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Isoptin 240 mg compresse rilascio prolungato 30 compresse

Ultimo aggiornamento: 10 febbraio, 2021
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1. Indicazioni terapeutiche
Isoptin 40 mg Compresse rivestite e Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Insufficienza coronarica acuta e cronica. Trattamento dei postumi dell'infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa. Isoptin 120 mg e 180 mg Compresse a rilascio prolungato Insufficienza coronarica cronica. Trattamento dei postumi dell'infarto miocardico. Aritmie ipercinetiche sopraventricolari come tachicardia parossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriali a risposta ventricolare rapida, extrasistolie. Ipertensione arteriosa. Prevenzione del reinfarto in pazienti che non tollerano i beta-bloccanti e che non hanno segni di scompenso cardiaco. Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato Trattamento dell’ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato.
2. Posologia
Posologia Isoptin 40 mg Compresse rivestite Adulti: 1-2 compresse rivestite 3 volte al giorno. Ragazzi: 1-3 compresse rivestite 2-3 volte al giorno. Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film può essere utilizzato con una posologia compresa tra 40 e 80 mg 3 volte al giorno; le compresse sono divisibili. Adulti: 1 compressa 3 volte al giorno, preferibilmente durante i pasti. Nelle tachiaritmie recidivanti, per mantenere una frequenza ventricolare normale, Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film può essere somministrato anche ad intervalli più brevi (1 compressa ogni 3-4 ore). Ragazzi: 1 compressa 2-3 volte al giorno. Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato semplifica la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 240 mg/giorno. Nell'insufficienza coronarica di media gravità e per la profilassi dei disturbi tachicardici è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (240 mg/giorno). Se necessario questa dose può essere aumentata a 2 compresse 2 volte al giorno (480 mg/giorno). Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato è particolarmente indicato per la terapia a lungo termine in pazienti che necessitano di dosaggio pari o superiore a 360 mg/giorno.Nell'insufficienza coronarica di media gravità è generalmente sufficiente somministrare 1 compressa alla mattina e 1 alla sera (360 mg/giorno). Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato La dose di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato deve essere adattata al singolo paziente mediante titolazione ed il farmaco deve essere somministrato con il cibo. La dose giornaliera abituale di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato, nelle sperimentazioni cliniche è stata di 240 mg somministrati per via orale una volta al giorno al mattino. Tuttavia possono essere somministrate dosi iniziali di 120 mg al giorno in pazienti che potrebbero avere una maggiore risposta a verapamil (per esempio: persone anziane, di piccola corporatura, etc.). La determinazione della dose deve basarsi sull'efficacia terapeutica e sugli effetti indesiderati che devono essere valutati circa 24 ore dopo la somministrazione del farmaco. Gli effetti anti-ipertensivi di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato sono evidenti entro la prima settimana di terapia.Se con 1 compressa non si ottiene una risposta adeguata, la dose può essere aumentata nel seguente modo: a) 240 mg (1 compressa) ogni mattina più 120 mg ogni sera; b) 240 mg (1 compressa) ogni 12 ore. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse vanno deglutite intere con un bicchiere d’acqua, preferibilmente durante o poco dopo i pasti. Non devono essere succhiate o masticate.
3. Controindicazioni
Questo medicinale è controindicato nei seguenti casi: - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Shock cardiogeno. - Infarto miocardico acuto complicato da bradicardia marcata. - Insufficienza contrattile del ventricolo sinistro. - Gravi disturbi della conduzione come blocco AV totale, blocco AV parziale, blocco di branca incompleto, malattia del nodo del seno (eccetto quelli con pacemaker artificiale), blocco AV di II-III grado (eccetto in pazienti con pacemaker artificiale funzionante). - Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta inferiore al 35% e/o pressione polmonare superiore a 20 mm Hg (tranne se derivata da tachicardia sopraventricolare sensibile alla terapia con verapamil). - Tachicardia ventricolare a complessi larghi. - Fibrillazione atriale/flutter in portatori di bypass (cioè sindromi di Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine e da PR corto). Questi pazienti sono a rischio di sviluppare tachiaritmia ventricolare inclusa la fibrillazione ventricolare se viene somministrato verapamil cloridrato. - Spiccata bradicardia (< 50 battiti/min). - Ipotensione (pressione sistolica < 90 mm di Hg) (vedere anche paragrafo 4.4). - Associazione con inibitori delle MAO e beta-bloccanti e dopo trattamenti chinidinici. - Assunzione concomitante di ivabradina (vedere paragrafo 4.5).
