Epclusa 400 mg/100 mg - compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) - 28 compresse

Epclusa è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C cronica (hepatitis C virus, HCV) in pazienti di età pari o superiore a 6 anni e con un peso di almeno 17 kg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

Il trattamento con Epclusa deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti con infezione da HCV. Posologia La dose raccomandata di Epclusa negli adulti è una compressa di 400 mg/100 mg per via orale una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). La dose raccomandata di Epclusa in pazienti di età compresa tra 6 e < 18 anni e con un peso di almeno 17 kg è basata sul peso come indicato nella Tabella 3 (vedere paragrafo 5.2). Tabella 1: Trattamento e durata raccomandati per adulti indipendentemente dai genotipi di HCV

Popolazione di pazienti adultia	Trattamento e durata
Pazienti senza cirrosi e pazienti con cirrosi compensata	Epclusa per 12 settimane
	L’aggiunta di ribavirina può essere presa in considerazione per i pazienti con infezione da HCV di genotipo 3 con cirrosi compensata (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti con cirrosi scompensata	Epclusa + ribavirina per 12 settimane

^a. Include pazienti con co-infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e pazienti con HCV ricorrente in seguito a trapianto di fegato (vedere paragrafo 4.4). Quando è usato in associazione con ribavirina, si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale contenente ribavirina. Il seguente dosaggio è raccomandato per adulti quando ribavirina è somministrata in due dosi giornaliere con cibo:Tabella 2: Guida per il dosaggio di ribavirina quando somministrata con Epclusa in adulti con cirrosi scompensata

Paziente adulto	Dose di ribavirina
Cirrosi pre-trapianto classe B Child-Pugh-Turcotte (CPT):	1.000 mg al giorno per pazienti < 75 kg e 1.200 mg per i pazienti con peso ≥ 75 kg
Cirrosi pre-trapianto classe C CPT	Dose iniziale di 600 mg, che può essere titolata fino a un massimo di 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti ≥ 75 kg) se ben tollerata. Se la dose iniziale non è ben tollerata, la dose deve essere ridotta come indicato clinicamente in base ai valori dell’emoglobina
Classe B o C post-trapianto CPT

Se ribavirina è utilizzata in pazienti adulti affetti da genotipo 3 con cirrosi compensata (pre- o post-trapianto), la dose raccomandata di ribavirina è 1.000/1.200 mg (1.000 mg per pazienti adulti con peso < 75 kg e 1.200 mg per pazienti adulti con peso ≥ 75 kg). Per le modifiche della dose di ribavirina, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale contenente ribavirina. Tabella 3: Trattamento e durata raccomandati per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 18 anni e con un peso di almeno 17 kg indipendentemente dal genotipo di HCV

Peso corporeo (kg)	Posologia delle compresse Epclusa	Dosaggio giornaliero di Sofosbuvir/Velpatasvir	Regime di trattamento raccomandato
≥ 30	una compressa da 400 mg/100 mg una volta al giorno	400 mg/100 mg al giorno	Epclusa per 12 settimane
	oppure
	due compresse da 200 mg/50 mg una volta al giorno
Tra 17 e < 30	una compressa da 200 mg/50 mg una volta al giorno	200 mg/50 mg al giorno

