Forxiga 5 mg compresse rivestite con film uso orale blister calendarizzato (alu/alu) 28 compresse

Posologia Diabete mellito di tipo 2 La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno. Quando dapagliflozin è utilizzato in associazione con insulina o un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, per ridurre il rischio di ipoglicemia si può considerare la somministrazione di una dose più bassa di insulina o del medicinale insulino segretagogo (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Diabete mellito di tipo 1 Il trattamento con Forxiga deve essere iniziato e supervisionato da specialisti in diabete di tipo 1. La dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno. Dapagliflozin deve essere somministrato solo in aggiunta ad insulina. Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin • I fattori di rischio per chetoacidosi diabetica (CAD) devono essere valutati (vedere paragrafo 4.4). • È necessario assicurarsi che i livelli di chetoni siano normali. Se i chetoni sono elevati (valori ematici di beta-idrossibutirrato maggiori di 0,6 mmol/L o valori di chetoni nelle urine +, il trattamento con dapagliflozin non deve essere iniziato fino a che i livelli di chetoni sono normali (vedere paragrafo 4.4). • È necessario assicurarsi che il paziente dimostri la capacità di monitorare i livelli di chetoni. • Si raccomanda che i pazienti effettuino ripetuti controlli dei livelli di chetoni al basale nell'arco di una o due settimane prima dell'inizio della terapia con dapagliflozin, e che i pazienti acquisiscano familiarità con il modo in cui i propri comportamenti e le situazioni intercorrenti possano influenzare i loro livelli di chetoni. • I pazienti devono essere informati, in una sessione di formazione dedicata, sul rischio di CAD, su come riconoscere i fattori di rischio CAD, segni o sintomi, come e quando monitorare i livelli di chetoni e quali azioni intraprendere in caso di riscontro di elevati livelli di chetoni (vedere paragrafo 4.4). • La correzione dell’ipovolemia prima dell’assunzione di dapagliflozin è raccomandata nei pazienti con questa condizione (vedere paragrafo 4.4). Al fine di evitare l'ipoglicemia con la prima dose di dapagliflozin, si può prendere in considerazione una riduzione del 20% del primo bolo di insulina prandiale. Le dosi successive del bolo devono essere aggiustate individualmente in base ai risultati della glicemia. Non si raccomanda alcuna riduzione dell'insulina basale quando si inizia dapagliflozin. Successivamente, l'insulina basale deve essere aggiustata in base ai risultati della glicemia. Se necessario, la riduzione della dose di insulina deve essere eseguita con cautela per evitare chetosi e CAD. Monitoraggio dei chetoni durante il trattamento Dalla prima alla seconda settimana di trattamento con dapagliflozin, i chetoni devono essere monitorati su base regolare, quindi la frequenza del monitoraggio dei livelli di chetoni deve essere personalizzata, in base allo stile di vita e/o ai fattori di rischio del paziente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati su quali azioni intraprendere se i livelli di chetoni sono elevati. Le azioni raccomandate sono elencate nella Tabella 1. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è preferibile rispetto a quella delle urine. Tabella 1

Stadio clinico	Chetoni nel sangue (beta-idrossibutirrato)	Chetoni nelle urine	Azioni
Chetonemia	0,6-1,5 mmol/L	Tracce o lieve +	Il paziente può aver bisogno di assumere insulina extra e bere acqua. Il paziente deve misurare la glicemia e prendere in considerazione l’assunzione di carboidrati extra se i livelli di glucosio sono bassi o normali. I livelli di chetoni devono essere misurati di nuovo dopo due ore. Il paziente deve immediatamente consultare il medico e sospendere l’assunzione di dapagliflozin se persistono livelli elevati ed in presenza di sintomi.
CAD incipiente	> 1,5-3,0 mmol/L	Moderato ++	Il paziente deve immediatamente consultare il medico e sospendere l’assunzione di dapagliflozin. Il paziente può aver bisogno di assumere extra insulina e bere acqua. Il paziente deve misurare la glicemia e prendere in considerazione l’assunzione di carboidrati extra se i livelli di glucosio sono normali o bassi. I livelli di chetoni devono essere misurati di nuovo dopo due ore.