4. Avvertenze
Insufficienza cardiaca Verapamil ha un effetto inotropo negativo che, nella maggior parte dei pazienti, è compensato dalle sue proprietà di riduzione dell'afterload (diminuite resistenze periferiche) senza alterazione netta della funzione ventricolare. I pazienti con insufficienza cardiaca con una frazione di eiezione superiore al 35% dovrebbero essere compensati prima di iniziare il trattamento con verapamil e dovrebbero essere adeguatamente trattati durante il trattamento. Ipotensione Talvolta l'azione farmacologica di verapamil può produrre una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto dei livelli normali, il che può provocare stordimento od ipotensione sintomatica. In pazienti ipertesi è insolita una diminuzione della pressione arteriosa al di sotto della norma. Inibitori dell’HMG-CoA Reduttasi (Statine) Vedere paragrafo 4.5. Aumento degli enzimi epatici Sono stati segnalati aumenti delle transaminasi con e senza concomitante aumento della fosfatasi alcalina e della bilirubina. Questi aumenti sono stati talvolta transitori e possono scomparire anche continuando il trattamento con verapamil. Alcuni casi di danno epatocellulare sono stati correlati a verapamil mediante la tecnica del "rechallenge"; metà di questi casi presentavano sintomi clinici (malessere, febbre e/o dolore al quadrante superiore destro) oltre ad aumento della SGOT, della SGPT e della fosfatasi alcalina. È quindi consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità epatica in pazienti trattati con verapamil. Via di conduzione accessoria (Wolff-Parkinson-White o Lown-Ganong-Levine) Pazienti affetti da flutter o fibrillazione atriale parossistica e/o cronica con una coesistente via AV accessoria hanno sviluppato un aumento della conduzione anterograda attraverso la via accessoria che bypassa il nodo AV determinando una risposta ventricolare molto rapida o fibrillazione ventricolare dopo aver ricevuto verapamil o digitale per via endovenosa. Sebbene questo fenomeno non sia stato segnalato con verapamil per via orale, esso deve essere considerato un rischio potenziale. Il trattamento di solito consiste nella cardioversione a corrente continua. La cardioversione è stata usata con sicurezza ed efficacia dopo la somministrazione di Isoptin. Arresto cardiaco/Blocco atrioventricolare/Bradicardia/Asistolia Verapamil cloridrato agisce sui nodi AV e SA e prolunga il tempo di conduzione AV. Usare con cautela in quanto lo sviluppo di un blocco AV di secondo o terzo grado (controindicazioni) o un blocco di branca unifascicolare, bifascicolare o trifascicolare richiede l'interruzione nelle successive dosi di verapamil cloridrato e l’istituzione di una terapia appropriata, se necessario. Verapamil cloridrato agisce sui nodi AV e SA e raramente può provocare blocco AV di secondo o terzo grado, bradicardia e, in casi rari, asistolia. È molto più probabile che ciò si verifichi nei pazienti affetti da malattia del nodo del seno (una patologia del nodo SA), che interessa soprattutto i soggetti più anziani. L’asistolia che può verificarsi nei pazienti che hanno assunto verapamil, eccetto quelli che sono affetti da malattia del nodo del seno, è solitamente di breve durata (alcuni secondi o meno), con un ripristino spontaneo del ritmo normale del seno o del nodo AV. Se ciò non si realizza rapidamente, deve essere effettuato immediatamente un trattamento appropriato. Vedere paragrafo 4.8. Antiaritmici/Beta-bloccanti Potenziamento reciproco degli effetti cardiovascolari (blocco AV di grado più elevato, abbassamento di grado più elevato della frequenza cardiaca, induzione di scompenso cardiaco e ipotensione potenziata). Nei soggetti che assumevano timololo in gocce oculari (bloccante beta-adrenergico) associato a verapamil per via orale si è osservata una bradicardia asintomatica (36 battiti al minuto) con “Wandering atrial pacemaker”. Digossina Se verapamil viene somministrato in concomitanza con digossina, ridurre il dosaggio di digossina. Vedere paragrafo 4.5. Disordini della trasmissione neuromuscolare Utilizzare con cautela in pazienti con disturbi nei