I pazienti devono essere informati che, in caso di vomito entro 3 ore dall’assunzione, devono assumere una nuova compressa di Epclusa. In caso di vomito dopo più di 3 ore dall’assunzione non è necessario prendere alcuna dose aggiuntiva di Epclusa (vedere paragrafo 5.1). Se viene dimenticata una dose di Epclusa e ciò avviene entro 18 ore dal normale orario di assunzione, i pazienti devono essere informati di assumere la compressa appena possibile; la dose successiva deve poi essere assunta all’orario abituale. Se viene dimenticata una dose di Epclusa e ciò avviene dopo più di 18 ore, i pazienti devono essere informati di attendere e assumere la dose successiva di Epclusa all’orario abituale. I pazienti devono essere informati di non assumere una dose doppia di Epclusa. Pazienti adulti che hanno avuto in passato un fallimento della terapia con un regime contenente un NS5A La somministrazione di Epclusa + ribavirina per 24 settimane può essere presa in considerazione (vedere paragrafo 4.4). Anziani Un aggiustamento della dose nei pazienti anziani non è giustificato (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose di Epclusa. I dati sulla sicurezza nei pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e nefropatia terminale (end stage renal disease, ESRD) che richiede emodialisi, sono limitati. Epclusa può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classe A, B o C secondo CPT) non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa (vedere paragrafo 5.2). La sicurezza e l’efficacia di Epclusa sono state valutate in pazienti con cirrosi di classe B secondo CPT, ma non in pazienti con cirrosi di classe C secondo CPT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Epclusa nei bambini di età inferiore a 6 anni e con un peso inferiore a 17 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. I pazienti devono essere istruiti a deglutire la(e) compressa(e) intera(e), con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). A causa del gusto amaro, si raccomanda di non masticare o frantumare la compressa rivestita con film.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso con induttori potenti della P-gp e induttori potenti di CYP Medicinali che sono potenti induttori della glicoproteina P (P-gp) e/o potenti induttori del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico). La co-somministrazione riduce in misura significativa la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir e può determinare una perdita dell’efficacia di Epclusa (vedere paragrafo 4.5).

Epclusa non deve essere somministrato in associazione con altri medicinali contenenti sofosbuvir. Bradicardia severa e blocco cardiaco Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco con esito potenzialmente fatale sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone. La bradicardia si è generalmente manifestata entro ore o giorni, ma nuovi casi sono stati osservati anche dopo periodi più lunghi, per lo più fino a 2 settimane dopo l’inizio del trattamento per l’HCV. Nei pazienti trattati con Epclusa, amiodarone deve essere usato solo quando le terapie antiaritmiche alternative non sono tollerate o sono controindicate. Nel caso in cui si consideri necessario l’uso concomitante di amiodarone, si raccomanda il monitoraggio cardiaco dei pazienti in contesto ospedaliero per le prime 48 ore di co-somministrazione; successivamente, il monitoraggio ambulatoriale o l’autovalutazione della frequenza cardiaca devono essere effettuati tutti i giorni per almeno le prime 2 settimane di trattamento. A causa della lunga emivita di amiodarone, il monitoraggio cardiaco secondo le indicazioni sopra riportate deve essere previsto anche per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con amiodarone negli ultimi mesi e devono iniziare il trattamento con Epclusa. Tutti i pazienti trattati in concomitanza o di recente con amiodarone, devono essere avvertiti dei sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e avvisati di rivolgersi al medico con urgenza nel caso in cui compaiano. Co-infezione HCV/HBV (virus dell’epatite B) Casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, sono stati riportati durante o dopo il trattamento con agenti antivirali ad azione diretta. Il test di accertamento dell’HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento. I pazienti con co-infezione HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono quindi essere monitorati e gestiti in accordo alle attuali linee guida cliniche. Pazienti nei quali è fallita una terapia precedente con un regime contenente NS5A Non vi sono dati clinici per supportare l’efficacia di sofosbuvir/velpatasvir per il trattamento dei pazienti nei quali è fallito un trattamento con un regime contenente un altro inibitore NS5A. Tuttavia, sulla base delle varianti associate alla resistenza (RAV) dell’NS5A, tipicamente presenti in pazienti nei quali è fallita la terapia con altri regimi contenenti un altro inibitore NS5A, della farmacologia in vitro di velpatasvir e degli esiti del trattamento con sofosbuvir/velpatasvir in pazienti naïve a NS5A con RAV dell’NS5A al basale arruolati negli studi ASTRAL, il trattamento con Epclusa + RBV per 24 settimane può essere considerato per pazienti nei quali è fallita la terapia con un regime contenente NS5A e che sono ritenuti ad alto rischio di progressione della malattia clinica e che non hanno opzioni di trattamento alternative. Compromissione renale I dati sulla sicurezza in pazienti con compromissione renale severa (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m²) e con ESRD che richiede emodialisi, sono limitati. Epclusa può essere utilizzato in questi pazienti senza aggiustamento della dose quando non sono disponibili altre opzioni di trattamento rilevanti (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Quando Epclusa è usato in associazione con ribavirina, per i pazienti con clearance della creatinina < 50 mL/min, fare riferimento anche al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Uso con induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es. efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Uso con determinati regimi antiretrovirali per HIV Epclusa ha dimostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir, specialmente se utilizzato in associazione con un regime anti-HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). Non è stata stabilita la sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nello scenario di Epclusa e un potenziatore farmacocinetico. I potenziali rischi e benefici associati alla co-somministrazione di Epclusa con la compressa ad associazione fissa contenente elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato (ad es., atazanavir o darunavir) devono essere considerati, in particolare nei pazienti ad aumentato rischio di disfunzione renale. I pazienti che assumono Epclusa in concomitanza con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell’HIV potenziato devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, o elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Uso nei pazienti diabetici I pazienti diabetici possono manifestare un miglioramento nel controllo del glucosio, che potenzialmente può causare ipoglicemia sintomatica, dopo l’inizio del trattamento antivirale ad azione diretta per il virus dell’epatite C. I livelli di glucosio dei pazienti diabetici che iniziano la terapia antivirale ad azione diretta devono essere attentamente monitorati, in particolare nei primi 3 mesi, e la terapia antidiabetica deve essere modificata qualora necessario. Il medico che ha in cura il paziente diabetico deve essere informato nel momento in cui viene iniziata la terapia antivirale ad azione diretta. Cirrosi di Classe C CPT La sicurezza e l’efficacia di Epclusa non sono state valutate in pazienti con cirrosi di Classe CPT C (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di Epclusa nel trattamento di infezioni da HCV in pazienti in post-trapianto di fegato non sono state valutate. Il trattamento con Epclusa in accordo con la posologia raccomandata (vedere paragrafo 4.2) deve essere basato su una valutazione dei benefici e dei rischi potenziali per il singolo paziente.