CAD probabile	> 3,0 mmol/L	Elevato o molto elevato +++ / ++++	Il paziente deve recarsi immediatamente al pronto soccorso e sospendere l’assunzione di dapagliflozin. Il paziente può aver bisogno di assumere extra insulina e bere acqua. Il paziente deve misurare la glicemia e prendere in considerazione l’assunzione di carboidrati extra se i livelli di glucosio sono normali o bassi.

Insufficienza cardiaca La dose raccomandata è di 10 mg dapagliflozin una volta al giorno. Nello studio DAPA-HF, dapagliflozin è stato somministrato in combinazione con altre terapie per l’insufficienza cardiaca (vedi paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Trattamento del diabete mellito in pazienti con compromissione renale Poiché l'efficacia glicemica dipende dalla funzione renale, Forxiga non deve essere iniziato per migliorare il controllo glicemico in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata [GFR] <60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min, (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base alla funzione renale. Trattamento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base alla funzione renale (vedi paragrafo 4.4). C'è una esperienza limitata con dapagliflozin per il trattamento di insufficienza cardiaca in pazienti con compromissione renale severa (GFR < 30 mL/min). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In pazienti con compromissione epatica grave, è raccomandata una dose di partenza di 5 mg. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg quando indicato (vedere paragrafi 4.1 del RCP 10 mg, 4.4 e 5.2). Pazienti con diabete mellito di tipo 1 Forxiga 10 mg non è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedi paragrafo 4.4). Anziani (≥ 65 anni) Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base all’età. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Forxiga può essere assunto per via orale una volta al giorno indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Le compresse vanno deglutite intere.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione renale Trattamento del diabete mellito L’efficacia glicemica di dapagliflozin dipende dalla funzione renale, e l’efficacia è ridotta in pazienti che hanno una compromissione renale moderata ed è praticamente assente in pazienti con una compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). In soggetti con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min), una maggiore proporzione di soggetti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse di aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo. Per migliorare il controllo glicemico nel trattamento del diabete mellito, Forxiga non deve essere iniziato in pazienti con GFR < 60 mL/min e deve essere interrotto a livelli di GFR persistentemente minori di 45 mL/min. Forxiga non è stato studiato nella compromissione renale severa (GRF < 30 mL/min) o nella malattia renale allo stadio terminale (ESRD, end stage renal disease). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato come segue: • Prima di iniziare dapagliflozin e almeno una volta all’anno successivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).• Prima di iniziare medicinali concomitanti che possono ridurre la funzione renale e poi periodicamente. • Per una funzione renale con GFR < 60 mL/min, almeno da 2 a 4 volte all’anno. Trattamento dell'insufficienza cardiaca C'è una limitata esperienza con dapagliflozin per il trattamento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con severa compromissione renale (GFR < 30 mL/min). Nei pazienti trattati con dapagliflozin sia per insufficienza cardiaca che per diabete mellito di tipo 2, si deve prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo per la riduzione del glucosio se GFR scende costantemente al di sotto di 45 mL/min. Compromissione epatica C’è un’esperienza limitata in studi clinici in pazienti con compromissione epatica. L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, e/o ipotensione Grazie al suo meccanismo d’azione, dapagliflozin aumenta la diuresi che può portare ad una modesta riduzione della pressione sanguigna osservata in studi clinici (vedere paragrafo 5.1).Può essere più pronunciata in pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue. Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione sanguigna indotto da dapagliflozin può rappresentare un rischio, cosi come nei pazienti in terapia antipertensiva con una storia di ipotensione o nei pazienti anziani. In caso di condizioni intercorrenti che possono portare a deplezione di volume (ad esempio malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato di volume (ad esempio visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono l’ematocrito e degli elettroliti). È raccomandata la temporanea interruzione del trattamento con dapagliflozin per i pazienti che sviluppano deplezione di volume finchè la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Chetoacidosi Diabetica Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) devono essere usati con cautela nei pazienti con aumentato rischio di CAD. I pazienti che possono essere a più alto rischio di CAD comprendono pazienti con una bassa riserva funzionale delle beta cellule (ad es. pazienti con diabete di tipo 1, pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell’adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti con condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con un aumentato fabbisogno insulinico a causa di patologia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcool. Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, insolita fatica o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dai livelli ematici di glucosio. Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori nell’anamnesi del paziente che possano predisporre alla chetoacidosi. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per procedure chirurgiche maggiori o malattie gravi in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Diabete mellito di tipo 2 Sono stati riportati rari casi, inclusi casi potenzialmente letali e fatali di CAD in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, incluso dapagliflozin. In un certo numero di segnalazioni, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con solo un moderato aumento della glicemia, inferiore a 14 mmol/L (250 mg/dL). Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente. La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro chiaro fattore precipitante e questo sia stato risolto. Diabete mellito di tipo 1 Dapagliflozin non è stato studiato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca in pazienti con diabete mellito di tipo 1. Il trattamento di questi pazienti con dapagliflozin 10 mg non è raccomandato. Negli studi sul diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, i pazienti hanno avuto un maggiore numero di eventi CAD rispetto al gruppo con placebo (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare dapagliflozin Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati rispetto il rischio di CAD. Dapagliflozin non deve essere iniziato quando i pazienti sono a più alto rischio di CAD, come ad esempio: • Pazienti con basso fabbisogno insulinico. • Paziente con dosaggio di insulina non ottimale o che ha avuto problemi recenti di non aderenza o frequenti errori nel dosaggio di insulina e con difficile mantenimento di un adeguato dosaggio di insulina. • Pazienti con aumentato fabbisogno insulinico a causa di malattie acute o interventi chirurgici. • Pazienti che insistono nel mantenere una restrizione calorica, una restrizione dei carboidrati o una dieta chetogenica o che sono cronicamente con quantità sotto dosate di insulina (ad esempio per rimanere in uno stato lipolitico). • Pazienti con storia recente o ricorrente di CAD. • Pazienti con livelli elevati di chetoni (i valori di BHB sono maggiori di 0,6 mmol/L o i valori dei chetoni nelle urine +). Se i chetoni sono elevati (beta-idrossibutirrato di sangue che indica 0,6 mmol/L o maggiore), il trattamento con dapagliflozin non deve essere iniziato fino a che i livelli di chetoni non siano normali (vedere paragrafo 4.2). • Pazienti incapaci o non disposti a monitorare i chetoni. • Pazienti con eccessivo consumo di alcool o che usano droghe illecite. I pazienti che utilizzano una pompa per infusione di insulina hanno un rischio più elevato di CAD e dovrebbero essere addestrati all’utilizzo della pompa, alla messa in atto di strategie comuni di risoluzione dei problemi quando si verificano interruzioni dell’erogazione di insulina tramite pompa (problemi con il sito di inserimento, occlusione del catetere, serbatoio vuoto, ecc.) e se necessario in caso di malfunzionamento della pompa l’ uso di iniezioni di insulina supplementari con penna o siringa. I pazienti devono prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli di chetoni da tre a quattro ore dopo aver cambiato il set infusionale. I pazienti che utilizzano una pompa devono anche controllare i loro livelli di chetoni se si sospetta una qualsiasi interruzione dell’erogazione di insulina, indipendentemente dai livelli di glucosio nel sangue. Le iniezioni di insulina devono essere somministrate entro 2 ore da un valore inspiegabilmente alto di glucosio /chetoni nel sangue e il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. • I pazienti devono essere istruiti sul rischio di CAD, sottolineando che la CAD può verificarsi anche quando i livelli di glucosio nel sangue sono inferiori a 14 mmol/L (250 mg / dL). • Il paziente deve essere informato su come riconoscere i fattori di rischio che possono predisporre alla chetosi (compresa chetosi da fame) e CAD e come riconoscere i segni o sintomi di CAD. • Dapagliflozin deve essere somministrato solo a pazienti che sono in grado di monitorare i livelli di