Firmagon 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile uso sottocutaneo polvere: flaconcino (vetro) solvente: siringa pre-riempita (vetro) flaconcino polvere: 120 mg siringa

Posologia

Dose iniziale	Dose di mantenimento – somministrazione mensile
240 mg somministrati in due iniezioni sottocutanee consecutive di 120 mg ciascuna	80 mg somministrati in unica iniezione sottocutanea

La prima dose di mantenimento deve essere somministrata un mese dopo la dose iniziale. L’effetto terapeutico di degarelix deve essere monitorato per mezzo di parametri clinici e dei livelli sierici dell’antigene prostatico specifico (PSA). Gli studi clinici hanno mostrato che la soppressione dei livelli di testosterone (T) avviene immediatamente dopo la somministrazione della dose iniziale, con livelli sierici di testosterone corrispondenti a quelli di una castrazione medica (T<0,5 ng/ml) nel 96% dei pazienti dopo 3 giorni e nel 100% dei pazienti dopo un mese. Il trattamento a lungo termine fino ad un anno con la dose di mantenimento ha mostrato nel 97% dei pazienti un livello di soppressione del testosterone (T<0,5 ng/ml) sostenuto nel tempo. In caso di pazienti con risposta sub–ottimale, deve essere confermato che i livelli sierici di testosterone restino soppressi in modo sufficiente. Poichè degarelix non induce innalzamenti di testosterone, non è necessario associare un antiandrogeno quale protezione verso l’innalzamento all’inizio della terapia. Popolazioni speciali Anziani, pazienti con compromissione epatica o renale: Non è necessario adattare la dose negli anziani o nei pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica o renale grave e perciò si raccomanda cautela nel loro trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non c’è un uso specifico di FIRMAGON nei bambini e negli adolescenti nel trattamento di adulti maschi con cancro prostatico ormono–dipendente. Modo di somministrazione FIRMAGON deve essere ricostituito prima della somministrazione. Vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla ricostituzione e la somministrazione. FIRMAGON è SOLO per uso sottocutaneo, non somministrare per via endovenosa. La somministrazione per via intramuscolare non è raccomandata perchè non è stata studiata. FIRMAGON si somministra per iniezione sottocutanea nella zona addominale. Il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente. Le iniezioni devono essere effettuate in aree non sottoposte a pressione, ad esempio lontano da cinture o elastici e non vicino alle coste.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati nel paragrafo 6.

Effetti sull’intervallo QT/QTc La terapia di deprivazione androgenica a lungo termine può prolungare l’intervallo QT. Nello studio di conferma che ha messo a confronto FIRMAGON con leuprorelina sono stati effettuati elettrocardiogrammi (ECG) periodici (mensili) di controllo; con entrambe le terapie è stato osservato un intervallo QT/QTc superiore a 450 msec in circa il 20% dei pazienti e superiori a 500 msec nell’1% e 2% rispettivamente dei pazienti del gruppo degarelix e leuprorelina (vedere paragrafo 5.1). FIRMAGON non è stato studiato in pazienti con anamnesi di intervallo QT corretto al di sopra di 450 msec, in pazienti con anamnesi positiva o fattori di rischio per torsione di punta e in pazienti in terapia concomitante con farmaci che possono prolungare l’intervallo QT. Pertanto, in tali pazienti deve essere attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento con FIRMAGON (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Uno studio approfondito sul QT ha mostrato che non vi era un effetto intrinseco di degarelix sull’intervallo QT/QTc (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica Pazienti con problemi epatici noti o sospetti non sono stati inclusi negli studi clinici a lungo termine con degarelix. Sono stati osservati aumenti moderati, transitori di ALT e AST, non accompagnati da aumenti di bilirubina o da sintomi clinici. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con disordini epatici noti o sospetti durante il trattamento. La farmacocinetica di degarelix è stata studiata dopo somministrazione singola endovenosa in soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Degarelix non è stato studiato in pazienti con insuffienza renale grave, perciò in tali pazienti si raccomanda cautela. Ipersensibilità Degarelix non è stato studiato in pazienti con anamnesi di asma grave non trattata, reazioni anafilattiche o orticaria grave o angioedema. Variazioni della densità ossea Nella letteratura medica sono stati riportati casi di diminuzione della densità ossea in uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con GnRH agonisti. Si può supporre che lunghi periodi di soppressione dei livelli di testosterone nell’uomo possano avere effetti sulla densità ossea. La densità ossea non è stata misurata in corso di trattamento con degarelix. Tolleranza al glucosio Una riduzione della tolleranza al glucosio è stata osservata in uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con GnRH agonisti. Può essere osservato lo sviluppo o l’aggravamento di diabete, pertanto i pazienti diabetici devono essere sottoposti a più frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio quando siano sottoposti a terapia di deprivazione androgenica. L’effetto di degarelix sui livelli di insulina e glucosio non è stato studiato. Malattie cardiovascolari In pazienti sottoposti a trattamento di deprivazione androgenica, sono state riportate in letteratura malattie cardiovascolari quali ictus e infarto del miocardio. Pertanto, si devono tenere in considerazione tutti i fattori di rischio cardiovascolare.

