Fludarabina Auro 25 mg/ml concentrato per soluzione iniettabile o per infusione 5 flaconcini in vetro da 2 ml

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a cellule B in pazienti con sufficiente funzione midollare. La terapia di prima linea con FLUDARABINA AUROBINDO deve essere iniziata solamente in pazienti con malattia avanzata, stadio Rai III/IV (Stadio C di Binet) o stadio Rai I/II (stadio A/B di Binet) in cui il paziente manifesta sintomi legati alla malattia o evidenze di progressione della stessa.

FLUDARABINA AUROBINDO deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato, esperto nell’uso della terapia antineoplastica. Posologia Adulti La dose raccomandata di fludarabina fosfato è di 25 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrati per via endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene preparata in una siringa. Per l’iniezione endovenosa in bolo, questa dose viene diluita in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, per l’infusione, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa nell’arco di circa 30 minuti (vedere anche paragrafo 6.6). La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. Questa dipende dal successo del trattamento e dalla tollerabilità del farmaco. Si raccomanda di somministrare FLUDARABINA AUROBINDO sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli); successivamente il trattamento deve essere sospeso. Compromissione epatica Non sono disponibili dati riguardo all’uso di fludarabina fosfato in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, FLUDARABINA AUROBINDO deve essere usato con cautela e somministrato soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi (vedere anche paragrafo 4.4). Compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale ridotta è necessario l’aggiustamento della dose. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico accuratamente monitorato per valutare la tossicità. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.4. Il trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO è controindicato se la clearance della creatinina è <30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica L’uso della fludarabina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Anziani Poiché i dati disponibili sull’impiego della fludarabina negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando si somministra il farmaco a questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela (vedere anche paragrafo 4.4). Modo di somministrazione FLUDARABINA AUROBINDO deve essere somministrato solo per via endovenosa.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Compromissione renale con clearance della creatinina < 30 ml/min • Anemia emolitica scompensata • Allattamento.