chetoni e che sono addestrati a riconoscere quando è più appropriato farlo. • Dapagliflozin deve essere somministrato a pazienti con accesso agli strumenti per misurare i chetoni e accesso immediato a un medico se i livelli di chetoni nel sangue o nelle urine sono elevati. • I pazienti devono essere istruiti su quali azioni intraprendere quando si sospetta chetosi /CAD e quando interrompere la terapia con dapagliflozin (vedere paragrafo 4.2). • La CAD dovrebbe essere trattata secondo gli standard di cura. Può essere richiesto un supplemento di carboidrati in aggiunta all'idratazione e all'insulina rapida aggiuntiva (vedere Tabella 1 nella paragrafo 4.2). Nei pazienti in cui è sospettata o diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente. La ripresa del trattamento con inibitori di SGLT2 in pazienti con precedente CAD verificatasi durante il trattamento con inibitori di SGLT2, non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro chiaro fattore precipitante e questo sia stato risolto. Durante il trattamento con dapagliflozin • La terapia di insulina deve essere continuamente ottimizzata. • Se necessario per prevenire l’ipoglicemia, la riduzione della dose di insulina deve essere eseguita con cautela per evitare chetoacidosi e CAD (vedere paragrafo 4.2). • In caso di una marcata riduzione del fabbisogno insulinico, deve essere presa in considerazione l’interruzione di dapagliflozin. Monitoraggio dei chetoni Il paziente deve essere avvisato di misurare i propri livelli di chetoni (urina o sangue) se si presentano segni o sintomi di chetoacidosi. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è preferibile a quella delle urine. I chetoni devono essere monitorati regolarmente durante le prime due settimane, quindi la frequenza del monitoraggio dei livelli di chetoni deve essere personalizzata, in base allo stile di vita e/o ai fattori di rischio del paziente (vedere paragrafo 4.2). I livelli di chetoni dovrebbero essere controllati anche in situazioni che possono predisporre o aumentare il rischio di CAD. I pazienti devono essere informati su quali azioni intraprendere se i livelli di chetoni sono elevati. Le azioni raccomandate sono elencate nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2) Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici e terapie antibiotiche urgenti. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nella zona genitale o perineale, in associazione a febbre o malessere. Va ricordato che la fascite necrotizzante può essere preceduta da un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, è opportuno interrompere Forxiga e avviare un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti). Infezioni delle vie urinarie L’escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione delle vie urinarie; pertanto, si deve considerare la temporanea interruzione di dapagliflozin durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria. Anziani (≥ 65anni) I pazienti anziani possono avere un più elevato rischio di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici. I pazienti anziani hanno più probabilità di avere una funzione renale ridotta e/o di essere trattati con medicinali antipertensivi che possono causare modifiche della funzione renale come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme) ed i bloccanti del recettore dell’angiotensina II tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers). Le stesse raccomandazioni per la funzione renale valgono per i pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Insufficienza cardiaca L’esperienza con dapagliflozin nelle classi NYHA IV è limitata. Amputazioni a carico degli arti inferiori È stato osservato un aumento dei casi di amputazione a carico degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinicia lungo termine con diabete mellito di tipo 2, condotti con degli inibitori di SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. Èimportante consigliare i pazienti con diabete di eseguire regolarmente in maniera preventiva la cura dei piedi. Esami delle urine A causa del suo meccanismo d’azione, i pazienti che assumono Forxiga, risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Lattosio Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni farmacodinamiche Diuretici Dapagliflozin può aumentare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell’ansa e può incrementare il rischio di disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina L’insulina e i medicinali secretagoghi dell’insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere richiesta una dose più bassa di insulina o di un medicinale insulino secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia quando vengono utilizzati in associazione con dapagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e un rischio noto di ipoglicemia frequente o grave, può essere necessario ridurre la dose di insulina al momento di iniziare il