quali è interessata la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave, sindrome di Lambert-Eaton, avanzata distrofia muscolare di Duchenne). Popolazioni speciali Insufficienza epatica Dato che verapamil viene prevalentemente metabolizzato dal fegato, esso deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione epatica. Una grave disfunzione epatica prolunga l'emivita di eliminazione di verapamil a circa 14-16 ore; quindi a questi pazienti si deve somministrare circa il 30% della dose usuale impiegata nei pazienti con normale funzionalità epatica. Bisogna adottare un accurato monitoraggio per riconoscere un anormale prolungamento dell'intervallo PR o altri segni di effetti farmacologici eccessivi. Insufficienza renale Circa il 70% di una dose somministrata di verapamil viene escreto sotto forma di metaboliti nell'urina. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, verapamil deve essere somministrato con cautela a pazienti con alterata funzione renale. Questi pazienti devono essere seguiti accuratamente per accertare un eventuale prolungamento dell'intervallo PR o altri segni di sovradosaggio. Anche se consistenti dati clinici emersi da studi comparativi condotti in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale hanno dimostrato che la ridotta funzionalità renale non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di verapamil, casi clinici verificatisi suggeriscono che verapamil deve essere usato con cautela e sotto stretto monitoraggio in pazienti con alterata funzionalità renale. Verapamil non può essere rimosso attraverso emodialisi. Popolazione pediatrica Non è stata accertata la sicurezza e l’efficacia di Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato in soggetti di età inferiore a 18 anni. Informazioni su alcuni eccipienti Isoptin 40 mg Compresse rivestite contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Isoptin 40 mg Compresse rivestite contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato contiene 37,14 mg di sodio (2 compresse) equivalente a 1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato contiene 27,85 mg di sodio per compressa equivalente a 1,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato contiene 37,14 mg di sodio per compressa equivalente a 1,9% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
5. Interazioni
In rare occasioni, incluse quelle in cui pazienti con gravi cardiomiopatie, insufficienza cardiaca congestizia o recente infarto del miocardio sono stati trattati con somministrazioni endovenose di beta-bloccanti adrenergici o disopiramide in associazione a verapamil cloridrato endovena, si sono verificati seri effetti avversi. L’uso concomitante di verapamil cloridrato iniettabile con agenti che deprimono la funzione adrenergica può tradursi in una risposta ipotensiva eccessiva. Studi in vitro hanno dimostrato come verapamil sia metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Inoltre è stato provato come verapamil sia un inibitore di CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp). I pazienti che si sottopongono a terapie concomitanti durante la somministrazione di verapamil devono essere monitorati attentamente in quanto sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con farmaci inibitori del CYP3A4 (che portano ad un innalzamento dei livelli plasmatici di verapamil) e con quelli induttori del CYP3A4 (che invece ne provocano un abbassamento). La somministrazione concomitante di verapamil con un altro medicinale metabolizzato primariamente dal CYP3A4 o dalla glicoproteina P (P-gp) è associata ad un aumento nelle concentrazioni dei medicinali che può causare un aumento o un prolungamento sia degli effetti terapeutici che di quelli indesiderati del medicinale concomitante. La tabella seguente fornisce un elenco dei farmaci con cui è possibile che si verifichino interazioni per ragioni farmacocinetiche:
Farmaco associato Potenziale effetto su verapamil o sul farmaco associato Commento
Alfa-bloccanti
Prazosina Aumento della Cmax della prazosina (≈40%) senza effetto sull’emivita. Potenziamento dell’effetto ipotensivo.