Neurotossicità L’effetto della somministrazione cronica di FLUDARABINA AUROBINDO sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi (fino a 26 cicli di terapia), i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata. I pazienti devono essere sottoposti a un’attento monitoraggio dei segni di effetti neurologici. Nel corso di studi clinici di determinazione della dose, in cui è stata somministrata ad alte dosi in pazienti affetti da leucemia acuta, fludarabina fosfato è stata associata a gravi effetti neurologici, tra cui cecità, coma e morte. La comparsa dei sintomi si è verificata tra 21 e 60 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose. Questa grave tossicità a carico del sistema nervoso centrale è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte superiori (96 mg/m²/die per 5–7 giorni) a quella raccomandata per il trattamento della patologia. Nei pazienti trattati con dosi comprese nell’intervallo di quella raccomandata per la leucemia linfatica cronica, tossicità gravi a carico del sistema nervoso centrale si sono verificate raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza successiva all’immissione in commercio del farmaco la comparsa di neurotossicità è stata segnalata verificarsi prima o dopo rispetto ai tempi indicati dagli studi clinici. Stato di salute compromesso In pazienti con uno stato di salute compromesso, FLUDARABINA AUROBINDO deve essere somministrato con cautela e dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò vale soprattutto per i pazienti con grave depressione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o storia di infezioni opportunistiche. Mielosoppressione In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata segnalata grave depressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio di Fase I con somministrazione endovenosa condotto in pazienti adulti affetti da tumori solidi, il tempo mediano al nadir è stato di 13 giorni (intervallo: 3–25 giorni) per i granulociti e di 16 giorni (intervallo: 2–32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale, quale risultato della malattia o di una precedente terapia mielosoppressiva. Si può osservare mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio del quadro ematologico. FLUDARABINA AUROBINDO è un potente agente antineoplastico che può avere effetti indesiderati tossici significativi. I pazienti sottoposti a questa terapia vanno osservati attentamente per quanto riguarda i segni di tossicità ematologica e non–ematologica. Si raccomandano controlli periodici delle conte ematiche periferiche allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia. In pazienti adulti sono stati osservati numerosi casi di ipoplasia o aplasia a carico delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi segnalati la durata della citopenia clinicamente rilevante è rientrata in un intervallo compreso tra circa 2 mesi e circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non precedentemente trattati. Come con altri farmaci citotossici, è necessario prestare cautela nell’impiego di fludarabina fosfato qualora si consideri la possibilità di effettuare una raccolta di cellule staminali ematopoietiche. Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione Dopo trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito fatale come conseguenza di tale malattia è stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, al fine di minimizzare il rischio di questa patologia, i pazienti che necessitano di emotrasfusioni e che sono o sono stati in terapia con FLUDARABINA AUROBINDO dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato. Tumori della cute In alcuni pazienti sono stati descritti casi di peggioramento o riacutizzazione di lesioni tumorali cutanee preesistenti, nonché la comparsa di nuovi tumori cutanei, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato. Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata in pazienti con voluminose masse tumorali. Poiché la fludarabina fosfato può indurre una risposta già entro la prima settimana di trattamento, occorre adottare precauzioni nei pazienti che sono a rischio di sviluppare questa complicanza. Disturbi autoimmuni Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato si sono verificati fenomeni di autoimmunità che hanno posto il paziente in pericolo di vita e talvolta si sono rivelati fatali (vedere paragrafo 4.8). La maggioranza dei pazienti con anemia emolitica ha sviluppato una recidiva del processo emolitico dopo la risomministrazione della fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti trattati con FLUDARABINA AUROBINDO devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici. In caso di emolisi, si raccomanda l’interruzione della terapia con FLUDARABINA AUROBINDO. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedere sopra) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano le misure terapeutiche più comuni per l’anemia emolitica autoimmune. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica, la fludarabina fosfato deve essere impiegata con cautela in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina fosfato deve essere somministrata soltanto se si prevede che i benefici attesi superino i potenziali rischi. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni suggestivi di un’elevata tossicità, modificando il dosaggio o sospendendo il farmaco se indicato (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La clearance corporea totale del principale metabolita plasmatico 2–F–ara–A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del farmaco. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2–F–ara–A). In pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 70 ml/min) i dati clinici disponibili sono limitati. La fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti affetti da insufficienza renale. In pazienti con alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Persone anziane Poiché i dati disponibili sull’impiego della fludarabina fosfato negli anziani (>75 anni) sono limitati, quando si somministra FLUDARABINA AUROBINDO in questi pazienti deve essere esercitata particolare cautela. In pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni la misurazione della clearance della creatinina deve essere eseguita prima dell’inizio del trattamento, vedere "Compromissione renale" e paragrafo 4.2. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati relativi all’uso della fludarabina fosfato nella popolazione pediatrica. Pertanto, il trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età non è raccomandato. Gravidanza FLUDARABINA AUROBINDO non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se la paziente è in pericolo di vita, in mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o in casi in cui il trattamento non può essere evitato). Il farmaco può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il medico può considerare di prescrivere l’impiego della fludarabina soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con fludarabina. Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Contraccezione Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6). Vaccinazione Durante e dopo il trattamento con FLUDARABINA AUROBINDO deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi. Possibilità di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con fludarabina Nei pazienti non responsivi alla fludarabina fosfato deve essere evitato un cross–over dal trattamento iniziale con fludarabina fosfato a clorambucile, poiché la maggioranza dei soggetti che hanno mostrato resistenza alla fludarabina fosfato hanno mostrato ugualmente resistenza al clorambucile. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml dopo ricostituzione, quindi è sostanzialmente "privo di sodio".