trattamento con dapagliflozin per ridurre il rischio di ipoglicemia. Se necessario, la riduzione della dose di insulina deve essere eseguita con cautela per evitare chetosi e CAD (vedere paragrafo 4.2). Interazioni farmacocinetiche Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). In studi in vitro, dapagliflozin non ha inibito né il citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, non ci si aspetta che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicinali co-somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi. Effetto di altri medicinali su dapagliflozin Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi che metabolizzano medicinali) è stata osservata una riduzione del 22% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin (AUC), ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito alla co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore del UGT1A9), è stato osservato un incremento del 55% nell’esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Effetto di dapagliflozin su altri medicinali In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della glicoproteina P, P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) né gli effetti anticoagulanti di warfarin misurati attraverso l’INR. L’associazione di una dose singola di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell’AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell’AUC di simvastatina acida. L’aumento delle esposizioni a simvastatina e simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante. Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG) Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi del 1,5 AG non è raccomandato in quanto le misurazioni del 1,5 AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Diabete mellito di tipo 2 Negli studi clinici nel diabete di tipo 2, più di 15.000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin. La valutazione primaria di sicurezza e tollerabilità è stata condotta in un’analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (superiore a 24 settimane) controllati con placebo, con 2.360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.295 trattati con placebo. Nello studio degli esiti cardiovascolari di dapagliflozin nel diabete mellito di tipo 2 (studio DECLARE, vedere sezione 5.1), 8,574 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 8,579 hanno ricevuto placebo per un esposizione media di 48 mesi. In totale, ci sono stati 30,623 anni/paziente di esposizione a dapagliflozin. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state le infezioni genitali. Diabete mellito di tipo 1 In due studi clinici controllati vs placebo nei soggetti con diabete mellito di tipo 1, 548 soggetti sono stati trattati con dapagliflozin 5 mg in aggiunta ad aggiustamento della dose di insulina e 532 sono stati trattati con placebo in aggiunta ad aggiustamento della dose di insulina. Il profilo di sicurezza di dapagliflozin nei soggetti con diabete mellito di tipo 1 era simile al noto profilo di sicurezza di dapagliflozin nei soggetti con diabete mellito di tipo 2., Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1, la chetoacidosi diabetica è stata riportata con frequenza comune. Vedere "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" e il paragrafo 4.4. Insufficienza cardiaca Nello studio sui risultati cardiovascolari di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (studio DAPA-HF), 2.368 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2.368 pazienti con placebo per un tempo di esposizione mediano di 18 mesi. La popolazione dei pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e pazienti senza diabete, e pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m². Il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca è stato coerente con il noto profilo di sicurezza di dapagliflozin. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in studi clinici controllati con placebo e sorveglianza post- marketing. Nessuna è risultata correlata alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse osservate in studi clinici controllati con placebo^a e nell’esperienza post-marketing

Classificazione per organi e sistemi	Molto comune	Comune*	Non comune**	Raro	Molto raro
Infezioni ed infestazioni		Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate*,b,c Infezione delle vie urinarie*,b,d	Infezione fungina**		Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) b,i
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia (quando usato con SU o insulina)b	Chetoacidosi diabetica (quando usata nel diabete di tipo 1) b,i,k	Deplezione di volumeb,e, Sete**	Chetoacidosi diabetica (quando usata nel diabete mellito di tipo 2)b,i, l
Patologie del sistema nervoso		Capogiri
Patologie gastrointestinali			Stipsi** Bocca secca**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea j			Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mal di schiena*