Poiché Epclusa contiene sofosbuvir e velpatasvir, qualsiasi interazione identificata con questi singoli principi attivi può verificarsi con Epclusa. Potenziale effetto di Epclusa su altri medicinali Velpatasvir è un inibitore del trasportatore di farmaci P-gp, della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP), del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. La cosomministrazione di Epclusa con medicinali che sono substrati di tali trasportatori può aumentare l’esposizione a tali medicinali. Vedere la tabella 4 per esempi di interazioni con substrati sensibili della P-gp (digossina), BCRP (rosuvastatina), e OATP (pravastatina). Potenziale effetto di altri medicinali su Epclusa Sofosbuvir e velpatasvir sono substrati dei trasportatori di farmaci P-gp e BCRP. Velpatasvir è inoltre un substrato del trasportatore di farmaci OATP1B. In vitro, è stato osservato un lento turnover metabolico di velpatasvir tramite CYP2B6, CYP2C8 e CYP3A4. I medicinali che sono induttori potenti della P-gp e/o induttori potenti di CYP2B6, CYP2C8, CYP3A4 (ad es., carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, rifampicina, rifabutina e iperico) possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir causando una riduzione dell’effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir. L’uso di questi medicinali con Epclusa è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp e/o induttori moderati di CYP (ad es., efavirenz, modafinil, oxcarbazepina o rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir o velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La co-somministrazione di questi medicinali con Epclusa non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione con medicinali che inibiscono P-gp o BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sofosbuvir o velpatasvir. I medicinali che inibiscono OATP, CYP2B6, CYP2C8, o CYP3A4 possono aumentare la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Non sono attese interazioni con Epclusa clinicamente rilevanti mediate da medicinali inibitori di P-gp, BCRP, OATP o CYP450; Epclusa può essere co-somministrato con inibitori di P-gp, BCRP, OATP e CYP. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché possono verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa. Impatto della terapia con antivirali ad azione diretta (DAA) sui medicinali metabolizzati nel fegato Le alterazioni della funzione epatica durante la terapia con DAA, correlate all’eliminazione del virus dell’HCV, possono influenzare la farmacocinetica dei medicinali che vengono metabolizzati nel fegato (ad es. agenti immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina). Interazioni tra Epclusa e altri medicinali La Tabella 4 riporta un elenco delle interazioni farmacologiche note o potenzialmente clinicamente significative (dove l’intervallo di confidenza [confidence interval, CI] al 90% del rapporto della media geometrica dei minimi quadrati [geometric least-squares mean, GLSM] è rimasto entro “↔” o è stato superiore “↑” o inferiore “↓” ai limiti di interazione prestabiliti). Le interazioni farmacologiche descritte si basano sugli studi condotti con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir e sofosbuvir come agenti singoli, oppure costituiscono interazioni farmacologiche previste che possono verificarsi con sofosbuvir/velpatasvir. La tabella non è esaustiva. Tabella 4: Interazioni tra Epclusa e altri medicinali