Non sono stati condotti studi formali di interazione tra farmaci. Dato che il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QTc, deve essere attentamente valutato l’uso contemporaneo di degarelix con farmaci noti per prolungare l’intervallo QTc o farmaci capaci di indurre torsione di punta, ad esempio farmaci antiaritmici di classe IA (es. chinidina, disopiramide) o di classe III (es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4). Degarelix non è un substrato del sistema CYP450 umano e non ha mostrato alcuna induzione o inibizione in vitro di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4/5. Perciò sono improbabili interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra farmaci legate ai citati isoenzimi.

Riassunto del profilo di sicurezza Gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante il trattamento con degarelix in studi di conferma di fase III (N=409) sono dovuti agli effetti fisiologici attesi della soppressione di testosterone, e comprendono vampate e aumento di peso (osservati nel 25% e nel 7%, rispettivamente, dei pazienti trattati per un anno), o reazioni avverse al sito di iniezione. E’ stata riportata la comparsa transitoria di brividi, febbre o sintomi simil–influenzali (rispettivamente nel 3%, 2% e 1% dei pazienti) qualche ora dopo la somministrazione. Le reazioni avverse al sito di iniezione riportate sono state soprattutto dolore ed eritema, riportati nel 28% e 17% dei pazienti, rispettivamente, sono stati riportati con minore frequenza gonfiore (6%), indurimento (4%) e formazione di noduli (3%). Questi eventi si sono verificati soprattutto con la dose iniziale mentre durante la terapia di mantenimento alla dose di 80 mg l’incidenza di questi eventi ogni 100 iniezioni è stata: 3 per dolore e <1 per eritema, gonfiore, noduli e indurimento. Gli eventi avversi riportati sono stati per la maggior parte transitori, di intensità da lieve a moderata e hanno portato a pochi casi di interruzione (<1%). Sono state riportate molto raramente reazioni gravi al sito di iniezione quali infezioni al sito di iniezione, ascesso al sito di iniezione o necrosi al sito di iniezione che possono richiedere trattamento chirurgico/drenaggio. Elenco tabulato delle reazioni avverse La frequenza degli effetti indesiderati sotto riportati è definita secondo le convenzioni seguenti: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). Per ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono presentati in ordine discendente di gravità. Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse riportate in 1259 pazienti trattati per un totale di 1781 pazienti in un anno (studi di fase II e III) e dalle segnalazioni post–marketing.