Patologie renali e urinarie		Disuria Poliuria*,f	Nicturia**
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Prurito vulvovaginale**, Prurito genitale**
Esami diagnostici		Aumento dell’ematocritog, Riduzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento inizialeb, Dislipidemiah	Aumento del livello ematico di creatinina durante il trattamento iniziale**,b, Aumento del livello ematico di urea**, Riduzione del peso corporeo**

^aLa tabella contiene i dati raccolti fino a 24 settimane (a breve termine) a prescindere della terapia di salvataggio glicemica. ^bPer maggiori informazioni vedere la sottosezione corrispondente riportata di seguito. ^cVulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono, ad es. i termini preferiti predefiniti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso vulvare. ^dInfezione del tratto urinario include i seguenti termini preferiti elencati secondo la frequenza riportata: infezioni del tratto urinario, cistite, infezioni del tratto urinario da Escherichia, infezioni del tratto genitourinario, pielonefrite,trigonite, uretrite, infezioni renali e prostatite. ^eLa deplezione di volume include, ad es. i termini preferiti predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione. ^fPoliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria, aumento dell’escrezione urinaria. ^gLe variazioni medie dal basale dell’ematocrito sono state 2,30% per dapagliflozin 10 mg vs -0,33% per il placebo. Valori dell’ematocrito >55% sono stati riportati nel 1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg vs 0,4% dei soggetti trattati con placebo. ^h La variazione percentuale media dal basale per dapagliflozin 10 mg vs placebo, è stata rispettivamente: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs 2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs -1,0%; trigliceridi -2,7% vs -0,7%. ⁱ Vedere paragrafo 4.4. ^jLa reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esantema pruriginoso, esantema maculare, esantema maculo-papulare, esantema pustoloso, esantema vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici controllati con controllo attivo e con placebo (dapagliflozin, N=5936, qualsiasi controllo, N=3403), la frequenza di eruzione cutanea è risultata simile, rispettivamente, per dapagliflozin (1,4%) e qualsiasi controllo (1,4%). ^kLa frequenza della reazione avversa è stata identificata da studi controllati vs placebo nell’intera popolazione di soggetti con diabete mellito di tipo 1. ^l Segnalata nello studio degli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza è basata su tasso annuale. ^*Segnalata nel ≥ 2% dei soggetti e ≥ 1% e più e in almeno 3 e più soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo. ^**Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riportata in ≥ 0,2% dei soggetti e ≥ 0,1% e più ed in almeno 3 e più soggetti trattati con 10 mg di dapagliflozin rispetto al placebo. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Vulvovaginite, balanite ed infezioni genitali correlate Nel pool dei 13 studi di sicurezza aggregati, vulvovaginiti, balaniti ed infezioni genitali correlate sono state riportate nel 5.5% e nello 0.6% dei soggetti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un iniziale ciclo di trattamento e raramente si sono risolte con l’interruzione dal trattamento di dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8.4% e 1.2% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente), e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente. Nello studio DECLARE, il numero di pazienti con eventi avversi seri di infezioni genitali sono stati pochi e bilanciati: 2 pazienti in ciascun gruppo di dapagliflozin e placebo. Nello studio DAPA-HF, nessun paziente ha segnalato eventi avversi gravi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e uno nel gruppo placebo. Ci sono stati 7 (0,3%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti trattati con inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4).Nello studio DECLARE con 17.160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione mediana di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo con placebo. Ipoglicemia La frequenza di ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base impiegata negli studi clinici con diabete mellito. Negli studi di dapagliflozin in monoterapia, come associazione aggiuntiva a metformina o come associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli episodi minori di ipoglicemia è stata simile (< 5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. Studi sulle terapie aggiuntive con sulfanilurea e insulina hanno riscontrato tassi più alti di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5). In uno studio di associazione aggiuntiva alla glimepiride, alle settimane 24 e 48 sono stati segnalati episodi minori di ipoglicemia più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (6,0% e 7,9%, rispettivamente), rispetto