Terazosina Aumento dell’AUC (≈24%) e della Cmax (≈25%) della terazosina.
Antiaritmici
Flecainide Effetto minimo sulla clearance plasmatica della flecainide (<≈10%); nessun effetto sulla clearance plasmatica del verapamil. Vedere anche paragrafo 4.4.
Chinidina Diminuzione della clearance orale della chinidina (≈35%). Ipotensione. Può verificarsi edema polmonare in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Antiasmatici
Teofillina Diminuzione della clearance orale e sistemica del 20%. La riduzione della clearance risulta maggiormente diminuita nei fumatori (≈11%).
Anticoagulanti
Dabigatran etexilato Aumento della Cmax e dell’AUC di dabigatran. L'aumento della Cmax e dell’AUC variano in funzione del momento di somministrazione e del tipo di formulazione orale di verapamil. Vedere "Altre interazioni ed informazioni addizionali" riportate di seguito alla presente tabella.
Altri anticoagulanti diretti orali (DOACs) Aumento dell’assorbimento dei DOACs in quanto substrato della glicoproteina P e, se del caso, diminuzione dell’eliminazione dei DOACs che sono metabolizzati dal CYP3A4, e aumento della biodisponibilità sistemica dei DOACs. Alcuni dati suggeriscono un possibile aumento del rischio di sanguinamento specialmente nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi. Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di un DOAC somministrato insieme a verapamil (vedere la posologia del DOAC)
Altre terapie cardiache
Ivabradina L’uso concomitante di ivabradina è controindicato a causa dell’aumento dell’effetto del verapamil sulla riduzione del ritmo cardiaco. Verapamil determina un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’AUC di 2-3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm. Vedere paragrafo 4.3.
Anticonvulsivanti/Antiepilettici
Carbamazepina Aumento dell’AUC della carbamazepina (≈46%) nei pazienti affetti da epilessia parzialmente refrattaria. Aumentati livelli di carbamazepina. Questo può produrre effetti collaterali carbamazepina dipendenti quali diplopia, mal di testa, atassia o vertigini.
Fenitoina Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di verapamil.  
Antidepressivi
Imipramina Aumento dell’AUC dell’imipramina (≈15%). Non ha effetto sul livello di metabolita attivo desipramina.
Antidiabetici
Gliburide Aumento della Cmax (≈28%) e dell’AUC (≈26%) della gliburide.  
Anti-gotta
Colchicina Aumento dell’AUC (≈2,0 volte) e della Cmax (≈1,3 volte). Ridurre la dose di colchicina (vedere le informazioni relative alla colchicina).
Antiinfettivi
Claritromicina Possibile aumento dei livelli di verapamil.  
Eritromicina Possibile aumento dei livelli di verapamil.  
Rifampicina Diminuzione dell’AUC (≈94%), della Cmax (≈97%) e della biodisponibilità orale (≈92%) del verapamil. Può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil.
Nessun cambiamento della farmacocinetica con somministrazione endovenosa di verapamil.
Telitromicina Possibile aumento dei livelli di verapamil.  
Antineoplastici
Doxorubicina Aumento dell’AUC della doxorubicina (104%) e della Cmax (61%) a seguito della somministrazione orale di verapamil. In pazienti con cancro ai polmoni a piccole cellule.
Nessun cambiamento significativo della farmacocinetica della doxorubicina a seguito della somministrazione endovenosa di verapamil. In pazienti affetti da neoplasie in stato avanzato.
Barbiturici
Fenobarbital Aumento della clearance (≈5 volte) del verapamil somministrato per via orale.  
Benzodiazepine ed altri ansiolitici
Buspirone Aumento dell’AUC e della Cmax del buspirone di ≈3,4 volte.  