Sistemi e organi secondo MedDRA (SOC)	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari
Disordini del sistema ematico e linfatico		Anemia*		Febbre neutropenica
Disordini del sistema immunitario			Ipersensibilità	Reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Aumento di peso*	Iperglicemia/Diabete mellito, aumento del colesterolo, diminuzione di peso, diminuzione dell’appetito, variazioni del calcio ematico
Disturbi psichiatrici		Insonnia	Depressione, diminuzione della libido*
Disordini del Sistema Nervoso		Capogiri, cefalea	Alterazioni psichiche, ipoestesia
Disordini dell’occhio			Visione offuscata
Disturbi cardiaci			Aritmia cardiaca (compresa fibrillazione atriale), palpitazioni, prolungamento dell’intervallo QT* (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)	Infarto del miocardio, insufficienza cardiaca
Disordini vascolari	Vampate*		Ipertensione, reazioni vasovagali (compresa ipotensione)
Disordini dell’apparato respiratorio, toracico e del mediastino			Dispnea
Disordini gastrointestinali		Diarrea, nausea	Costipazione, vomito, dolore addominale, disturbi addominali, secchezza della bocca
Disordini epatobiliari		Aumento delle transaminasi epatiche	Aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina
Disordini della cute e del tessuto sottocutaneo		Iperidrosi (compresa sudorazione notturna)*, eruzione cutanea	Orticaria, noduli cutanei, alopecia, prurito, eritema
Disordini muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa		Dolore e disturbi muscoloscheletrici	Osteoporosi/osteopenia, artralgia, debolezza muscolare, spasmi muscolari, edema/rigidità articolare
Disordini renali e urinari			Pollachiuria, urgenza minzionale, disuria, nicturia, compromissione renale, incontinenza
Disordini dell’apparato riproduttivo e della mammella		Ginecomastia*, atrofia testicolare*, disfunzione erettile*	Dolore testicolare, dolore al seno, dolore pelvico, irritazione genitale, insufficienza eiaculatoria
Disordini generali e al sito di somministrazione	Reazioni avverse al sito di iniezione	Brividi, febbre, fatica*, sindrome simil– influenzale	Malessere, edema periferico

*Conseguenza fisiologica nota della soppressione di testosteroneDescrizione di reazioni avverse selezionate Variazioni dei parametri di laboratorio Le variazioni dei parametri di laboratorio osservate durante un anno di trattamento nello studio di conferma di fase III (N=409) sono risultate nello stesso intervallo sia nel gruppo trattato con degarelix che in quello trattato con GnRH–agonista (leuprorelina) quale farmaco di confronto. Valori marcatamente anormali (>3*LSN) delle transaminasi epatiche (ALT, AST e GGT) sono stati osservati nel 2–6% dei pazienti con valori normali all’inizio del trattamento dopo terapia con entrambi i farmaci. Nei pazienti con valori normali prima del trattamento, sono state osservate diminuzioni marcate dei valori ematologici, ematocrito (<0,37) ed emoglobina (<115 g/l), rispettivamente nel 40% e 13–15% dopo trattamento con entrambi i farmaci. Non è noto in quale misura tale diminuzione dei valori ematologici sia attribuibile alla patologia sottostante oppure sia conseguenza della terapia da deprivazione androgenica. Valori marcatamente anormali di potassio (>5,8 mmol/l), creatinina (>177 mcmol/l) e BUN (>10,7 mmol/l) in pazienti con valori normali prima del trattamento, sono stati osservati rispettivamente nel 6%, 2% e 15% dei pazienti trattati con degarelix e nel 3%, 2% e 14% dei pazienti trattati con leuprorelina. Variazioni nei valori ECG Le variazioni delle misurazioni ECG osservate durante un anno di trattamento nello studio di conferma di fase III (N=409) sono risultate nello stesso intervallo sia nel gruppo trattato con degarelix che in quello trattato con GnRH–agonista (leuprorelina) quale farmaco di confronto. Tre pazienti (<1%) su 409 nel gruppo degarelix e 4 (2%) su 201 nel gruppo leuprorelina 7,5 mg, hanno avuto un QTcF>500 msec. Dai valori basali alla fine dello studio le variazioni medie del QTcF sono state di 12,0 msec nel gruppo degarelix e di 16,7 msec nel gruppo leuprorelina. La mancanza di effetto intrinseco di degarelix su ripolarizzazione cardiaca (QTcF), frequenza cardiaca, conduzione AV, depolarizzazione cardiaca, o sulla morfologia dell’onda T o U è stata confermata da uno studio approfondito sul QT in soggetti sani (N=80) che ricevevano un’infusione e.v. di degarelix nell’arco di 60 min, raggiungendo una C_max media di 222 ng/ml, approssimativamente 3–4 volte la C_max ottenuta durante il trattamento del cancro prostatico.Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettatramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento Non ci sono indicazioni per l’uso di FIRMAGON nelle donne.Fertilità FIRMAGON può inibire la fertilità maschile finchè il testosterone è soppresso.

Nessuna speciale precauzione. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 120 mg di degarelix (in forma di acetato). Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 40 mg di degarelix. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Mannitolo (E421) Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Non ci sono esperienze cliniche sugli effetti di un sovradosaggio acuto di degarelix. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente monitorato e, se considerato necessario, deve essere somministrata una terapia di supporto.