Medicinali per area terapeutica/possibil e meccanismo di interazione	Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%)a,b				Raccomandazione relativa alla co-somministrazione con Epclusa
	Attivo	Cmax	AUC	Cmin
MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ
La solubilità di velpatasvir diminuisce con l’aumento del pH. Si prevede che i medicinali che aumentano il pH gastrico riducano la concentrazione di velpatasvir.
Antiacidi
Ad es. idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio	Interazione non studiata.				Si raccomanda di lasciar trascorrere 4 ore tra la somministrazione dell’antiacido e la somministrazione di Epclusa.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
(Aumento del pH gastrico)	↓ Velpatasvir
Antagonisti del recettore H2
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg)	Sofosbuvir	↔	↔		Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere somministrati contemporaneamente o a distanza da Epclusa ad una dose che non ecceda dosi paragonabili a 40 mg di famotidina due volte al giorno.
Famotidina somministrata contemporaneamente a Epclusad	Velpatasvir	↓ 0,80 (0,70; 0,91)	↓ 0,81 (0,71; 0,91)
Cimetidinae, Nizatidinae, Ranitidinae
(Aumento del pH gastrico)
Famotidina (dose singola da 40 mg)/ sofosbuvir/velpatasvi r (dose singola da 400/100 mg)c	Sofosbuvir	↓ 0,77 (0,68; 0,87)	↓ 0,80 (0,73; 0,88)
Famotidina somministrata 12 ore prima di Epclusad	Velpatasvir	↔	↔
(Aumento del pH gastrico)
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvir (dose singola da 400/100 mg a digiuno)c	Sofosbuvir	↓ 0,66 (0,55; 0,78)	↓ 0,71 (0,60; 0,83)		La co-somministrazione con inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la co-somministrazione è considerata necessaria, Epclusa deve essere somministrato con cibo e preso 4 ore prima dell’inibitore di pompa protonica somministrato a dosi massime paragonabili a 20 mg di omeprazolo.
Omeprazolo somministrato contemporaneamente a Epclusad	Velpatasvir	↓ 0,63 (0,50; 0,78)	↓ 0,64 (0,52; 0,79)
Lansoprazoloe, Rabeprazoloe, Pantoprazoloe, Esomeprazoloe
(Aumento del pH gastrico)
Omeprazolo (20 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir/velpatasvi r (dose singola da 400/100 mg a stomaco pieno)c	Sofosbuvir	↓ 0,79 (0,68; 0,92)	↔
Omeprazolo somministrato 4 ore dopo Epclusad	Velpatasvir	↓ 0,67 (0,58; 0,78)	↓ 0,74 (0,63; 0,86)
(Aumento del pH gastrico)
ANTIARITMICI
Amiodarone	Effetto sulle concentrazioni di amiodarone, velpatasvir e sofosbuvir non noto.				La co-somministrazione di amiodarone con un regime contenente sofosbuvir può causare bradicardia severa sintomatica. Utilizzare solo in assenza di terapie alternative. Si raccomanda un attento monitoraggio in caso di cosomministrazione di questo medicinale con Epclusa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Digossina	Interazione studiata solo con velpatasvir.				La co-somministrazione di Epclusa con digossina può aumentare la concentrazione di digossina. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica di digossina qualora questa venga somministrata in associazione con Epclusa.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
Digossina (dose singola da 0,25 mg)f/velpatasvir (dose singola da 100 mg)	Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
(Inibizione della P-gp)	Effetto osservato:	↑ 1,9 (1,7; 2,1)	↑ 1,3 (1,1; 1,6)
	Digossina
ANTICOAGULANTI
Dabigatran etexilato	Interazione non studiata.				Si raccomanda il monitoraggio clinico, ricercando segni di sanguinamento e anemia, quando dabigatran etexilato è somministrato in associazione con Epclusa. Un test di coagulazione aiuta a identificare i pazienti a maggior rischio di sanguinamento dovuto a una maggiore esposizione a dabigatran.
	Effetto atteso:
	↑ Dabigatran
	↔ Sofosbuvir
(Inibizione della P-gp)	↔ Velpatasvir
Antagonisti della vitamina K	Interazione non studiata.				Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con Epclusa.
ANTICONVULSIVANTI
Fenitoina, Fenobarbital	Interazione non studiata.				La co-somministrazione di Epclusa con fenobarbital e fenitoina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Velpatasvir
Carbamazepina	Interazione non studiata.				Epclusa è controindicato con carbamazepina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Velpatasvir
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto osservato:	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
	Sofosbuvir
Oxcarbazepina	Interazione non studiata.				Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con oxcarbazepina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La cosomministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Velpatasvir
ANTIFUNGINI