al gruppo trattato con placebo più glimepiride (2,1% e 2,1%, rispettivamente). In uno studio di associazione aggiuntiva all’insulina, sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e 1,0% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104, e nello 0,5% dei soggetti del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Sono stati segnalati episodi di ipoglicemia minore alle settimane 24 e 104, rispettivamente nel 40,3% e 53,1% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0% e 41,6% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina. In uno studio di associazione aggiuntiva alla metformina e a una sulfanilurea fino a 24 settimane, non sono stati segnalati episodi di ipoglicemia maggiore. Episodi di ipoglicemia minore sono stati riportati nel 12,8% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea. Nello studioDECLARE, non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipoglicemia severa con terapia di dapagliflozin in confronto al placebo. Eventi di ipoglicemia severa sono stati riportati in 58 (0.7%) pazienti trattati con dapagliflozin e 83 (1.0%) pazienti trattati con placebo. Nello studio DAPA-HF, gli eventi di ipoglicemia maggiore sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti in entrambi i gruppi di trattamento con dapagliflozin e placebo e osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Deplezione di volume Nel pool di 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate reazioni indicative di deplezione di volume (inclusi casi di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nell’1,1% e nello 0,7% dei soggetti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Si sono verificate reazioni gravi nel < 0,2% dei soggetti bilanciate tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4). Nello studioDECLARE, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento: 213 (2.5%) e 207 (2.4%) nei gruppi di dapagliflozin e placebo, rispettivamente Sono stati riportati 81 (0,9%) e 70 (0.8%) eventi avversi seri nel gruppo di dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Gli eventi sono stati generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento nei diversi sottogruppi di età, uso di diuretici, pressione sanguigna e uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I) / bloccanti del recettore dell’ angiotensina II di tipo 1 (ARB). Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1.73 m² al basale, ci sono stati 19 eventi avversi seri indicativi di deplezione di volume nel gruppo con dapagliflozin e 13 nel gruppo con placebo. Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume sono stati 170 (7,2%) nel gruppo dapagliflozin e 153 (6,5%) nel gruppo placebo. Vi era un minor numero di pazienti con gravi eventi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin (23 [1,0%]) rispetto al gruppo placebo (38 [1,6%]). I risultati sono stati simili indipendentemente dalla presenza di diabete al basale e al eGFR basale. Chetoacidosi diabetica nel diabete mellito di tipo 2 Nello studio DECLAREcon un tempo medio di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo con 10 mg di dapagliflozin e in 12 pazienti nel gruppo con placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo dello studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD, 22 ricevevano un concomitante trattamento di insulina al momento dell’evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati come previsto in una popolazione di diabete mellito di tipo 2 (vedi sezione 4.4). Nello studio DAPA-HF, sono stati riportati eventi di CAD in 3 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Chetoacidosi diabetica nel diabete mellito di tipo 1 Nei due studi clinici di dapagliflozin controllati con placebo nel diabete mellito di tipo 1, i pazienti sono stati istruiti a monitorare la concentrazione ematica di chetoni in caso di sintomi sospetti di CAD e a richiedere consiglio/attenzione al medico se l’automonitoraggio della chetonemia misurata fosse ≥0,6 mmol/l. Nei dati aggregati di 52 settimane, eventi di CAD sono stati riportati in 22 (4,0%) pazienti nel gruppo dapagliflozin 5 mg e in 6 (1,1%) pazienti nel gruppo placebo, con un corrispondente tasso di incidenza per 100 pazienti l’anno di 4,62 per dapagliflozin 5 mg e 1,27 per il placebo. Gli eventi di CAD verificati sono risultati uniformemente distribuiti durante il periodo di studio clinico. Dosi non adeguate di insulina (mancata somministrazione di insulina o malfunzionamento della pompa insulinica) sono stati i fattori precipitanti più comuni. 