Midazolam Aumento dell’AUC (≈3 volte) e della Cmax (≈2 volte) del midazolam.  
Beta-bloccanti
Metoprololo Aumento dell’AUC (≈32,5%) e della Cmax (≈41%) del metoprololo nei pazienti con angina. Vedere paragrafo 4.4.
Propranololo Aumento dell’AUC (≈65%) e della Cmax (≈94%) del propranololo nei pazienti con angina.
Glicosidi cardioattivi
Digitossina Diminuzione della clearance totale corporea (≈27%) e della clearance extrarenale (≈29%) della digitossina.  
Digossina Pazienti sani: aumento della Cmax (≈44%), aumento della C12h (≈53%), aumento della Css (44%) e aumento dell’AUC (50%) della digossina. Ridurre il dosaggio di digossina. Vedere paragrafo 4.4.
Antagonisti del recettore H2
Cimetidina Aumento dell’AUC R-(≈25%) e S-(≈40%) di verapamil con corrispondente diminuzione della clearance di verapamil R- e S-. La cimetidina riduce la clearance di verapamil dopo somministrazione endovenosa di verapamil.
Immunologici/immunosoppressori
Ciclosporine Aumento dell’AUC, Css, Cmax delle ciclosporine circa del 45%.  
Everolimus Everolimus: aumento dell’AUC (≈3,5 volte) e aumento della Cmax (≈2,3 volte); verapamil: aumento della Ctrough (≈2,3 volte). Possono essere necessari determinazioni della concentrazione e un aggiustamento della dose di everolimus.
Sirolimus Sirolimus: aumento dell’AUC (≈2,2 volte); S-verapamil: aumento dell’AUC (≈1,5 volte). Possono essere necessari determinazioni della concentrazione e un aggiustamento della dose di sirolimus.
Tacrolimus Possibile aumento dei livelli di tacrolimus.  
Agenti ipolipemizzanti (Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o statine)
Atorvastatina Possibile aumento dei livelli di atorvastatina, aumento dell’AUC di verapamil di ≈43%. Seguono informazioni aggiuntive.
Lovastatina Possibile aumento dei livelli di lovastatina, aumento dell’AUC (≈63%) e della Cmax (≈32%) del verapamil.
Simvastatina Aumento dell’AUC (≈2,6 volte) e della Cmax (≈4,6 volte) della simvastatina.
Agonisti del recettore della serotonina
Almotriptan Aumento dell’AUC (≈20%) e della Cmax (≈24%) dell’almotriptan.  
Agenti uricosurici
Sulfinpirazone Aumento della clearance (≈3 volte) e diminuzione della biodisponibilità (≈60%) del verapamil dopo somministrazione orale. Può ridurre l’effetto ipotensivante del verapamil.
Nessun cambiamento della farmacocinetica con somministrazione endovenosa di verapamil.  
Altri
Succo di Pompelmo Aumento dell’AUC del verapamil R-(≈49%) e S-(≈37%), aumento della Cmax del verapamil R-(≈75%) e S-(≈51%). Evitare la contemporanea assunzione di verapamil e succo di pompelmo.
Erba di San Giovanni (Iperico) Diminuzione dell’AUC del verapamil R-(≈78%) e S-(≈80%) con corrispondente riduzione della Cmax.  
