale grave durante il trattamento, la paziente dovrà essere monitorata attentamente e, qualora necessario, si dovrà intervenire opportunamente. Prima del trattamento le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una gravidanza in atto (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento devono essere adottati metodi contraccettivi non ormonali. Tali metodi devono essere mantenuti fino alla ripresa del ciclo mestruale. In caso di trattamento prolungato, può essere utile verificare periodicamente i valori di densitometria ossea in quanto gli analoghi GnRH producono uno stato di ipoestrogenismo, che può verificarsi anche in pazienti sottoposte a ovariectomia bilaterale o ablazione ovarica, che induce una riduzione del contenuto minerale osseo. In pazienti che presentano fattori di rischio addizionali, può portare a osteoporosi e ad un aumentato rischio di fratture ossee. Nel trattamento dell’endometriosi o dei fibromi uterini, la durata del trattamento dovrebbe essere limitata a 6 mesi, in quanto il suo uso è associato ad un rischio aumentato della perdita del contenuto minerale osseo. Se è necessario ripetere il trattamento, i cambiamenti nei parametri ossei devono essere strettamente monitorati. In un primo periodo, dopo la prima somministrazione del farmaco, potrebbe verificarsi un peggioramento temporaneo del quadro clinico. Comunque, tale sintomatologia scompare proseguendo il trattamento. Popolazione pediatrica Nella bambina affetta da pubertà precoce la stimolazione gonadica può essere responsabile di piccole emorragie genitali dopo la prima iniezione che necessitano l'aggiunta di un trattamento adeguato solo nel caso in cui queste si manifestino oltre il primo mese di trattamento. Prima di iniziare il trattamento, le ragazze in età fertile devono essere sottoposte a controlli per escludere una gravidanza in atto (vedere paragrafo 4.3). Nell’infanzia: l'inibizione dell'attività gonadotropa ipofisaria si manifesta nei due sessi con la soppressione della secrezione dell'estradiolo o del testosterone, con l'abbassamento del picco di LH e con un miglioramento del rapporto età staturale/età ossea. A causa della crescita del bambino si consiglia di controllare regolarmente che i tassi di estradiolo/testosterone rimangano bassi soprattutto nel caso il peso si avvicini ai 20 Kg. Prima di iniziare la terapia, è necessaria una diagnosi precisa di pubertà precoce centrale idiopatica e/o neurogena. La terapia consta di un trattamento a lungo termine, regolato individualmente. ENANTONE deve essere somministrato con la massima precisione possibile, ad intervalli mensili regolari. Un ritardo eccezionale della data di iniezione di alcuni giorni (30 ± 2 giorni) non influenza i risultati della terapia. In caso di ascesso sterile nel sito di iniezione (principalmente riportati dopo iniezione im di dosaggio superiore a quanto raccomandato) l'assorbimento di leuprorelina acetato dal deposito può essere diminuito. In questo caso i parametri ormonali (testosterone, estradiolo) devono essere controllati ad intervalli di 2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con tumori cerebrali progressivi, porre attenzione se il rischio da un punto di vista clinico è sostanzialmente superiore ai benefici. Il verificarsi di sanguinamento e perdite vaginali dopo la prima iniezione può essere indicativo di sospensione ormonale nelle ragazze. Un sanguinamento vaginale che perdura oltre il primo/secondo mese di trattamento deve essere indagato. La densità minerale ossea (BMD) può diminuire durante la terapia della pubertà precoce centrale con agonisti del GnRH. Tuttavia, dopo interruzione del trattamento, la successiva maturazione della massa ossea è conservata e il picco di accrescimento della massa ossea nella tarda adolescenza non sembra essere influenzato dal trattamento. Può verificarsi uno scivolamento dell'epifisi femorale dopo la sospensione del trattamento con GnRH. La teoria suggerita è che le basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento con agonisti del GnRH indeboliscano la piastra epifisaria. L'aumento della velocità di crescita dopo la sospensione del trattamento comporta, successivamente, una riduzione della forza di taglio necessaria alla dislocazione dell'epifisi. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di ENANTONE con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o associati a Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti indesiderati sono principalmente dovuti all’azione farmacologica specifica del medicinale, ovvero alle modificazioni endocrine causate dal prodotto (soppressione della secrezione testosteronica nell'uomo e all'ipoestrogenismo similmenopausale nella donna). I seguenti effetti indesiderati sono basati sull’esperienza maturata da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Le frequenze sono definite come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tutte le popolazioni di pazienti

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi psichiatrici		Depressione, cambiamento di umore (uso a lungo termine)	Cambiamento di umore (uso a breve termine)
Patologie del sistema nervoso					Apoplessia dell’ipofisi (in seguito alla somministrazione iniziale in pazienti con adenoma pituitario), emorragia dell’ipofisi	Crisi convulsiva

Tutte le popolazioni adulte

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico						Anemia, leucopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario						Ipersensibilità, inclusa reazione anafilattica, eruzione cutanea, prurito, orticaria, respiro sibilante, febbre e brividi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione						Sindrome metabolica (inclusa ipertensione, dislipidemia, insulino-resistenza, alterata tolleranza al glucosio
Patologie vascolari	Vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche						Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia	Mialgia			Riduzione della massa ossea, osteoporosi (incluse fratture del corpo vertebrale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema

Donne adulte Gli effetti indesiderati maggiormente ricorrenti sono associati all’ipoestrogenismo. I livelli di estrogeni tornano nella norma all’interruzione del trattamento. Lo stato di ipoestrogenismo porta ad una diminuzione lieve della densità ossea durante il trattamento, che a volte non è reversibile (vedere paragrafo 4.4).