In uno studio clinico condotto con fludarabina fosfato associata a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria è stata evidenziata un’elevata e inaccettabile incidenza di tossicità polmonare con esito fatale. Pertanto, l’uso di FLUDARABINA AUROBINDO in associazione con pentostatina non è raccomandato. L’efficacia terapeutica di fludarabina fosfato può essere diminuita da dipiridamolo e da altri inibitori della captazione di adenosina. Studi clinici e ricerche in vitro hanno dimostrato un aumento nelle cellule leucemiche, durante la somministrazione di fludarabina in associazione con citarabina, del picco di concentrazione intracellulare di Ara–CTP (metabolita attivo della citarabina), nonché della sua esposizione intracellulare. Le concentrazioni plasmatiche di Ara–C e la velocità di eliminazione di Ara–CTP non risultavano influenzate.

Gli eventi avversi più comuni comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni tra cui polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente segnalati sono stomatite, mucosite, malessere, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi della vista e rash cutanei. In pazienti trattati con fludarabina fosfato si sono manifestate gravi infezioni opportunistiche. Sono stati riferiti anche casi di decesso come conseguenza di eventi avversi gravi. La seguente tabella riporta gli eventi avversi in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento al nesso causale con fludarabina. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del farmaco.

Classe organo–sistemica MedDRA	Molto comune ≥1/10	Comune ≥ 1/100 a < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000 a < 1/100	Rara ≥1/10.000 a <1/1000	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezioni / Infezioni opportunistiche (quali riattivazione virale latente, per es. leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus dell’Herpes zoster, virus di Epstein–Barr [EBV]), polmonite			Disturbo linfoproliferativo (associato a EBV)
Tumori benigni, maligni e non specificati (compresi cisti e polipi)		Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (prevalentemente associata a trattamento antecedente, concomitante o successivo con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o radioterapia)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosoppressione
Disturbi del sistema immunitario			Disturbo autoimmune (compresa anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evans, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (compresa insufficienza renale, acidosi metabolica, iperpotassiemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione	Coma, convulsioni, agitazione	Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio		Alterazione della vista		Cecità, neurite ottica, neuropatia ottica
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, aritmia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse		Tossicità polmonare (compresa fibrosi polmonare, polmonite, dispnea)		Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Vomito, diarrea, nausea	Stomatite	Emorragia gastrointestinale, alterazione dei livelli degli enzimi pancreatici
Patologie epatobiliari			Alterazione dei livelli degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash		Tumore cutaneo, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens–Johnson
Patologie renali e urinarie					Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, affaticamento, debolezza	Edema, mucosite, brividi, malessere

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un determinato evento avverso. Benché non elencati, sinonimi o condizioni correlate devono comunque essere tenuti in considerazione. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riferiti in ordine di gravità decrescente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Dati da studi preclinici condotti su ratti hanno evidenziato un trasferimento della fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati ottenuti da studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa condotti su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a dose terapeutiche (vedere paragrafo 5.3). I dati disponibili sull’uso della fludarabina nelle pazienti in gravidanza nel primo trimestre sono molto limitati. La fludarabina non deve essere usata in gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se la paziente è in pericolo di vita, in mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o in casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto. Il medico può considerare di prescrivere l’impiego della fludarabina soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se il medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Tuttavia, dati preclinici evidenziano che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue al latte materno. A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi alla fludarabina nei neonati allattati al seno, la fludarabina è controindicata nelle madri che allattano al seno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono adottare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4).

Conservare a una temperatura compresa tra 2° C e 8° C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

1 ml di concentrato per soluzione iniettabile o per infusione contiene 25 mg di fludarabina fosfato. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato. Eccipiente con effetti noti: Contiene una quantità massima di sodio (da idrossido di sodio) pari a 23 mg per ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Disodio fosfato diidrato Acqua per preparazioni iniettabili Idrossido di sodio (per la correzione del pH).

Dosi elevate di fludarabina fosfato sono state correlate a tossicità irreversibile a carico del sistema nervoso centrale, caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a trombocitopenia e neutropenia gravi dovute a mielosoppressione. Non si conosce alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio da fludarabina fosfato. Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco e nell’instaurare una terapia di supporto.