Ixed 1.000 ui/10 ml polvere e solvente per soluzione per infusione 1 flaconcino polvere + 1 flaconcino solvente da 10 ml + set per la ricostituzione/somministrazione

Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell’emofilia. Posologia Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della deficienza di fattore IX, dalla sede e dall’entità dell’emorragia, dalla condizione clinica del paziente. Il numero di unità di fattore IX somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), correlate allo standard attuale dell’OMS per i prodotti del fattore IX. L’attività del fattore IX nel plasma è espressa o come percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative ad uno standard internazionale per il fattore IX plasmatico). L’attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore IX è equivalente a quella della quantità di fattore IX contenuto in un millilitro di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose di fattore IX necessaria si basa sulla osservazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore IX per Kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore IX plasmatico dello 0,8% dell’attività normale. La dose necessaria viene calcolata usando la seguente formula: Unità necessarie = peso corporeo (Kg) x aumento desiderato di fattore IX (%) (UI/dl) x (reciproco del recupero osservato) La quantità da somministrare e la frequenza delle applicazioni devono essere sempre guidate dall’efficacia clinica nel singolo caso. Raramente i prodotti di fattore IX devono essere somministrati più di una volta al giorno. Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l’attività del fattore IX nel periodo corrispondente non deve scendere al di sotto del dato livello di attività plasmatica (in % del normale). La seguente tabella può essere usata come riferimento in episodi emorragici e chirurgici:

Grado di emorragia/Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore IX necessario (%)(UI/dl)	Frequenza delle dosi (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartro precoce, emorragia muscolare o emorragia orale	20 – 40	Ripetere ogni 24 ore. Almeno 1 giorno, finché l’episodio emorragico indicato dal dolore è risolto o si è raggiunta la guarigione.
Emartro, emorragia muscolare o ematoma più estesi	30 – 60	Ripetere l’infusione ogni 24 ore per 3 – 4 giorni o più, finché il dolore e l’invalidità grave sono passati.
Emorragie a rischio di vita	60 – 100	Ripetere l’infusione ogni 8 – 24 ore finché il sintomo è passato.
Chirurgia
Chirurgia minore incluse le estrazioni dentarie	30 – 60	Ogni 24 ore, almeno 1 giorno, fino alla guarigione.
Chirurgia maggiore	80 – 100 (pre– e post–operazione)	Ripetere l’infusione ogni 8 – 24 ore fino ad una adeguata guarigione della ferita; poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un’attività di fattore IX da 30% a 60% (UI/dl).