Altre interazioni ed informazioni addizionali Agenti anti-HIV: la concentrazione plasmatica del verapamil può aumentare grazie alla potenziale capacità di inibizione metabolica di alcuni degli agenti anti-HIV come il ritonavir. Per questo deve essere prestata molta cautela nell’associazione o deve essere diminuita la dose di verapamil. Agenti bloccanti neuromuscolari: dati clinici e studi sugli animali suggeriscono che verapamil può potenziare l’azione degli agenti bloccanti neuromuscolari (curaro simili e depolarizzanti). Per questo motivo può essere necessario diminuire la dose di verapamil e/o quella del bloccante neuromuscolare quando i due farmaci vengono assunti in associazione. Acido Acetilsalicilico: aumento della tendenza al sanguinamento. Etanolo (alcool): innalzamento dei livelli plasmatici di etanolo. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): il trattamento con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (cioè simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono verapamil, dovrebbe essere iniziato alle dosi più basse possibili che successivamente devono essere corrette. Se a pazienti che assumono inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) viene prescritta una terapia a base di verapamil, è necessario valutare una riduzione della dose di statina ed esaminare nuovamente i valori sierici del colesterolo. Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzati dal CYP3A4 e hanno meno probabilità di interagire con verapamil. Digitale: l'impiego clinico di verapamil in pazienti digitalizzati ha dimostrato che l'associazione è ben tollerata se le dosi di digossina sono adeguatamente regolate. Il trattamento cronico con verapamil può aumentare i livelli di digossina nel siero del 50-75% durante la prima settimana di terapia, il che può provocare una tossicità digitalica. Le dosi di mantenimento di digitale devono essere ridotte quando si somministra verapamil e bisogna controllare accuratamente il paziente per evitare una iper o ipodigitalizzazione. Ogni volta che si sospetta una iperdigitalizzazione bisogna ridurre o sospendere temporaneamente la dose di digossina. Dopo la sospensione di Isoptin il paziente deve essere riesaminato, per evitare una ipodigitalizzazione. Farmaci anti-ipertensivi, diuretici e vasodilatatori: verapamil somministrato contemporaneamente ad altri farmaci anti-ipertensivi orali (per esempio: vasodilatatori, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina I, diuretici, beta-bloccanti) di solito ha un effetto additivo sull'abbassamento della pressione arteriosa. In uno studio la contemporanea somministrazione di verapamil e prazosina ha determinato un'eccessiva caduta della pressione. Disopiramide: fino a quando non saranno stati ottenuti dati sulle possibili interazioni fra verapamil e disopiramide, la disopiramide non deve essere somministrata nelle 48 ore precedenti o 24 ore seguenti la somministrazione di verapamil. Nitrati: verapamil è stato somministrato in concomitanza con nitrati a breve e lunga durata d’azione, senza alcuna interazione farmacologica indesiderabile. Cimetidina: la cimetidina riduce la clearance di verapamil e ne aumenta l'emivita di eliminazione. Litio: è stata dimostrata un’accresciuta sensibilità agli effetti del litio (neurotossicità) durante la terapia d’associazione con verapamil, senza comunque cambiamento o crescita dei livelli sierici del litio. La terapia orale con verapamil può provocare un abbassamento dei livelli sierici di litio in pazienti che ricevono una terapia orale, stabile e cronica con litio. I soggetti che sono sottoposti ad una terapia associata devono essere monitorati attentamente. Dabigatran: è richiesto un attento controllo clinico quando verapamil è co-somministrato con dabigatran etexilato (substrato del trasportatore d’efflusso P-gp), in particolare in caso di sanguinamento o anemia e con maggiore attenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Quando verapamil per via orale è stato co-somministrato con dabigatran etexilato (150 mg), un substrato P-gp, si è osservato un aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (Cmax e l’AUC) ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil. La somministrazione contemporanea di verapamil 240 mg a rilascio prolungato con dabigatran etexilato ha determinato un aumento dell'esposizione a dabigatran (aumento della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%). Quando verapamil 120 mg a rilascio immediato viene somministrato un'ora prima di una dose singola di dabigatran etexilato si ha un aumento della Cmax e dell’AUC di dabigatran di circa il 180% e circa il 150% rispettivamente. Diversamente, non è stata osservata un'interazione significativa quando verapamil a rilascio immediato è stato somministrato 2 ore dopo l'assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e dell’AUC di circa il 20%), ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. Nei pazienti con compromissione renale moderata, trattati con verapamil e dabigatran etexilato contemporaneamente, deve essere valutata una riduzione della dose di dabigatran. Dronedarone: occorre prestare cautela quando verapamil è somministrato in associazione con dronedarone. Somministrare verapamil inizialmente a basse dosi e incrementare il dosaggio solo dopo valutazione mediante ECG. Aliskiren: la somministrazione concomitante di verapamil e aliskiren ha determinato un aumento del 97% dell’AUC di aliskiren, come effetto dell’attività inibitoria sulla P-gp di verapamil. Dantrolene: in studi su animali, sono stati osservati casi di fibrillazione ventricolare mortali durante la somministrazione di verapamil e di dantrolene per via endovenosa. L’associazione di verapamil e dantrolene è quindi potenzialmente pericolosa.
6. Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate di seguito si riferiscono a somministrazioni di verapamil in studi clinici, di sorveglianza post-marketing o in sperimentazioni cliniche di fase IV e sono di seguito elencate per classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state cefalea, vertigini, disturbi gastrointestinali: nausea, costipazione e dolore addominale così come bradicardia, tachicardia, palpitazioni, ipotensione, vampate, edema periferico e fatica. Tabella: Reazioni avverse riportate con somministrazione di verapamil in studi clinici e in attività di sorveglianza post-marketing
Classificazione sistemica organica Comune Non comune Rara Non nota
Disturbi del sistema immunitario       Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso Capogiro, cefalea   Parestesia, tremore, sonnolenza. Disturbo extrapiramidale, paralisi (tetraparesi)¹, convulsioni.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione       Iperkaliemia, tolleranza al glucosio alterata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto     Tinnitus Vertigine
Patologie cardiache Bradicardia Palpitazioni, tachicardia.   Blocco atrioventricolare (1°, 2°, 3°), insufficienza cardiaca, arresto sinusale, bradicardia sinusale, asistolia.
Patologie vascolari Vampate di calore, Ipotensione      
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche       Broncospasmo, dispnea.
Patologie gastrointestinali Costipazione, nausea. Dolore addominale. Vomito Fastidio addominale, iperplasia gengivale, ileo.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo     Iperidrosi Angioedema, Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, alopecia, eruzione cutanea, prurito, porpora, eruzione maculo-papulosa, orticaria.
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo       Artralgia, debolezza muscolare, mialgia.
Patologie renali ed urinarie       Insufficienza renale
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella       Disfunzione erettile, galattorrea, ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Affaticamento    
Esami diagnostici       Livelli di prolattina aumentati, enzimi epatici aumentati.
¹ Nell’esperienza post-marketing è stato riportato un caso di paralisi (tetraparesi) associato alla co-somministrazione di verapamil e colchicina. Ciò può essere stato causato dal fatto che la colchicina attraversa la barriera emato-encefalica a causa dell’inibizione del CYP3A4 e della P-gp da parte del verapamil. L’uso combinato di verapamil e colchicina non è raccomandato. Vedere paragrafo 4.5. Nella sperimentazione clinica relativa al controllo della risposta ventricolare in pazienti digitalizzati che avevano fibrillazione o flutter atriali, una frequenza ventricolare inferiore a 50 battiti/min a riposo si è verificata nel 15% dei pazienti ed ipotensione asintomatica nel 5% dei pazienti. Trattamento di effetti indesiderati cardiovascolari acutiLa frequenza di effetti indesiderati cardiovascolari che richiedano una terapia è rara; quindi l'esperienza con il loro trattamento è limitata. Ogni volta che si verificano una ipotensione grave o un blocco AV completo dopo somministrazione orale di verapamil, bisogna applicare immediatamente le misure d'urgenza appropriate, per esempio somministrazione endovenosa di isoproterenolo, norepinefrina, atropina (tutti alle dosi abituali) o gluconato di calcio (soluzione al 10%). Se è necessario un ulteriore sostegno, si possono somministrare farmaci inotropi (dopamina o dobutamina). Il trattamento e la dose devono dipendere dalla gravità e dalla situazione clinica nonchè dal giudizio e dall'esperienza del medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati e ben controllati in donne gravide. Verapamil attraversa la barriera placentare ed è stato ritrovato nel cordone ombelicale. Poiché gli studi sulla riproduzione nell'animale non sono sempre in grado di far prevedere la risposta nell'uomo, verapamil deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Il verapamil cloridrato e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Dati limitati relativamente alla somministrazione orale hanno dimostrato che la dose di verapamil che attraverso il latte viene ingerita dal lattante è bassa (0,1-1% della dose orale assunta dalla madre). Tuttavia non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. A causa della gravità dei potenziali effetti indesiderati nel lattante, verapamil deve essere somministrato alla donna durante l’allattamento solo nel caso in cui lo si ritenga indispensabile al benessere della madre.
