Entyvio 300mg polvere per concentrato per soluzione per infusione uso endovenoso flaconcino (vetro) 1flaconcino

Il trattamento con Entyvio deve essere iniziato dietro indicazione e portato avanti sotto la supervisione di operatori sanitari specializzati nella diagnosi e nel trattamento della colite ulcerosa o della malattia di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Ai pazienti deve essere consegnato il foglio illustrativo e la scheda di allerta del paziente. Posologia Colite ulcerosa Il regime posologico raccomandato di Entyvio è 300 mg da somministrarsi mediante infusione endovenosa a zero, due e sei settimane e, successivamente, ogni otto settimane. Se non si osserva un beneficio terapeutico entro la 10^a settimana si deve interrompere la terapia nei pazienti con colite ulcerosa (vedere paragrafo 5.1). Alcuni pazienti in cui è stata osservata una riduzione della risposta potrebbero trarre beneficio da un aumento della frequenza di somministrazione fino ad arrivare a 300 mg di Entyvio ogni quattro settimane. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con Entyvio, la somministrazione di corticosteroidi può essere ridotta e/o interrotta in base allo standard di cura. Ripresa del trattamento Se la terapia viene interrotta e vi è la necessità di riprendere il trattamento con Entyvio, si può valutare la somministrazione ogni quattro settimane (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici, il periodo di interruzione del trattamento è stato esteso fino a un anno. Durante la ripresa del trattamento con vedolizumab, l’efficacia è stata ripristinata senza un evidente aumento delle reazioni avverse o delle reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8). Malattia di Crohn Il regime posologico raccomandato di Entyvio è 300 mg da somministrarsi mediante infusione endovenosa a zero, due e sei settimane e, successivamente, ogni otto settimane. I pazienti con malattia di Crohn che non hanno manifestato una risposta potrebbero trarre beneficio dalla somministrazione di una dose di Entyvio alla 10^a settimana (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti che rispondono al trattamento, la terapia deve essere proseguita ogni otto settimane, a partire dalla 14^a settimana. Nei pazienti con malattia di Crohn, la terapia deve essere interrotta se non si osserva un beneficio terapeutico entro la 14^a settimana (vedere paragrafo 5.1). Alcuni pazienti in cui è stata osservata una riduzione della risposta potrebbero trarre beneficio da un aumento della frequenza di somministrazione, fino ad arrivare a 300 mg di Entyvio ogni quattro settimane. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con Entyvio, la somministrazione di corticosteroidi può essere ridotta e/o interrotta in base allo standard di cura. Ripresa del trattamento Se la terapia viene interrotta e vi è la necessità di riprendere il trattamento con Entyvio, si può valutare la somministrazione ogni quattro settimane (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici, il periodo di interruzione del trattamento è stato esteso fino a un anno. Durante la ripresa del trattamento con vedolizumab l’efficacia è stata ripristinata senza un evidente aumento delle reazioni avverse o delle reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.8). Popolazioni speciali Pazienti anziani Nei pazienti anziani non sono necessari adattamenti della dose. Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato alcun effetto dovuto al fattore età (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale o epatica Entyvio non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non possono essere quindi fornite raccomandazioni sulla dose. Popolazione pediatrica Nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni, la sicurezza e l’efficacia di vedolizumab non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Entyvio è solo per uso endovenoso. Prima della somministrazione endovenosa, deve essere ricostituito e ulteriormente diluito. Entyvio si somministra mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti. I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4). Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravi infezioni in fase attiva, come tubercolosi (TB), sepsi, citomegalovirus, listeriosi e infezioni opportunistiche come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di vedolizumab deve avvenire in strutture sanitarie adeguatamente attrezzate, in modo da consentire il trattamento di eventuali reazioni di ipersensibilità acuta, inclusa l’anafilassi. Durante la somministrazione di vedolizumab devono essere prontamente disponibili all’uso idonee misure di monitoraggio e di supporto medico. Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione continua durante ogni infusione. Per le prime due infusioni, devono anche essere posti sotto osservazione per circa 2 ore dopo il completamento dell’infusione, per rilevare segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità acuta. Per tutte le infusioni successive, i pazienti devono essere posti sotto osservazione per circa 1 ora dopo il completamento dell’infusione. Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici sono state osservate reazioni correlate all’infusione (IRR, Infusion-Related Reactions) e reazioni di ipersensibilità, la maggior parte delle quali di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.8). In presenza di una IRR severa, di una reazione anafilattica o di altra reazione severa, la somministrazione di Entyvio deve essere interrotta immediatamente e si deve istituire un trattamento appropriato (per es., epinefrina e antistaminici) (vedere paragrafo 4.3). Se si verifica una IRR da lieve a moderata, si può ridurre la velocità di infusione o interrompere l’infusione e istituire un trattamento appropriato. Si potrà proseguire l’infusione una volta che la IRR, da lieve a moderata, sarà cessata. Nei pazienti con precedenti di IRR da lievi a moderate a vedolizumab, il medico deve valutare l’opportunità di somministrare un pretrattamento (per es., con antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo), prima dell’infusione successiva, per minimizzarne i rischi (vedere paragrafo 4.8). Infezioni Vedolizumab è un antagonista dell’integrina selettiva per l’intestino, senza evidenze di attività immunosoppressiva sistemica (vedere paragrafo 5.1). Il medico deve essere consapevole del potenziale aumento di rischio di infezioni opportunistiche o infezioni per le quali l’intestino rappresenta una barriera difensiva (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Entyvio non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive severe fino a quando tali infezioni siano poste sotto controllo, e il medico deve valutare l’opportunità di sospendere il trattamento nei pazienti che sviluppano un’infezione severa durante la terapia cronica con Entyvio. Si deve esercitare cautela nel considerare l’impiego di vedolizumab in pazienti con un’infezione cronica severa controllata, o con precedenti di infezioni severe ricorrenti. I pazienti devono essere strettamente monitorati al fin di rilevare eventuali infezioni prima, durante e dopo il trattamento. Entyvio è controindicato nei pazienti con tubercolosi attiva (vedere paragrafo 4.3). Prima di iniziare il trattamento con vedolizumab, i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi in base alle procedure locali. Di fronte alla diagnosi di tubercolosi latente si deve istituire un’appropriata terapia anti-tubercolosi in conformità con le raccomandazioni locali prima di iniziare la terapia con vedolizumab. Nei pazienti che ricevono una diagnosi di tubercolosi durante la terapia con vedolizumab, tale terapia deve essere interrotta fino alla risoluzione dell’infezione da tubercolosi. Alcuni antagonisti dell’integrina e alcuni agenti immunosoppressori sistemici sono stati associati a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), un’infezione opportunistica rara e spesso fatale provocata dal virus di John Cunningham (JC). Legandosi all’integrina α₄ β₇ espressa sui linfociti intestinali (gut-homing), vedolizumab esercita un effetto immunosoppressivo specifico per l’intestino. Sebbene non siano stati osservati effetti immunosoppressivi sistemici in soggetti sani, non sono noti gli effetti sulla funzionalità del sistema immunitario sistemico in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Gli operatori sanitari devono monitorare i pazienti in terapia con vedolizumab per rilevare qualunque nuova insorgenza o un peggioramento dei segni e sintomi neurologici, come evidenziato nel materiale educazionale per i medici, e valutare, in questo caso, l’opportunità di un consulto neurologico. Al paziente deve essere consegnata la scheda di allerta (vedere paragrafo 4.2). Se si sospetta la PML, il trattamento con vedolizumab deve essere sospeso; in caso di conferma della diagnosi, il trattamento deve essere interrotto in via permanente. Neoplasie Nei pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn, il rischio di neoplasie risulta aumentato. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie (vedere paragrafo 4.8). Utilizzo precedente e concomitante di prodotti biologici Non sono disponibili dati, ottenuti da studi clinici, sull’uso di vedolizumab in pazienti precedentemente trattati con natalizumab o rituximab. Si deve esercitare cautela nel valutare l’uso di Entyvio in questi pazienti. I pazienti precedentemente esposti a natalizumab devono attendere normalmente almeno 12 settimane prima di iniziare la terapia con Entyvio, salvo diversa indicazione basata sulle condizioni cliniche del paziente. Non sono disponibili dati clinici sull’uso concomitante di vedolizumab e di immunosoppressori biologici. L’uso di Entyvio in questi pazienti non è pertanto raccomandato. Vaccini vivi e orali In uno studio controllato con placebo condotto su volontari sani, una singola dose di vedolizumab da 750 mg non ha abbassato i tassi di immunità protettiva verso il virus dell’epatite B in soggetti che avevano ricevuto, per via intramuscolare, tre dosi di vaccino contenente l’antigene di superficie ricombinante dell’epatite B. I soggetti esposti a vedolizumab, dopo aver ricevuto un vaccino orale inattivato contro il colera, hanno fatto osservare tassi di sieroconversione inferiori. L’impatto su altri vaccini orali e nasali non è noto. Prima di iniziare la terapia con Entyvio, si raccomanda che tutti i pazienti effettuino le dovute vaccinazioni e i richiami previsti dalle attuali linee guida per l’immunizzazione. I pazienti sottoposti al trattamento con vedolizumab possono continuare a ricevere vaccini non vivi. Non vi sono dati sulla trasmissione secondaria di infezioni causate da vaccini vivi in pazienti in terapia con vedolizumab. La somministrazione del vaccino influenzale deve avvenire mediante iniezione, in linea con l’abituale prassi clinica. È possibile somministrare altri vaccini vivi in concomitanza con vedolizumab soltanto se i benefici sono chiaramente superiori ai rischi. Induzione della remissione nella malattia di Crohn In alcuni pazienti, l’induzione della remissione nella malattia di Crohn potrebbe richiedere fino a 14 settimane. I motivi di ciò non sono del tutto noti e sono forse correlati al meccanismo d’azione. Si deve tenere in considerazione questo dato, soprattutto nei pazienti che presentano, al basale, una malattia severa attiva non precedentemente trattata con antagonisti del TNFα (vedere anche paragrafo 5.1.) Le analisi esplorative di sottogruppi condotte negli studi clinici sulla malattia di Crohn suggeriscono che la somministrazione di vedolizumab a pazienti non trattati allo stesso tempo con corticosteroidi potrebbe rivelarsi meno efficace per l’induzione della remissione nella malattia di Crohn, rispetto ai pazienti già sottoposti a trattamento con corticosteroidi (a prescindere dalla co-somministrazione di immunomodulatori, vedere paragrafo 5.1).

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Vedolizumab è stato studiato in pazienti adulti con colite ulcerosa e malattia di Crohn in terapia concomitante con corticosteroidi, immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina e metotressato) e aminosalicilati. Le analisi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che la co-somministrazione di tali agenti non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di vedolizumab. L’effetto di vedolizumab sulla farmacocinetica di medicinali comunemente somministrati in concomitanza, non è stato studiato. Vaccinazioni I vaccini vivi, in particolare i vaccini vivi orali, devono essere utilizzati con cautela in concomitanza con Entyvio (vedere paragrafo 4.4).

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza sono state infezioni (come rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite, influenza e sinusite), cefalea, nausea, piressia, stanchezza, tosse, artralgia. Sono state anche riportate reazioni in corrispondenza del sito di iniezione (con sintomi come dispnea, broncospasmo, orticaria, rossore, eruzione cutanea e aumento di pressione arteriosa e frequenza cardiaca) in pazienti trattati con vedolizumab. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nel seguente elenco si basano su studi clinici e sull’esperienza successiva alla immissione in commercio e sono suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate per frequenza in base alle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) e molto raro (< 1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione(i) avversa(e)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Rinofaringite
	Comune	Bronchite, gastroenterite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, sinusite, faringite
	Non comune	Infezione delle vie respiratorie, candidiasi vulvovaginale, candidiasi orale, herpes zoster
	Molto raro	Infezione polmonare
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro	Reazione anafilattica, shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Parestesia
Patologie dell’occhio	Molto raro	Visione annebbiata
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dolore orofaringeo, congestione nasale, tosse
Patologie gastrointestinali	Comune	Ascesso anale, ragadi anali, nausea, dispepsia, stipsi, distensione addominale, flatulenza, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eczema, eritema, sudorazioni notturne, acne
	Non comune	Follicolite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
	Comune	Spasmi muscolari, dolore dorsale, debolezza muscolare, stanchezza, dolore agli arti
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Piressia