Monitoraggio del trattamento Durante il corso del trattamento, è richiesta un’appropriata determinazione dei livelli di fattore IX per regolare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. In particolare, nel caso di grandi interventi chirurgici, è indispensabile controllare accuratamente la terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore IX). Le risposte al fattore IX possono variare nei singoli pazienti, raggiungendo diversi livelli del recupero in vivo e mostrando una emivita differente. Profilassi Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia B grave le dosi usuali sono da 20 a 40 UI di fattore IX per kg di peso corporeo a intervalli di 3 – 4 giorni. In alcuni casi, specialmente per i pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli terapeutici più brevi o dosi più elevate. I pazienti devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Se i livelli di attività plasmatica di fattore IX attesi non sono raggiunti, o se l’emorragia non è sotto controllo con una dose appropriata, si deve eseguire un’analisi per determinare se è presente un inibitore del fattore IX. In pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con fattore IX può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere diretto da un medico con esperienza nella cura di pazienti emofilici. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IXED nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state ancora stabilite. Modo di somministrazione Uso endovenoso Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6. Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa, per iniezione o infusione lenta. Si raccomanda di non somministrare dosi superiori a 100 UI/Kg di peso corporeo pro die. La velocità di infusione deve essere valutata per ogni singolo paziente.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualunque degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità Come con qualunque prodotto proteico endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con IXED. Il prodotto contiene tracce di proteine umane diverse dal fattore IX. I pazienti devono essere informati sui primi segni di reazioni di ipersensibilità inclusi orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi. I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente la somministrazione del prodotto e di contattare il proprio medico se questi segni si manifestano. In caso di shock devono essere seguite le linee guida specifiche attuali della terapia dello shock. Informazioni importanti sugli ingredienti di IXED Questo medicinale contiene fino a 0,18 mmol (o 4,1 mg) di sodio per ml di soluzione ricostituita (equivalenti a 1,8 mmol o 41 mg di sodio per flaconcino da 10 ml). Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato. Questo medicinale contiene fino a 10 UI/ml di Eparina. L’Eparina può causare reazioni allergiche e riduzione della conta delle piastrine, che può compromettere la coagulazione ematica. Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche indotte da Eparina, devono evitare l’uso di medicinali contenenti Eparina. Inibitori Dopo trattamenti ripetuti con fattore IX della coagulazione del plasma umano i pazienti devono essere controllati per lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) che devono essere quantificati in Unità Bethesda (BU) usando appropriati test biologici. Ci sono segnalazioni in letteratura che mostrano una correlazione tra presenza di inibitori del fattore IX e reazioni allergiche. Perciò, in pazienti che manifestano reazioni allergiche, deve essere valutata la presenza di un inibitore. Da notare che i pazienti con inibitori di fattore IX possono avere un maggior rischio di anafilassi ad una successiva esposizione al fattore IX. A causa del rischio di reazioni allergiche con i concentrati di fattore IX, la somministrazione iniziale di fattore IX deve avvenire, in accordo con il parere del medico curante, sotto controllo medico e in un ambiente dove può essere fornita un’appropriata cura medica per le reazioni allergiche. Tromboembolismo Poiché l’uso di concentrati di fattore IX è stato storicamente associato con lo sviluppo di complicanze tromboemboliche, con un rischio più elevato per i preparati scarsamente purificati, l’impiego di prodotti contenenti fattore IX può essere potenzialmente rischioso in pazienti con segni di fibrinolisi ed in quelli con coagulazione intravascolare disseminata (CID). Pertanto, a causa del rischio potenziale di complicanze trombotiche, quando si somministra questo prodotto a pazienti con epatopatie, a quelli in periodo post–operatorio o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o CID, deve essere intrapresa, mediante appropriati test biologici, una sorveglianza clinica per individuare i primi segni di coagulopatie trombotiche e da consumo. In ognuna di queste situazioni, il beneficio del trattamento con IXED deve essere valutato in rapporto al rischio di tali complicazioni. Sicurezza virale Misure standard per prevenire le infezioni conseguenti all’uso di prodotti medicinali preparati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle donazioni individuali e dei pool plasmatici per specifici marcatori di infezione e l’inclusione di step di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Ciò nonostante, quando si somministrano specialità medicinali preparate da sangue o plasma umano non può essere totalmente esclusa la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò si applica anche a virus e altri patogeni emergenti o sconosciuti. Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus con involucro lipidico come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) ed il virus dell’epatite C (HCV). Le misure prese possono avere un valore limitato contro i virus senza involucro lipidico come il virus dell’epatite A (HAV) ed il parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può essere grave in gravidanza (infezione fetale) ed in individui con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (es. anemia emolitica). Una vaccinazione appropriata (epatite A e B) dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti che ricevono regolarmente derivati da plasma umano (fattore IX della coagulazione). È fortemente raccomandato che ogni volta che si somministra IXED ad un paziente, siano registrati sia il nome che il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente ed il lotto del prodotto. Popolazione pediatrica Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di IXED nei bambini di età inferiore a 6 anni. Le Avvertenze speciali e precauzioni di impiego elencate in questo paragrafo si applicano sia alla popolazione adulta che a quella pediatrica.

Non sono state riportate interazioni del concentrato di fattore IX della coagulazione del plasma umano con altri prodotti medicinali. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica.

Riassunto del profilo di sicurezza Ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di bruciore e dolore pungente in sede di infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di costrizione toracica, parestesia, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente e possono in alcuni casi progredire ad anafilassi acuta (shock incluso). In alcuni casi queste reazioni sono progredite ad anafilassi acuta e si sono manifestate in stretta associazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX (vedere anche il paragrafo 4.4). È stata segnalata sindrome nefrosica in seguito al tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti con emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazioni allergiche. In casi rari è stata osservata febbre. Pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti il fattore IX (inibitori). La presenza di questi inibitori si manifesta con una insufficiente risposta clinica. In tali casi, è raccomandato contattare un centro specializzato in emofilia. Esiste un potenziale rischio di eventi tromboembolici in seguito alla somministrazione di prodotti contenenti fattore IX, con un rischio maggiore per i preparati scarsamente purificati. L’uso di prodotti a base di fattore IX a basso grado di purezza è stato associato con casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. L’uso di fattore IX ad elevato grado di purezza è raramente associato alla comparsa di tali effetti indesiderati. Per le informazioni sulla sicurezza in relazione agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4. Elenco delle reazioni avverse Gli effetti indesiderati che possono manifestarsi con Fattore IX della coagulazione del plasma umano sono riportati nella tabella seguente, stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e per livello termine preferito [PT]). La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Non ci sono dati consistenti sulla frequenza delle reazioni avverse ricavati da studi clinici. I seguenti dati sono in linea con il profilo di sicurezza dei prodotti contenenti fattore IX e in parte osservati nell’esperienza post–marketing; poiché la segnalazione post marketing delle reazioni avverse è volontaria e relativa ad una popolazione di dimensioni non note, non risulta possibile stimare la frequenza di queste reazioni.

Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA (SOC)	Reazioni avverse (Termine MedDRA Preferito [PT])	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Coagulazione intravascolare disseminata	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità o reazioni allergiche (Ipersensibilità)	Non nota
	Reazione anafilattica	Non nota
	Shock anafilattico	Non nota
Disturbi psichiatrici	Irrequietezza	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Non nota
	Letargia	Non nota
	Parestesia	Non nota
Patologie cardiache	Tachicardia	Non nota
	Infarto miocardico	Non nota
Patologie vascolari	Rossore	Non nota
	Ipotensione	Non nota
	Evento tromboembolico (Embolia)	Non nota
	Trombosi venosa	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Sibilo	Non nota
	Embolia polmonare (Embolia polmonare e infarto polmonare)	Non nota
Patologie gastrointestinali	Nausea	Non nota
	Vomito	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Angioedema	Non nota
	Orticaria generalizzata (Orticaria)	Non nota
	Pomfi (Orticaria)	Non nota
Patologie renali e urinarie	Sindrome nefrosica	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sensazione di bruciore in sede di infusione (Sensazione di bruciore)	Non nota
	Dolore pungente in sede di applicazione (Dolore in sede di applicazione)	Non nota
	Brividi	Non nota
	Costrizione toracica (Fastidio al torace)	Non nota
	Piressia	Non nota
Esami diagnostici	Sviluppo di inibitori del Fattore IX (Anticorpi inibitori)	Non nota

Laddove non ci sia corrispondenza tra la descrizione riportata per le reazioni avverse con i termini preferiti (Preferred Term–PT) del dizionario MedDRA, questi ultimi sono riportati tra parentesi. Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore IX. In base al raro manifestarsi dell’emofilia B nelle donne, dati sull’uso del fattore IX durante la gravidanza e l’allattamento non sono disponibili. Pertanto il fattore IX può essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.

Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce.

Fattore IX della coagulazione del plasma umano. Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI o 1000 UI di fattore IX umano della coagulazione. IXED contiene approssimativamente 50 UI/ml (500 UI/10 ml) o 100 UI/ml (1000 UI/10 ml) di fattore IX umano della coagulazione dopo ricostituzione.

	IXED 500 UI/10 ml	IXED 1000 UI/10 ml
fattore IX della coagulazione del plasma umano	500 UI/flaconcino	1000 UI/flaconcino
fattore IX della coagulazione del plasma umano ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili	50 UI/ ml (500 UI/10 ml)	100 UI/ ml (1000 UI/10 ml)
volume solvente	10 ml	10 ml

L’attività (UI) è determinata usando il metodo coagulativo della Farmacopea Europea. L’attività specifica di IXED è circa 100 UI/ mg di proteine. Prodotto da plasma di donatori umani. Eccipienti con effetto noto: Questo medicinale contiene fino a 0,18 mmol (o 4,1 mg) di sodio per ml di soluzione ricostituita (equivalenti a 1,8 mmol o 41 mg di sodio per flaconcino da 10 ml). Da tenere in considerazione per i pazienti che seguono una dieta a regime sodico controllato. Questo medicinale contiene fino a 10 UI/ml di Eparina. L’Eparina può causare reazioni allergiche e riduzione della conta delle piastrine, che può compromettere la coagulazione ematica. Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche indotte da Eparina, devono evitare l’uso di medicinali contenenti Eparina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Flaconcino di polvere : Sodio cloruro Sodio citrato Glicina Eparina sodica Antitrombina III umana concentrata Flaconcino di solvente : Acqua per preparazioni iniettabili.

Non è stata riportato nessun sintomo di sovradosaggio con fattore IX della coagulazione del plasma umano.