Fludarabina Acc 25 mg/ml concentrato per soluzione iniettabile o per infusione, 1 flaconcino in vetro da 2 ml

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a cellule B in pazienti con sufficiente riserva midollare. Il trattamento di prima linea con Fludarabina deve essere iniziato solo in pazienti che presentano una patologia avanzata, stadi Rai III/IV (stadio C di Binet), o stadi Rai I/II (stadio A/B di Binet) in cui il paziente presenti sintomi correlati alla malattia o evidenze di progressione della stessa.

Posologia • Adulti La dose raccomandata è 25 mg di fludarabina fosfato per m² di superficie corporea somministrata giornalmente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni (vedere anche paragrafo 6.6). La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, questa deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta può essere diluita in 100 ml di una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) ed infusa nell’arco di circa 30 minuti. La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco. Nei pazienti con LLC, la somministrazione di fludarabina deve proseguire fino al raggiungimento della risposta migliore (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e successivamente il farmaco deve essere sospeso. Popolazioni speciali • Pazienti con danno renale Nei pazienti con funzionalità renale ridotta le dosi devono essere aggiustate. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% ed il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicità (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). • Pazienti con compromissione epatica Non sono disponibili dati riguardo l’uso di fludarabina in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, la fludarabina deve essere utilizzata con cautela e somministrata se il beneficio previsto supera ogni potenziale rischio (vedere anche paragrafo 4.4). • Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della Fludarabina nei bambini non sono state ancora stabilite. Pertanto, l’uso della Fludarabina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. • Pazienti anziani Poichè i dati disponibili sull’impiego della Fludarabina nei pazienti anziani (>75 anni) sono limitati, è richiesta cautela quando si somministra Fludarabina a questi pazienti (vedere anche paragrafo 4.4). Nei pazienti di età superiore ai 65 anni deve essere misurata la clearance della creatinina, vedere 'Pazienti con danno renale' e paragrafo 4.4. Modo di somministrazione La fludarabina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso della terapia antineoplastica. La fludarabina deve essere somministrata solo per via endovenosa. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min)- Anemia emolitica scompensata - Allattamento

• Mielosoppressione Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludarabina Accord. In uno studio di Fase I con somministrazione endovenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3 - 25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2 - 32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico. La fludarabina fosfato è un potente agente antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente significativi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica e non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del conteggio delle cellule ematiche periferiche allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. In pazienti adulti sono stati osservati numerosi casi di ipoplasia o aplasia a carico delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi segnalati la durata della citopenia clinicamente rilevante è rientrata in un intervallo compreso tra circa 2 mesi e circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente. Come con altri farmaci citotossici, è necessario prestare cautela nell’impiego di fludarabina fosfato quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche. • Patologie autoimmuni Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, durante o dopo il trattamento con fludarabina si sono verificati fenomeni autoimmuni che hanno posto il paziente in pericolo di vita e talvolta si sono rivelati fatali (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, ha sviluppato una recidiva del processo emolitico dopo la risomministrazione della fludarabina. I pazienti trattati con fludarabina devono essere attentamente monitorati per possibili segni di emolisi. In caso di emolisi si raccomanda l’interruzione della terapia con fludarabina. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedere sopra) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano le misure terapeutiche più comuni per l’anemia emolitica autoimmune. • Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica, la fludarabina fosfato deve essere usata con cautela, a causa del rischio di tossicità epatica. La fludarabina fosfato deve essere somministrata solo se i benefici attesi sono superiori ai potenziali rischi. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di eventuali segni di un’elevata tossicità, e in tal caso il dosaggio dovrà essere modificato o il trattamento interrotto, se necessario (vedere paragrafo 4.2). • Neurotossicità L’effetto della somministrazione cronica di fludarabina sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi (fino a 26 cicli di terapia), i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata. I pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio per possibili segni di effetti neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose in cui è stata somministrata ad alti dosi in pazienti affetti da leucemia acuta, la fludarabina per via endovenosa è stata associata a gravi effetti neurologici, inclusi cecità, coma e morte. La comparsa dei sintomi si è verificata tra 21 e 60 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) alla dose raccomandata. Nei pazienti trattati con dosi comprese nell’intervallo della dose raccomandata per la leucemia linfatica cronica (LLC), episodi di grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale sono stati osservati raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza successiva alla commercializzazione del prodotto la comparsa di neurotossicità è stata segnalata sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici. • Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata in pazienti affetti da LLC con grosse masse tumorali. Poichè la fludarabina può indurre una risposta già entro la prima settimana di trattamento, occorre adottare precauzioni nei pazienti che sono a rischio di sviluppare questa complicanza. • Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione La malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi) è stata osservata dopo trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina. L’esito fatale come conseguenza di questa malattia è stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che necessitano di emotrasfusioni e che sono o sono stati in terapia con fludarabina devono ricevere esclusivamente sangue irradiato. • Tumore della cute In alcuni pazienti sono stati segnalati casi di peggioramento o riacutizzazione di lesioni tumorali cutanee preesistenti, nonchè la comparsa di nuovi tumori cutanei, durante o successivamente alla terapia con fludarabina. • Stato di salute compromesso Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, la fludarabina deve essere somministrata con cautela e dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò riguarda soprattutto i pazienti con grave compromissione della funzionalità midollare (trombocitopenia, anemia, e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche. • Danno renale La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. I pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2F-ara-A). Sono disponibili dati clinici limitati sui pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 70 ml/min). La fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina tra 30 e 70 ml/min), la dose deve essere ridotta fino al 50% ed il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). • Anziani Poichè i dati disponibili sull’impiego di Fludarabina Accord nei soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata cautela nella somministrazione di Fludarabina Accord in questi pazienti (vedere anche paragrafo 4.2). Nei pazienti di età uguale o superiore a 65 anni, la misurazione della clearance della creatinina deve essere effettuata prima dell’inizio del trattamento, vedere “Danno renale” e il paragrafo 4.2. • Gravidanza Fludarabina Accord non deve essere somministrata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (ad es. situazioni a rischio per la vita della paziente, in mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o nei casi in cui il trattamento non può essere evitato). Il farmaco può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il medico può considerare di prescrivere l’uso di Fludarabina Accord solo se i benefici potenziali giustificano i possibili rischi per il feto. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Fludarabina Accord. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. • Contraccezione Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.6). • Vaccinazione Durante e dopo il trattamento con Fludarabina Accord devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi. • Possibilità di nuovi trattamenti dopo trattamento iniziale con Fludarabina Accord Il passaggio al trattamento con clorambucile nei pazienti non responsivi ad un iniziale trattamento con Fludarabina Accord deve essere evitato, poiché la maggioranza dei soggetti che ha mostrato resistenza a Fludarabina Accord ha mostrato ugualmente resistenza al clorambucile. • Eccipienti Ogni flaconcino di Fludarabina Accord contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente “privo di sodio”.