Ketoconazolo	Interazione studiata solo con velpatasvir				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ketoconazolo.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
Ketoconazolo (200 mg due volte al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg)d	Effetto sull’esposizione a ketoconazolo non studiato.
	Effetto atteso:
	↔ Ketoconazolo
(Inibizione di P-gp e CYP)	Effetto osservato:	↑ 1,3 (1,0; 1,6)	↑ 1,7 (1,4; 2,2)
Itraconazoloe, Voriconazoloe, Posaconazoloe, Isavuconazoloe	Velpatasvir
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d	Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato.				La co-somministrazione di Epclusa con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↔ Rifampicina
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto osservato:	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
	Sofosbuvir
Rifampicina (600 mg una volta al giorno)/velpatasvir (dose singola da 100 mg)	Effetto sull’esposizione a rifampicina non studiato.
	Effetto atteso:
	↔ Rifampicina
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto osservato:	↓ 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
	Velpatasvir
Rifabutina	Interazione non studiata.				Epclusa è controindicato con rifabutina (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Velpatasvir
(Induzione di P-gp e CYP)	Effetto osservato:	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
	Sofosbuvir
Rifapentina	Interazione non studiata.				Si prevede che la co-somministrazione di Epclusa con rifapentina riduca la concentrazione di sofosbuvir e velpatasvir, con conseguente riduzione dell’effetto terapeutico di Epclusa. La cosomministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Velpatasvir
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato	Epclusa ha mostrato di aumentare l’esposizione di tenofovir (inibizione P-gp). L’aumento dell’esposizione di tenofovir (AUC e Cmax) è stata di circa il 40-80% durante il trattamento concomitante con Epclusa e tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina come componenti di vari regimi HIV.
	I pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato in concomitanza con Epclusa devono essere monitorati per reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato. Per le raccomandazioni sul monitoraggio renale fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto dei medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafo 4.4).
Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (600/200/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Efavirenz	↔	↔	↔	Si prevede che la cosomministrazione di Epclusa ed efavirenz/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato riduca la concentrazione di velpatasvir. La cosomministrazione di Epclusa con regimi contenenti efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Sofosbuvir	↑ 1,4 (1,1; 1,7)	↔
	Velpatasvir	↓ 0,53 (0,43; 0,64)	↓ 0,47 (0,39; 0,57)	↓ 0,43 (0,36; 0,52)
Emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/25/300 mg/una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Rilpivirina	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o emtricitabina/ rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Atazanavir potenziato con ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Atazanavir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,6)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, atazanavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Ritonavir	↔		↑ 1,3 (1,5; 1,4)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↑ 1,6 (1,4; 1,7)	↑ 2,4 (2,2; 2,6)	↑ 4,0 (3,6; 4,5)
Darunavir potenziato con ritonavir (800 mg/100 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Darunavir	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, darunavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Ritonavir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↓ 0,62 (0,54; 0,71)	↓ 0,72 (0,66; 0,80)
	Velpatasvir	↓ 0,76 (0,65; 0,89)	↔	↔
Lopinavir potenziato con ritonavir (4x200 mg/50 mg una volta al giorno) + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Lopinavir	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, lopinavir (potenziato con ritonavir) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Ritonavir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↓ 0,59 (0,49; 0,71)	↓ 0,7 (0,6; 0,8)
	Velpatasvir	↓ 0,70 (0,59; 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4; 1,9)
AGENTI ANTIVIRALI HIV: INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravir (400 mg due volte al giorno)g + emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (200/300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Raltegravir	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,5)	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