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea (occasionalmente severa)	Capogiro, parestesia
Patologie epatobiliari			Valori anomali dei test di funzionalità epatica (solitamente transitori)			Funzionalità epatica anormale (incluso ittero)
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Dolorabilità mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazione al sito di iniezione (per esempio indurimento, eritema, dolore, ascesso, tumefazione, noduli e necrosi)

Effetti indesiderati addizionali riportati in pazienti con tumore alla mammella o con una frequenza differente rispetto alle pazienti con endometriosi o fibromi.

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento di peso, diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie dell’occhio		Disturbi visivi
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Iperidrosi	Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore osseo, debolezza muscolare
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Emorragia vaginale, diminuzione della libido, secchezza vulvovaginale	Vulvovaginiti		Modifica delle dimensioni mammarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza

Effetti indesiderati addizionali riportati in pazienti con endometriosi/fibromi uterini o con una frequenza differente rispetto alle pazienti con tumore alla mammella.

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento di peso/variazioni di peso	Diminuzione dell’appetito/
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie dell’occhio			Disturbi visivi
Patologie cardiache			Palpitazioni
Patologie gastrointestinali		Nausea	Vomito, diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Iperidrosi	Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Debolezza muscolare
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Atrofia mammaria, secchezza vulvovaginale		Modifica delle dimensioni mammarie		Vulvovaginiti, emorragia vaginale, diminuzione della libido
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Stanchezza

Può verificarsi emorragia vaginale durante la terapia a causa della degenerazione acuta dei fibromi sottomucosi (vedere paragrafo 4.4). Uomini adulti Nella fase iniziale della terapia, si verifica un aumento a breve termine, noto anche come flare-up, del livello dell’ormone sessuale (fenomeno “Flare-up”). Gli eventi avversi che possono verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento includono ostruzione del tratto urinario (come sintomi urinari); in pazienti con compressione della colonna vertebrale possono verificarsi anche dolore osseo, debolezza alle estremità inferiori e parestesia (come sintomi neurologici) (vedere paragrafo 4.4).

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento di peso	Diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Sonnolenza	Insonnia
Patologie del sistema nervoso		Cefalea (occasionalmente grave)	Capogiro
Patologie dell’occhio						Disturbi visivi
Patologie cardiache						Palpitazioni,prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Patologie gastrointestinali		Nausea, stipsi	Vomito, diarrea
Patologie epatobiliari		Funzionalità epatica anormale (incluso ittero), valori anomali dei test di funzionalità epatica, solitamente transitori
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Iperidrosi			Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Disfunzione erettile, atrofia del testicolo, diminuzione della libido	Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazione al sito di iniezione (per esempio indurimento, eritema, dolore, ascesso, tumefazione, noduli e necrosi), stanchezza

Popolazione pediatrica Nella fase iniziale della terapia, si assiste ad un incremento acuto, di breve durata, dei valori degli ormoni sessuali, seguito da un calo ai valori del range pre-puberale. A causa di questo effetto farmacologico, possono verificarsi eventi avversi, in particolare all'inizio del trattamento.

Frequenza/ SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Disturbi del sistema immunitario					Ipersensibilità, reazione anafilattica, eruzione cutanea, prurito, orticaria, respiro sibilante, febbre e brividi
Disturbi psichiatrici		Labilità emotiva
Patologie del sistema nervoso		Cefalea
Patologie gastrointestinali		Dolore addominale, crampi addominali nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Acne
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Emorragia vaginale**, perdite vaginali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazione al sito di iniezione (per esempio indurimento, eritema, dolore, ascesso, tumefazione, noduli e necrosi)

**In generale, la presenza di perdite vaginali con il trattamento continuato (successivamente alla possibile emorragia da sospensione nel primo mese di trattamento) deve essere valutata come un segno di potenziale sottodosaggio. La soppressione ipofisaria dovrebbe quindi essere determinata attraverso un test di stimolazione dell’ormone GnRH. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza ENANTONE non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive non ormonali durante il trattamento e fino alla ripresa del ciclo mestruale. Prima del trattamento le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per escludere una gravidanza in atto. Allattamento ENANTONE non deve essere usato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Non refrigerare o congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Una siringa pre-riempita contiene Leuprorelina acetato 3,75 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: copolimero di acido DL-lattico e acido glicolico, mannitolo, gelatina. Solvente: mannitolo, carmellosa sodica, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere instaurato un trattamento di tipo sintomatico e di supporto.