In uno studio clinico che ha utilizzato fludarabina per via endovenosa in associazione a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfocitica cronica refrattaria (LLC), è stata rilevata un’inaccettabile ed elevata incidenza di tossicità polmonare con esito fatale. Pertanto, l’uso della Fludarabina Accord in associazione con pentostatina non è raccomandato. Il dipiridamolo ed altri inibitori della captazione dell’adenosina possono ridurre l’efficacia terapeutica di Fludarabina Accord. Studi clinici e ricerche in vitro hanno dimostrato che durante l’uso della fludarabina in associazione a citarabina, il picco di concentrazione intracellulare così come l’esposizione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina) aumentano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e la velocità di eliminazione di Ara-CTP non risultavano influenzate.

Sulla base dell’esperienza nell’uso della fludarabina, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni comprese polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente segnalati sono brividi, edema, malessere, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti ed eruzione cutanea. In pazienti trattati con fludarabina si sono manifestate gravi infezioni opportunistiche. Sono stati segnalati anche casi di decesso come conseguenza di eventi avversi gravi. La tabella sottostante riporta gli eventi avversi in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con la fludarabina. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva alla commercializzazione del prodotto.

Classe Organo-Sistemica	Molto Comune ≥1/10	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1.000, <1/100	Raro ≥1/10.000, <1/1.000	Non nota
Infezioni e infestazioni	Infezioni /Infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente, ad es. leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Esptein-Barr-virus), polmonite			Disturbo linfoproliferativo (EBV-associato)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (principalmente associate a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario			Disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evan's, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione	Coma, convulsioni, agitazione	Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio		Disturbi visivi		Cecità, neurite ottica, neuropatia ottica
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse		Tossicità polmonare (incluse fibrosi polmonare, polmonite, dispnea)		Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Vomito, diarrea, nausea	Stomatite	Emorragia gastrointestinale, alterazione degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari			Alterazione degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea		Tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson
Patologie renali e urinarie					Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, affaticamento, debolezza	Edema, mucositi, brividi, malessere

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un determinato evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencati, ma devono comunque essere tenuti in considerazione. La descrizione dell’evento avverso si basa sulla versione 16.1 di MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziadelfarmaco.gov.it/it/responsabili.

• Fertilità Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Sia le donne che gli uomini in età fertile e sessualmente attivi devono adottare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). • Gravidanza I dati preclinici nei ratti hanno evidenziato un trasferimento della fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati degli studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa condotti nei ratti e nei conigli hanno indicato un potenziale embrioletale e teratogeno alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso della fludarabina nelle donne in gravidanza nel primo trimestre sono molto limitati. La Fludarabina Accord non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (ad es. situazioni pericolose per la vita della paziente, in mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico e nei casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto. Il medico può considerare di prescrivere l’uso della fludarabina solo se i potenziali benefici giustificano i possibili rischi per il feto. • Allattamento Non è noto se questo farmaco o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Tuttavia, dati preclinici evidenziano che la fludarabina fosfato e i suoi metaboliti passano dal sangue al latte materno. A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi indotte dalla Fludarabina Accord nei lattanti, la Fludarabina Accord è controindicata nelle madri che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3).

Conservare in frigorifero (2 - 8°C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni ml contiene 25 mg di fludarabina fosfato. 2 ml di soluzione contengono 50 mg di fludarabina fosfato. Eccipiente con effetti noti: Ogni ml contiene <1 mmol di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo. Disodio idrogeno fosfato diidrato. Acqua per preparazioni iniettabili.

Elevate dosi di fludarabina sono state associate a tossicità irreversibile a carico del sistema nervoso centrale caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a trombocitopenia e neutropenia gravi dovute a mielosoppressione. Non si conosce alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio da fludarabina. Il trattamento consiste nell’interruzione della somministrazione del farmaco e nel ricorso ad una terapia di sostegno.