Elvitegravir/cobicist at/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato (150/150/200 mg/ 10 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Elvitegravir	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamide fumarato.
	Cobicistat	↔	↔	↑ 2,0 (1,7; 2,5)
	Tenofovir alafenamide	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	Velpatasvir	↑ 1,3 (1,2; 1,5)	↑ 1,5 (1,4; 1,7)	↑ 1,6 (1,4; 1,8)
Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato (150/150/200 mg/ 300 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)c, d	Elvitegravir	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o elvitegravir/ cobicistat/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato.
	Cobicistat	↔	↔	↑ 1,7 (1,5; 1,9)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno)/sofosbuvir/ velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)	Dolutegravir	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o dolutegravir.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
INTEGRATORI A BASE DI ERBE
Iperico	Interazione non studiata.				La co-somministrazione di Epclusa con iperico è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	Effetto atteso:
	↓ Sofosbuvir
(Induzione di P-gp e CYP)	↓ Velpatasvir
INIBITORI DELLA HMG-CoA REDUTTASI
Atorvastatina (dose singola da 40 mg) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una volta al giorno)d	Effetto osservato:	↑ 1,7 (1,5; 1,9)	↑ 1,5 (1,5; 1,6)		Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o atorvastatina.
	Atorvastatina
Rosuvastatina	Interazione studiata solo con velpatasvir				La co-somministrazione di Epclusa con rosuvastatina aumenta la concentrazione di rosuvastatina, con conseguente aumento del rischio di miopatia, rabdomiolisi inclusa. La rosuvastatina, a una dose non superiore a 10 mg, può essere somministrata con Epclusa.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
Rosuvastatina (dose singola da 10 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d	Effetto osservato:	↑ 2,6 (2,3; 2,9)	↑ 2,7 (2,5; 2,9)
	Rosuvastatina
(Inibizione di OATP1B e BCRP)	Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
Pravastatina	Interazione studiata solo con velpatasvir				Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o pravastatina.
	Effetto atteso:
	↔ Sofosbuvir
Pravastatina (dose singola da 40 mg)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d	Effetto osservato:	↑ 1,3 (1,1; 1,5)	↑ 1,4 (1,2; 1,5)
	Pravastatina
(Inibizione di OATP1B)	Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
Altre statine	Effetto atteso:				Non possono essere escluse interazioni con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. In caso di co-somministrazione con Epclusa, è necessario intraprendere un attento monitoraggio per le reazioni avverse da statine e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di statine se necessario.
	↑ Statine
ANALGESICI NARCOTICI
Metadone (Terapia di mantenimento con metadone [30-130 mg/die])/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	R-metadone	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o metadone.
	S-metadone	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑ 1,3 (1,0; 1,7)
Metadone	Interazione studiata solo con sofosbuvir
	Effetto atteso:
	↔ Velpatasvir
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)f	Ciclosporina	↔	↔		Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o ciclosporina all’inizio della cosomministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina.
	Sofosbuvir	↑ 2,5 (1,9; 3,5)	↑ 4,5 (3,3; 6,3)
Ciclosporina (dose singola da 600 mg)f/ velpatasvir (dose singola da 100 mg)d	Ciclosporina	↔	↓ 0,88 (0,78; 1,0)
	Velpatasvir	↑ 1,6 (1,2; 2,0)	↑ 2,0 (1,5; 2,7)
Tacrolimus (dose singola da 5 mg)f/ sofosbuvir (dose singola da 400 mg)d	Tacrolimus	↓ 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,1 (0,84; 1,4)		Non è necessario alcun aggiustamento della dose per Epclusa o tacrolimus all’inizio della cosomministrazione. In seguito possono essere necessari un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di tacrolimus.
	Sofosbuvir	↓ 0,97 (0,65; 1,4)	↑ 1,1 (0,81; 1,6)
Tacrolimus	Effetto sull’esposizione a velpatasvir non studiato Effetto atteso: ↔ Velpatasvir
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina	↔	↔	↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i contraccettivi orali.
	Norgestrel	↔	↑ 1,2 (0,98; 1,5)	↑ 1,2 (1,0; 1,5)
	Etinil estradiolo	↔	↔	↔
Norgestimato/etinil estradiolo (norgestimato 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiolo 0,025 mg)/ velpatasvir (100 mg una volta al giorno)d	Norelgestromina	↔	↔	↔
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etinil estradiolo	↑ 1,4 (1,2; 1,7)	↔	↓ 0,83 (0,65; 1,1)

