Esperoct 1.500 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro) solvente: siringa preriempita (vetro) - polvere: 1.500 ui solvente: 4 ml (375 ui/ml) 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 stantuffo + 1 adattatore per flaconcino

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti a partire da 12 anni affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

Il trattamento deve essere avviato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia. Pazienti non trattati precedentemente: La sicurezza e l’efficacia di Esperoct nei pazienti non trattati precedentemente non sono state ancora stabilite. Monitoraggio del trattamento: Se necessario, durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare in modo appropriato i livelli di attività del fattore VIII per impostare gli aggiustamenti del regime posologico di Esperoct. I pazienti possono rispondere diversamente al fattore VIII, mostrando emivite e riprese incrementali differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento in pazienti sottopeso o sovrappeso. In particolare, in caso di interventi chirurgici significativi, è indispensabile eseguire un monitoraggio della terapia sostitutiva del fattore VIII misurando l’attività plasmatica del fattore VIII. L’attività del fattore VIII di Esperoct può essere misurata usando i test convenzionali per il fattore VIII, il test cromogenico e il test one-stage. Quando si utilizza un test di coagulazione one-stage in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell'attività del fattore VIII plasmatico possono essere significativamente influenzati dal tipo di reagente aPTT e dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Quando si utilizza il test di coagulazione one-stage, è necessario evitare alcuni reagenti a base di silice che causano una sottostima del livello di fattore. Inoltre, ci possono essere discrepanze significative tra i risultati ottenuti dal test di coagulazione one stage basato su aPTT e il test cromogenico secondo Ph. Eur. Ciò è importante in particolare quando si cambia il laboratorio e /o i reagenti utilizzati nel test.Posologia: La dose, l’intervallo di somministrazione e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia, dal livello di attività individuato del fattore VIII e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrato è espresso in Unità Internazionali (UI), che si riferisce all’attuale standard di concentrazione dell’OMS per i prodotti contenenti fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al livello normale plasmatico umano) sia in Unità Internazionali per dL (riferite all’attuale standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). L’attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano. Trattamento al bisogno e trattamento degli episodi emorragici: Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dL. La dose necessaria è determinata con la seguente formula:Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL). La quantità di fattore da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica del singolo caso. Le indicazioni sulla posologia di Esperoct per il trattamento al bisogno e per il trattamento degli episodi emorragici intercorrenti sono fornite nella tabella 1. Il livello di attività plasmatica del fattore VIII deve essere mantenuto ai livelli di plasma descritti o superiori (in UI per dL o in% normale). Per il trattamento delle emorragie è possibile somministrare una dose singola massima di Esperoct a 75 UI/kg e una dose totale massima di Esperoct di 200 UI/kg/24 ore. Tabella 1 Guida per il trattamento degli episodi emorragici con Esperoct.

Gravità dell’emorragia	Livello di fattoreVIII necessario (UI/dL o% normale) a	Frequenza di somministrazio ne (ore)	Durata della terapia
LieveEmartrosi precoce, emorragia intramuscolare lieve o del cavo orale lieve	20-40	12-24	Fino a che l’emorragia non si risolve
ModerataEmartrosi più estesa, emorragia intramuscolare, ematoma.	30-60	12-24	Fino a che l’emorragia non si risolve
Emorragie gravi o pericolose per la vita	60-100	8-24	Fino a che il pericolo non si scongiura

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula: Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL) Gestione perioperatoria Il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gli interventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla pratica locale. Può essere somministrata una dose singola massima di Esperoct di 75 UI/kg e una dose totale massima di Esperoct di 200 UI/kg/24 ore. La frequenza di somministrazione e la durata della terapia deve essere sempre regolata individualmente in base alla risposta clinica soggettiva. La tabella 2 include le raccomandazioni generali sul dosaggio di Esperoct nel trattamento perioperatorio. È opportuno mantenere un’attività di fattore VIII uguale o superiore all’intervallo target. Tabella 2 Guida per il dosaggio di Esperoct nel trattamento perioperatorio

Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%) o (UI/dL) a	Frequenza di somministrazione (ore)	Durata della terapia
Intervento chirurgico di piccola entità Inclusa l’estrazione dentaria	30-60	Entro un’ora prima dell’intervento Ripetere dopo 24 ore, se necessario	Dose singola o ripetere l’iniezione ogni 24 ore per almeno 1 giorno, fino a guarigione
Intervento chirurgico maggiore	80-100 (pre e post-intervento)	Entro un’ora prima dell’intervento per portare l’attività del fattore VIII entro l’intervallo target Ripetere dalle 8 alle 24 ore per mantenere l’attività del fattore VIII entro l’intervallo target	Ripetere l’iniezione dalle 8 alle 24 ore al bisogno, fino a raggiungere un’adeguata guarigione della ferita Considerare di continuare la terapia per altri 7 giorni per mantenere un’attività del fattore VIII dal 30% al 60% (UI/dL)

^a La dose necessaria è determinata con la seguente formula: Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL) Profilassi La dose iniziale raccomandata è di 50 UI di Esperoct per kg di peso corporeo ogni 4 giorni. La dose singola massima è di 75 UI / kg. Aggiustamenti della dose e intervalli di somministrazione possono essere considerati sulla base dei livelli di fattore VIII e della tendenza individuale al sanguinamento. Popolazione pediatrica: La dose negli adolescenti (da 12 anni in poi) è la stessa degli adulti. La sicurezza a lungo termine in bambini di età inferiore a 12 anni non è stata stabilita. Modo di somministrazione: Esperoct è per uso endovenoso. Esperoct deve essere somministrato con iniezione endovenosa (in circa 2 minuti) dopo la ricostituzione della polvere liofilizzata con 4 mL di solvente forniti (soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%)). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilità: Sono possibili reazioni da ipersensibilità di tipo allergico con Esperoct. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, ai pazienti deve essere consigliato di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, devono essere implementate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori: La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline (IgG) dirette contro l’attività pro-coagulante del fattore VIII, quantificati utilizzando il test modificato in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo questo rischio maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma può continuare per tutta la vita, sebbene il rischio sia inusuale. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore, con quelli a basso titolo che incidono meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per lo sviluppo di inibitori mediante adeguati controlli clinici e test di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli previsti di attività plasmatica del fattore VIII o se l’emorragia non è controllata con un dosaggio appropriato, deve essere eseguito il test per la rilevazione dell’inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre terapie. La gestione di questi pazienti deve essere controllata da un medico con esperienza nella cura dell’emofilia e conoscenza degli inibitori del fattore VIII. Eventi cardiovascolari: Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con fattore VIII può aumentare il rischio di evento cardiovascolare. Complicanze da catetere: Se è richiesto l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVC), deve essere considerato il rischio di complicanze correlate all’uso di un CVC, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito del catetere. Popolazione pediatrica: Le avvertenze e le precauzioni elencate si applicano ad adulti ed adolescenti (12-18 anni). Considerazioni correlate all’eccipiente: Il medicinale contiene 30,5 mg di sodio per flaconcino ricostituito, equivalente a 1,5% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2,0 mg di sodio per un adulto.

Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore VIII della coagulazione umana (rDNA) con altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza: Sono state raramente osservate ipersensibilità e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e prurito nel sito di iniezione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) e, in alcuni casi, possono progredire ad anafilassi severa (incluso lo shock). Sono state osservate molto raramente reazioni di ipersensibilità, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Esperoct. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un’insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per l’emofilia. Tabella delle reazioni avverse: Nella tabella 3 è riportata la frequenza delle reazioni avverse osservata in 270 soggetti in cinque studi clinici multicentrici, prospettici su pazienti precedentemente trattati (PPT) con emofilia A grave (<1% di attività endogena del fattore VIII) e senza precedenti di inibitori. Le categorie delle reazioni avverse presentate nella tabella 3 sono presentate in base alla classificazione sistemica organica (SOC e Livello Termine Preferito). La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), sconosciuta (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 Frequenza delle reazioni avverse in studi clinici su PPT*

