4. Avvertenze
Il medicinale contiene lattosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Ipotensione e bilancio elettrolitico Come altri ACE–inibitori, FOSICOMBI può causare ipotensione soprattutto nei pazienti che ricevano concomitanti terapie antiipertensive. Ipotensione può essere osservata con maggiore frequenza nei pazienti con deplezione di sodio e/o di volume (terapia diuretica, restrizione del sale nella dieta, dialisi, diarrea, vomito). Tale condizione, laddove esistente, deve essere corretta prima di iniziare la terapia con FOSICOMBI. In soggetti con scompenso cardiaco congestizio, sia in presenza che in assenza di disfunzione renale, gli ACE–Inibitori possono causare ipotensione eccessiva, talora associata ad iperazotemia od oliguria, sino ad un quadro di insufficienza renale acuta, potenzialmente letale. In questi soggetti la terapia va instaurata sotto attenta sorveglianza medica, preferibilmente in ambiente ospedaliero; i pazienti andranno seguiti soprattutto nel corso delle prime 2 settimane di trattamento ed in occasione degli incrementi della posologia. I pazienti in trattamento con diuretici dovrebbero essere osservati per la ricerca di segni clinici di modificato bilancio elettrolitico (come secchezza delle fauci, senso di sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia, nausea, vomito), ma poiché fosinopril riduce la produzione di aldosterone, la sua associazione con idroclorotiazide può minimizzare o annullare l’eventuale incidenza di ipopotassiemia indotta dal diuretico. Il deficit di cloro è di norma lieve e transitorio e non richiede trattamento. L’escrezione di calcio è diminuita con i tiazidici. In alcuni pazienti in trattamento prolungato con tiazidici si sono osservate modificazioni patologiche delle paratiroidi con ipercalcemia e ipofosfatemia. Non sono state osservate le comuni complicazioni dell’ipoparatiroidismo come la litiasi renale, il riassorbimento osseo e l’ulcera peptica. Prima di effettuare un test di funzionalità paratiroidea occorre interrompere la terapia con tiazidici. I tiazidici inducono un aumento dell’escrezione urinaria di magnesio, che può manifestarsi con un’ipomagnesiemia. I tiazidici possono potenziare l’effetto dei farmaci antipertensivi, e a loro volta possono essere potenziati nell’effetto nel paziente sottoposto a simpaticectomia. Duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE–inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Reazioni anafilattoidi Angioedema della testa e del collo Con l’impiego di ACE–Inibitori, incluso fosinopril, sono stati riportati casi di angioedema che ha coinvolto le estremità, la faccia, le labbra, le mucose, la lingua, la glottide o la laringe. L’angioedema con interessamento della lingua, della glottide e/o della laringe può dar luogo all’ostruzione delle vie aeree e talora essere fatale; richiede pertanto la pronta adozione di idonee misure d’emergenza compresa, tra l’altro, l’iniezione sottocutanea di una soluzione 1:1000 di adrenalina (0,3–0,5 ml). Nel caso di angioedema localizzato ai rimanenti distretti, la terapia deve essere immediatamente sospesa ed il paziente deve essere trattato appropriatamente e tenuto sotto stretto controllo fino alla completa risoluzione del quadro clinico. Angioedema intestinale: nei pazienti in trattamento con ACE–Inibitori è stato riportato raramente angioedema intestinale. Questi pazienti si presentavano con dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’era storia di angioedema del viso e i livelli di esterasi C–1 erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato tramite TAC addominale o ultrasuoni, o con la chirurgia, e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione dell’ACE–Inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale di pazienti in trattamento con ACE–Inibitori che presentino dolore addominale. Reazioni anafilattoidi durante dialisi/aferesi In pazienti in terapia con ACE–Inibitori sono state osservate, reazioni anafilattoidi durante emodialisi con membrane per dialisi high–flux e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) eseguita con colonne al destran–solfato. Questi pazienti dovranno essere trattati con particolare attenzione, soprattutto nel caso di reazioni analoghe pregresse. Si raccomanda l’uso di membrane alternative o di altri farmaci antipertensivi. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione In due pazienti in trattamento desensibilizzante al veleno di imenotteri (p. es.: insetti come api, vespe, ecc.), la contemporanea somministrazione di un altro ACE–Inibitore, l’enalapril, ha provocato reazioni anafilattoidi gravi e sostenute. Pertanto in questo caso è necessario usare un antipertensivo di diversa classe. Alterata funzionalità renale FOSICOMBI può essere somministrato ai pazienti con lieve o moderata alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina superiore a 30 ml/minuto). In pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto), l’impiego di FOSICOMBI, data la presenza del diuretico tiazidico, non è raccomandato. I pazienti in terapia con fosinopril per i quali sia richiesto anche l’impiego di un diuretico, dovrebbero preferibilmente essere trattati con furosemide. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia associata ad insufficienza renale, la somministrazione di un ACE–inibitore o di un diuretico tiazidico può causare eccessiva ipotensione, talvolta associata a oliguria o azotemia e, raramente, ad acuta insufficienza renale e morte. In tali pazienti la terapia con FOSICOMBI deve essere effettuata sotto stretto controllo medico. Nei pazienti ipertesi con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in monorene, può verificarsi, in corso di terapia con ACE–inibitori, un aumento della creatininemia e dell’azotemia. Tali alterazioni regrediscono con la sospensione della terapia. Aumenti lievi e transitori dell’azotemia e della creatininemia sono possibili occasionalmente anche in pazienti con funzionalità renovascolare apparentemente integra, in particolare se in trattamento contemporaneo con diuretici. Tale evenienza si verifica più frequentemente in soggetti con pregressa alterazione della funzione renale. Può essere richiesta una riduzione del dosaggio. Alterata funzionalità epatica I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica, poiché alterazioni della volemia e degli elettroliti sierici possono portare tali pazienti al coma epatico. In rari casi, gli ACE–Inibitori sono stati associati ad una sindrome che esordiva con ittero colestatico e progrediva verso una necrosi epatica fulminante, talora con esito letale. Il meccanismo di tale quadro clinico non è conosciuto. Pazienti in trattamento con ACE–Inibitori che evidenzino un marcato incremento degli enzimi epatici o ittero devono interrompere il trattamento ed essere opportunamente seguiti dal medico. I pazienti con disfunzione epatica possono sviluppare livelli plasmatici elevati di fosinopril. In uno studio in pazienti con cirrosi alcolica o biliare la clearance totale del fosinopril è risultata diminuita con un’AUC approssimativamente raddoppiata. Alterazioni metaboliche Nel corso di terapia con diuretici tiazidici, in alcuni pazienti possono insorgere iperuricemia e gotta. Nei pazienti diabetici gli effetti della terapia insulinica possono essere alterati dai diuretici tiazidici ed una condizione di diabete latente può divenire manifesta. Aumenti della colesterolemia e della trigliceridemia possono verificarsi nel corso della terapia con alte dosi di diuretici tiazidici. Chirurgia–Anestesia In pazienti sottoposti ad interventi chirurgici, l’uso di FOSICOMBI può aumentare l’effetto ipotensivo degli anestetici e degli analgesici. In tali casi l’ipotensione può essere corretta mediante espansione della volemia. Tosse Durante trattamento con ACE–inibitori, incluso fosinopril, può comparire tosse secca, non produttiva, che scompare con l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale di tosse, la tosse da ACE–Inibitore deve essere considerata. Neutropenia–Agranulocitosi Il trattamento con altri ACE–Inibitori è stato, in rari casi, associato ad agranulocitosi e depressione midollare, in particolare in pazienti con associata insufficienza renale e/o collagenopatia (es. LES, sclerodermia) o trattamento con farmaci immunosoppressori. I dati disponibili non sono sufficienti a dimostrare che fosinopril non provochi agranulocitosi. È consigliabile eseguire controlli periodici dei globuli bianchi in pazienti con insufficienza renale e/o collagenopatie e questi pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi indicazione di infezione (come ad esempio mal di gola, febbre) che può essere segno di neutropenia. Lupus Eritematoso Sistemico: è stato riportato che i diuretici tiazidici possano causare un aggravamento di un LES. Stenosi dell’aorta FOSICOMBI, come ogni farmaco che riduce le resistenze vascolari, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con stenosi dell’aorta, a causa delle potenziali pericolose conseguenze della riduzione della perfusione coronarica secondaria alla diminuzione della pressione arteriosa. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Uso pediatrico Non sono state ancora stabilite l’efficacia e la sicurezza d’uso di FOSICOMBI nei bambini.