^a. Rapporto medio (IC 90%) della farmacocinetica dei medicinali co-somministrati con uno o entrambi i medicinali sperimentali. Nessun effetto = 1,00. ^b. Tutti gli studi di interazione sono stati condotti in volontari sani. ^c. Somministrato come Epclusa. ^d. Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 70-143%. ^e. Si tratta di medicinali compresi in una classe in cui si possono prevedere interazioni simili. ^f. Limite di bioequivalenza/equivalenza all’80-125%. ^g. Assenza di interazione farmacocinetica nell’intervallo 50-200%.

Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici raggruppati di fase 3 su pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, la percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi era 0,2% e la percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi severi era 3,2% per i pazienti che ricevevano Epclusa per 12 settimane. Negli studi clinici, mal di testa, affaticamento e nausea erano gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni (incidenza ≥ 10%) riportati dai pazienti trattati per 12 settimane con Epclusa. Questi e altri eventi avversi sono stati riportati con una frequenza simile nei pazienti trattati con placebo comparati con i pazienti trattati con Epclusa in studi clinici pivotali di fase 3. Tabella riassuntiva delle reazioni averse La valutazione delle reazioni avverse di Epclusa si basa sui dati di sicurezza derivanti da studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Tutte le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 5. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000) o molto rara (<1/10.000). Tabella 5: Reazioni avverse al farmaco rilevate con Epclusa