8. Conservazione
Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film e Isoptin 40 mg Compresse rivestite : questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Isoptin 120 mg, 180 mg e 240 mg Compresse a rilascio prolungato : conservare a temperatura non superiore a 25°C.
9. Principio attivo
Isoptin 40 mg Compresse rivestite Una compressa rivestita contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 40,0 mg; § eccipienti con effetti noti: lattosio, saccarosio.Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Una compressa rivestita con film contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 80,0 mg. Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 120,0 mg; § eccipienti con effetti noti: sodio. Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 180,0 mg; § eccipienti con effetti noti: sodio. Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato Una compressa a rilascio prolungato contiene: § principio attivo: verapamil cloridrato 240,0 mg; § eccipienti con effetti noti: sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
10. Eccipienti
Isoptin 40 mg Compresse rivestite Amido di mais, amido di patata, calcio carbonato, cera montana glicolata, acacia, lattosio monoidrato, magnesio stearato, povidone, saccarosio, silice colloidale anidra, carmellosa sodica, talco, titanio diossido E171, ossido di ferro giallo.Isoptin 80 mg Compresse rivestite con film Calcio fosfato bibasico diidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, ipromellosa, macrogol 6000, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, talco, titanio diossido E171. Isoptin 120 mg Compresse a rilascio prolungato Cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, talco, titanio diossido E171, macrogol 400 e macrogol 6000, povidone K30, sodio alginato, cera montana glicolata. Isoptin 180 mg Compresse a rilascio prolungato Cellulosa microcristallina, ossido di ferro rosso E 172, cera montana glicolata, ipromellosa, magnesio stearato, macrogol 400, macrogol 6000, povidone, sodio alginato, talco, titanio diossido E171. Isoptin 240 mg Compresse a rilascio prolungato Cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, talco, titanio diossido E171, macrogol 400, macrogol 6000, povidone, sodio alginato, cera montana glicolata, giallo di chinolina e indigo carminio lacca di alluminio E104+E132 (Green Lake E104/E132).
11. Sovradosaggio
Sintomi Ipotensione, bradicardia fino a blocco AV di grado elevato ed arresto sinusale, iperglicemia, apatia ed acidosi metabolica. In seguito ad overdose si sono verificati decessi. Trattamento Il trattamento del sovradosaggio deve essere di sostegno e individualizzato. La stimolazione beta-adrenergica e/o la somministrazione parenterale di soluzioni di calcio (cloruro di calcio) e l’irrigazione intestinale possono aumentare il flusso di ioni calcio attraverso i canali lenti e questi metodi sono stati usati con successo nel trattamento di un sovradosaggio volontario con verapamil. Reazioni ipotensive clinicamente significative o blocco AV di grado elevato devono essere trattati rispettivamente con vasopressori o "pacing" cardiaco. L'asistolia deve essere trattata con le misure consuete, fra cui l’uso di una stimolazione beta adrenergica (cioè isoproterenolo cloridrato), altri agenti vasopressori o la rianimazione cardiopolmonare. A causa del ritardato assorbimento dei prodotti a rilascio modificato, alcuni pazienti potrebbero richiedere ulteriore osservazione ed ospedalizzazione per un periodo superiore alle 48 ore. Verapamil non può essere eliminato tramite emodialisi.
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