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PPT)**
Disturbi del sistema immunitario	Reazione di ipersensibilità	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash Eritema Prurito	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alle sedi di somministrazione	Reazioni nel sito di iniezione***	Comune

* PPT: Pazienti precedentemente trattati ** La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che includevano pazienti con emofilia A severa. *** Termini preferiti che includevano reazioni nella sede di iniezione: Reazione nella sede di iniezione, ematoma nel sito di iniezione dei vasi, reazione del sito di infusione, eritema del sito di iniezione, rash del sito di iniezione, dolore al sito di iniezione dei vasi e gonfiore del sito di iniezione. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Inibitori del fattore VIII: Un caso confermato di inibitore del fattore VIII si è verificato in un paziente di 18 anni precedentemente trattato in trattamento profilattico con Esperoct. Il paziente presentava l’inversione dell’introne 22 del gene del FVIII ed era ad alto rischio di sviluppare inibitori del fattore VIII. Non vi sono indicazioni di un aumento del rischio di sviluppo di inibitori del fattore VIII con il trattamento di Esperoct rispetto ad altri prodotti di fattore VIII. Anticorpi anti-farmaco: Vi è stato un caso di anticorpi anti-farmaco persistenti concomitanti con il caso confermato di inibitori del fattore VIII (vedere inibitori del fattore VIII). Tre pazienti hanno avuto risultati del test transitoriamente positivi per gli anticorpi anti-farmaco dopo somministrazione di Esperoct ma non è stata stabilita alcuna correlazione con gli eventi avversi. Anticorpi anti-PEG: Trentadue pazienti hanno avuto anticorpi anti-PEG preesistenti prima della somministrazione di Esperoct. Venti dei 32 pazienti erano negativi per gli anticorpi anti-PEG dopo la somministrazione di Esperoct. Undici pazienti hanno sviluppato anticorpi anti-PEG a basso titolo transitori. Non è stata stabilita nessuna correlazione con gli eventi avversi. Popolazione pediatrica: Nessuna differenza nel profilo di sicurezza è stata osservata tra i pazienti adolescenti (12-18 anni) e gli adulti trattati precedentemente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. Sulla base dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per la conservazione a temperatura ambiente (≤30°C) o fino a 40°C e le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Esperoct 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 500 UI di turoctocog alfa pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene approssimativamente 125 UI di turoctocog alfa pegilato. Esperoct 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 1000 UI di turoctocog alfa pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene approssimativamente 250 UI di turoctocog alfa pegilato. Esperoct 1500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 1500 UI di turoctocog alfa pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene approssimativamente 375 UI di turoctocog alfa pegilato. Esperoct 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 2000 UI di turoctocog alfa pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene approssimativamente 500 UI di turoctocog alfa pegilato. Esperoct 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ogni flaconcino di polvere contiene nominalmente 3000 UI di turoctocog alfa pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene approssimativamente 750 UI di turoctocog alfa pegilato. L’efficacia (UI) è determinata per mezzo del test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di turoctocog alfa pegilato è di circa 9500 UI/mg di proteina. Il principio attivo turoctocog alfa pegilato è un coniugato covalente della proteina turoctocog alfa* con un polietilenglicole (PEG) da 40 kDa. *Fattore VIII umano, prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in linea cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), e nella coltura cellulare, purificazione, coniugazione o formulazione di Esperoct non sono utilizzati additivi di origine umana o animale. Eccipienti con effetti noti. Ogni flaconcino ricostituito contiene 30,5 mg di sodio (vedere paragrafo 4.4) Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Cloruro di sodio, L-istidina, Saccarosio, Polisorbato 80, L-metionina, Cloruro di calcio diidrato, Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH), Acido cloridrico (per aggiustamento del pH). Solvente: Cloruro di sodio, Acqua per preparazioni iniettabili.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con fattore VIII della coagulazione ricombinante.