5. Interazioni
Alcol, barbiturici, narcotici Si può verificare un potenziamento dell’ipotensione ortostatica indotta dai diuretici tiazidici. Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio Fosinopril può diminuire le perdite di potassio causate dai diuretici tiazidici. I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene etc.) o gli integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperkalemia. Pertanto, tali agenti, qualora indicati, devono essere somministrati con cautela in associazione con FOSICOMBI, controllando frequentemente i livelli sierici di potassio. Litio In pazienti in contemporanea terapia con litio ed ACE–inibitori sono stati rilevati aumenti dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicità. Poiché la clearance renale del litio è ridotta dai diuretici tiazidici, si consiglia estrema cautela nel somministrare FOSICOMBI a pazienti in terapia con litio, controllandone frequentemente i livelli sierici. Antiacidi Idrossido di alluminio, idrossido di magnesio e simeticone possono influenzare l’assorbimento di fosinopril. Pertanto l’assunzione di FOSICOMBI dovrebbe avvenire almeno a due ore di distanza da tali farmaci. Antidiabetici (orali e insulina) I tiazidi possono elevare i livelli di glucosio nel sangue. Perciò può essere necessario un aggiustamento degli antidiabetici. Antigottosi Possono essere necessari aggiustamenti dei dosaggi degli antigottosi, dato che l’idroclorotiazide può alzare i livelli dell’uricemia. Può essere necessario un incremento del dosaggio di probenecid o di sulfinpirazone. Sali di calcio I tiazidi possono aumentare la calcemia per diminuita escrezione. In caso di prescrizione di calcio, occorre controllare i livelli di calcio ed eventualmente aggiustarne i dosaggi. Colestiramina e colestipol cloridrato Possono ritardare o diminuire l’assorbimento di idroclorotiazide. Pertanto FOSICOMBI dovrebbe essere assunto almeno un’ora prima o quattro–sei ore dopo tali farmaci. Inibitori delle prostaglandine In alcuni pazienti, questi farmaci possono ridurre gli effetti dei diuretici. E’ stato inoltre riportato che l’indometacina riduce l’efficacia antipertensiva degli ACE–Inibitori, soprattutto in soggetti con ipertensione a bassa renina. Altri composti antinfiammatori non steroidei (es. acido acetilsalicilico) potrebbero avere effetti similari. Altri diuretici e antipertensivi Il componente tiazidico di FOSICOMBI può potenziare l’azione di altri antipertensivi, specialmente i bloccanti adrenergici. L’idroclorotiazide può interagire con il diazossido. Occorre controllare la pressione, la glicemia e l’uricemia. ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina–angiotensina–aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE–inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci usati in chirurgia Gli effetti dei rilassanti muscolari non depolarizzanti, dei preanestetici e degli anestetici usati in chirurgia (es. tubocurarina cloridrato, gallamina trietioduro) possono potenziare l’idroclorotiazide e possono richiedersi aggiustamenti del dosaggio. Le alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico devono essere controllate e corrette prima dell’intervento se possibile. Occorre cautela nei pazienti che assumono FOSICOMBI e agenti pressori (es. adrenalina) e che subiscono un intervento chirurgico. Anestetici e preanestetici devono essere somministrati in dosi ridotte e la terapia con idroclorotiazide deve essere interrotta una settimana prima della chirurgia. FANS Quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox 2, acido acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico specialmente in pazienti con pre–esistente compromessa funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante. Interazioni con test di laboratorio Fosinopril può falsare il risultato della misurazione dei livelli sierici di digossina con il Digi–Tab RIA Kit, facendo risultare valori di digossinemia inferiori al reale. L’idroclorotiazide può causare interferenza con il test diagnostico del bentiromide. Occorre interrompere la terapia con FOSICOMBI alcuni giorni prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza ACE inibitori: L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio), tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3) e morte del feto. Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclortiazide: C’è limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d’azione l’uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’edema gestazionale, l’ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto benefico sul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell’ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Allattamento Fosinopril: Poiché sono disponibili solo dati molto limitati riguardanti l’uso di fosinopril durante l’allattamento, FOSICOMBI non è raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Idroclorotiazide: Idroclortiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantità. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che può inibire la produzione di latte. L’uso di FOSICOMBI durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se FOSICOMBI viene assunto durante l’allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli più bassi possibili.