6 eventi su 23 di CAD nel gruppo di dapagliflozin 5 mg si sono verificati in pazienti che presentavano glicemia nell'intervallo euglicemico (<14 mmol/L o 250 mg/dL). Infezioni delle vie urinarie Nel pool di 13 studi di sicurezza aggregati, sono state segnalate più frequentemente infezioni delle vie urinarie per dapagliflozin 10 mg in confronto al placebo (rispettivamente, 4,7% vs 3,5%; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate, e i soggetti hanno risposto ad un ciclo iniziale di trattamento standard, e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento con dapagliflozin. Tali infezioni sono state segnalate più frequentemente nelle donne e i soggetti con una storia pregressa avevano più probabilità di avere un’infezione ricorrente. Nello studioDECLARE, sono stati riportati eventi avversi seri di infezioni del tratto urinario meno frequentemente con dapagliflozin in confronto al placebo, 79 (0.9%) eventi versus 109 (1.3%) eventi, rispettivamente. Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario sono stati 14 (0,6%) nel gruppo dapagliflozin e 17 (0,7%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 5 (0,2%) pazienti con eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario sia nel gruppo dapagliflozin che placebo. Aumento della creatinina Reazioni avverse al farmaco correlate all’aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. ridotta clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina plasmatica e ridotta filtrazione glomerulare). Nel pool di 13 studi di sicurezza, questo gruppo di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nell’1,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Nei pazienti con funzionalità renale normale o compromissione renale moderata (eGFR al basale ≥ 60 mL/min/1,73m²) questo gruppo di reazioni è stato riportato nell’1,3% e nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m² (18,5% nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e 9,3% in quelli trattati con placebo). Un’ulteriore valutazione dei pazienti che avevano avuto reazioni avverse correlate ai reni ha mostrato che la maggior parte ha avuto cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero di ≤ 0,5 mg/dLdal basale. Gli aumenti nei livelli di creatinina sono stati generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio DECLARE, includendo pazienti più anziani e pazienti con compromissione renale (eGFR meno di 60 mL/min/1.73 m²), l’eGFR è diminuito nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. Ad 1 anno, la media di eGFR era leggermente inferiore, e a 4 anni, la media di eGFR era leggermente superiore nel gruppo di dapagliflozin in confronto con il gruppo placebo. Nello studio DAPA-HF, eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. La diminuzione iniziale dell'eGFR medio è stata di -4,3 mL/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin e di -1,1 mL/min/1,73 m² nel gruppo placebo. A 20 mesi, la variazione rispetto al basale di eGFR era simile tra i gruppi di trattamento: -5,3 mL/min/1,73 m² per dapagliflozin e -4,5 mL/min/1,73 m² per placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Studi su ratti hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni che corrisponde al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, l’uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Quando la gravidanza è accertata, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. Allattamento Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dapagliflozin non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità L’effetto di dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa contiene dapagliflozin propanediolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa da 5 mg contiene 25 mg di lattosio anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460i) Lattosio Crospovidone (E1202) Silicio biossido (E551) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento Alcool polivinilico (E1203) Titanio biossido (E171) Macrogol 3350 Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172)

Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) non ha mostrato alcuna forma di tossicità in soggetti sani. Questi soggetti avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo dose correlato (almeno 5 giorni per 500 mg di dose), senza casi di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico, e senza un effetto clinicamente rilevante sull’intervallo QTc. L’incidenza di ipoglicemia è risultata simile al placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi giornaliere fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell’uomo) per 2 settimane in soggetti sani e con diabete mellito di tipo 2, l’incidenza dell’ipoglicemia è risultata leggermente superiore al placebo e non era dose correlata. I tassi di frequenza degli eventi avversi inclusa la disidratazione o l’ipotensione sono risultati simili al placebo, e non ci sono state alterazioni dose correlate clinicamente rilevanti dei parametri di laboratorio, inclusi i livelli sierici degli elettroliti e i marcatori di funzionalità renale. In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento appropriato di sostegno secondo quanto richiesto dalle condizioni cliniche del paziente. L’eliminazione di dapagliflozin attraverso l’emodialisi non è stata studiata.