	Non comune	Reazione in sede di infusione (che include: dolore in sede di infusione e irritazione in sede di infusione), reazione correlata all’infusione, brividi, sensazione di freddo

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate all’infusione Negli studi controllati GEMINI I e II, il 4% dei pazienti trattati con vedolizumab e il 3% dei pazienti trattati con placebo ha manifestato una reazione avversa definita dallo sperimentatore come “reazione correlata all’infusione” (IRR) (vedere paragrafo 4.4). Nessun singolo Preferred Term, riferito come IRR, è stato riscontrato a un tasso superiore all’1%. La maggior parte delle IRR ha avuto un’intensità lieve o moderata e meno dell’1% ha portato all’interruzione del trattamento in studio. Le IRR osservate generalmente si sono risolte con un intervento minimo o senza alcun intervento dopo l’infusione. La maggior parte delle reazioni correlate all’infusione si è manifestata nelle prime 2 ore. Dei pazienti che hanno manifestato reazioni correlate all’infusione, quelli trattati con vedolizumab hanno fatto osservare un numero superiore di reazioni nelle prime due ore rispetto alle reazioni correlate all’infusione nei pazienti trattati con placebo. La maggior parte delle reazioni correlate a infusione è stata non seria e si è verificata durante l’infusione o nella prima ora dopo il completamento dell’infusione. Una reazione avversa seria catalogata come IRR è stata riferita in un paziente con malattia di Crohn durante la seconda infusione (i sintomi osservati sono stati dispnea, broncospasmo, orticaria, rossore, eruzione cutanea e aumento di pressione arteriosa e frequenza cardiaca) ed è stata gestita con esito positivo mediante l’interruzione dell’infusione e il trattamento con antistaminici e idrocortisone endovenoso. Nei pazienti trattati con vedolizumab alle settimane 0 e 2 e successivamente con placebo non è stato osservato alcun aumento del tasso di IRR durante la ripresa del trattamento con vedolizumab dopo la perdita della risposta. Infezioni Negli studi controllati GEMINI I e II il tasso di infezioni è stato di 0,85 per paziente-anno nei soggetti trattati con vedolizumab e di 0,70 per paziente-anno nei soggetti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite e infezioni delle vie urinarie. La maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia con vedolizumab dopo la risoluzione dell’infezione. Negli studi controllati GEMINI I e II, il tasso di infezioni gravi è stato di 0,07 per anno-paziente nei soggetti trattati con vedolizumab e di 0,06 per anno-paziente nei soggetti trattati con placebo. Nel tempo, non è stato osservato un significativo incremento del tasso di infezioni gravi. Negli studi controllati e in aperto condotti in adulti trattati con vedolizumab, sono state osservate infezioni gravi, tra cui tubercolosi, sepsi (talora fatale), sepsi da Salmonella, meningite da Listeria e colite da Citomegalovirus. Neoplasie Nel complesso, i risultati del programma di studi clinici condotti finora non suggeriscono un aumento del rischio di neoplasie associato al trattamento con vedolizumab; il numero di neoplasie è stato tuttavia esiguo e l’esposizione a lungo termine è stata limitata. Sono in corso valutazioni di sicurezza a lungo termine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo di contraccezione adeguato per prevenire la gravidanza, da proseguire per almeno 18 settimane dopo l’ultimo trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di vedolizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’utilizzo di Entyvio durante la gravidanza, a meno che i benefici non siano chiaramente superiori a qualsiasi potenziale rischio per la madre e il feto. Allattamento Vedolizumab è stato rilevato nel latte materno. Gli effetti di vedolizumab sul lattante non sono noti. L’uso di vedolizumab nelle donne che allattano deve tenere in considerazione il beneficio della terapia per la madre e i potenziali rischi per il lattante. Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di vedolizumab sulla fertilità umana. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati formalmente valutati in studi sull’animale (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 300 mg di vedolizumab. Dopo la ricostituzione, ogni mL contiene 60 mg di vedolizumab. Vedolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato della classe delle IgG₁ che si lega all’integrina α₄β₇ umana ed è prodotto a partire da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO, Chinese Hamster Ovary) utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

L-istidina L-istidina monocloridrato L-arginina cloridrato Saccarosio Polisorbato 80

Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 10 mg/kg (circa 2,5 volte la dose raccomandata). Negli studi clinici, non è stata osservata nessuna tossicità dose-limitante.