Frequenza	Reazione avversa al farmaco
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune	eruzione cutaneaa
Non comune	angioedemaa

^a. Reazione avversa identificata nella vigilanza post-marketing dei medicinali contenenti sofosbuvir/velpatasvir Pazienti con cirrosi scompensata Il profilo di sicurezza di Epclusa è stato valutato in uno studio in aperto nel quale i pazienti con cirrosi di classe B secondo CPT ricevevano Epclusa per 12 settimane (n = 90), Epclusa + RBV per 12 settimane (n = 87), o Epclusa per 24 settimane (n = 90). Gli eventi avversi osservati erano coerenti con le sequele cliniche attese dell’epatopatia scompensata, o con il profilo di tossicità noto della ribavirina per pazienti che ricevevano Epclusa in associazione con ribavirina. Tra gli 87 pazienti che erano trattati con Epclusa + RBV per 12 settimane, durante il trattamento è stata osservata una diminuzione dell’emoglobina fino a meno di 10 g/dL e 8,5 g/dL nel 23% e nel 7% dei pazienti, rispettivamente. La ribavirina è stata interrotta nel 15% dei pazienti trattati con Epclusa + RBV per 12 settimane a causa di eventi avversi. Pazienti con compromissione renale La sicurezza di Epclusa è stata valutata in uno studio non controllato di 12 settimane includendo 59 soggetti con ESRD che richiedeva dialisi (studio 4062). In tale contesto, l’esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 era aumentata di 20 volte, superando i livelli ai quali sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questa limitata serie di dati sulla sicurezza clinica, il tasso di eventi avversi e di decessi non era chiaramente elevato rispetto a quello previsto nei pazienti con ESRD. Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza di Epclusa in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni si basa sui dati di uno studio clinico in aperto di fase 2 (studio 1143) che ha arruolato 175 pazienti trattati con sofosbuvir/velpatasvir per 12 settimane. Le reazioni avverse osservate sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici di Epclusa negli adulti. Descrizione di reazioni avverse selezionate Aritmie cardiache Casi di bradicardia severa e blocco cardiaco sono stati osservati quando i regimi contenenti sofosbuvir sono usati in associazione con amiodarone e/o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Patologie della cute Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Gravidanza I dati relativi all’uso di sofosbuvir, velpatasvir o Epclusa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Sofosbuvir Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è stato possibile stimare con precisione i margini di esposizione raggiunti per sofosbuvir nel ratto rispetto all’esposizione negli esseri umani alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3). Velpatasvir Gli studi sugli animali hanno mostrato un possibile legame alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di Epclusa non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sofosbuvir, o i metaboliti di sofosbuvir o velpatasvir siano escreti nel latte materno. I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di velpatasvir e dei metaboliti di sofosbuvir nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Pertanto, Epclusa non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di Epclusa sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di sofosbuvir o velpatasvir sulla fertilità. Se ribavirina viene somministrata in associazione con Epclusa, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina per raccomandazioni dettagliate riguardo gravidanza, contraccezione e allattamento.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Epclusa 400 mg/100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir e 100 mg di velpatasvir. Epclusa 200 mg/50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di sofosbuvir e 50 mg di velpatasvir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Copovidone Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Polivinil alcool Biossido di titanio (E171) Glicole polietilenico Talco Ossido di ferro rosso (E172)

Le più alte dosi documentate di sofosbuvir e velpatasvir sono state, rispettivamente, una singola dose di 1.200 mg e una singola dose di 500 mg. In questi studi condotti su volontari adulti sani non sono state osservate reazioni avverse a tali livelli di dose e gli eventi avversi sono stati simili per frequenza e severità a quelli segnalati nei gruppi trattati con placebo. Gli effetti di dosi/esposizioni superiori non sono noti. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Epclusa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato in merito ai segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio di Epclusa consiste in misure generali di supporto, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Tramite emodialisi è possibile rimuovere con successo il principale metabolita circolante di sofosbuvir, GS-331007, con una percentuale di estrazione del 53%. È improbabile che l’emodialisi abbia come effetto una rimozione significativa di velpatasvir, poiché velpatasvir è altamente legato alle proteine plasmatiche.