Jivi 500 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro), solvente: siringa preriempita (vetro), polvere: 500 ui, solvente: 2,5 ml (200 ui/ml) 1 flaconcino + 1 siringa preriempita + 1 adattatore per flaconcino con filtro + 1 set per l'infusione in vena

Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti precedentemente trattati, di età ≥12 anni, con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).

Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento: Durante il trattamento si consiglia di determinare in maniera appropriata i livelli del fattore VIII per confermare il raggiungimento dei livelli desiderati. La risposta al fattore VIII dei singoli individui può infatti essere diversa, dimostrando emivite e recuperi differenti tra loro. Il calcolo della dose basata sul peso corporeo può richiedere degli aggiustamenti nei pazienti in sovrappeso. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è necessario eseguire il monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività del fattore VIII plasmatico). Quando per determinare l’attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti si utilizza un test di coagulazione one-stage, basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) in vitro, i risultati dell’attività plasmatica del fattore VIII possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT, sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test; da ciò può derivare una sovrastima o una sottostima dell’attività del fattore VIII. Notare che possono esservi discrepanze significative tra i risultati ottenuti con alcuni reagenti specifici utilizzati per il test della coagulazione one-stage, basato sull’aPTT, e quelli ottenuti con il test cromogenico. Questo aspetto è importante per il monitoraggio dell’attività del fattore VIII di Jivi e in caso di cambiamento del laboratorio e/o dei reagenti utilizzati per il test. Questo vale anche per i prodotti a base di fattore VIII modificati ad azione prolungata. I laboratori che intendono misurare l’attività di Jivi devono verificare l’accuratezza delle loro procedure. Uno studio sul campo ha indicato che l’attività del fattore VIII di Jivi può essere misurata accuratamente nel plasma utilizzando sia un test con substrato cromogenico (CS) validato sia un test della coagulazione one-stage (OS) con reagenti specifici. Per quanto riguarda Jivi, alcuni reagenti a base di silice (ad esempio APTT-SP, STA-PTT) utilizzati per il test one-stage possono causare una sottostima dell’attività del fattore VIII di Jivi nei campioni di plasma, mentre alcuni reagenti, come ad esempio quelli con attivatori a base di caolino, possono portare ad una sovrastima. L’effetto clinico del fattore VIII è l’elemento più importante per valutare l’efficacia del trattamento. Per ottenere risultati clinici soddisfacenti potrebbe essere necessario regolare il dosaggio in base alle caratteristiche individuali del singolo paziente. Se la dose calcolata non consente di raggiungere i livelli attesi di fattore VIII o se l’emorragia non risulta sotto controllo dopo la somministrazione della dose calcolata, bisogna sospettare la presenza di un inibitore circolante contro il fattore VIII o di anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo 4.4). Posologia: La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per i prodotti concentrati a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma si esprime come percentuale (riferita al plasma umano normale) o, preferibilmente, in UI (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno: Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attività normale. La dose necessaria di Jivi è determinata utilizzando la seguente formula: Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioè 0,5 per un recupero del 2,0%). La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all’efficacia clinica necessaria nel singolo caso. In caso di eventi emorragici come sotto elencati, l'attività del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in% della norma) nel periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici: Tabella 1: Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici negli adolescenti e negli adulti

Grado dell’emorragia/Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%) (UI/dL)	Frequenza di somministrazione (ore)/Durata della terapia (giorni)
Emorragia	20-40	Ripetere l’infusione ogni 24-48 ore, per almeno 1 giorno, fino a quando si è risolto l’episodio emorragico sulla base della valutazione del dolore o si è raggiunta la guarigione
Emartri o emorragie muscolari iniziali o emorragie del cavo orale
Emartri o emorragie muscolari più estesi o ematomi	30-60	Ripetere l’infusione ogni 24-48 ore per 3-4 giorni o più, fino a scomparsa del dolore e risoluzione del deficit funzionale
Emorragie pericolose per la vita	60-100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell’evento
Chirurgia	30-60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino a raggiungimento della guarigione
Chirurgia minore (inclusa l’estrazione dentaria)
Chirurgia maggiore	80-100 (pre- e post-operatorio)	Ripetere la somministrazione ogni 12-24 ore fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni al fine di mantenere un’attività del fattore VIII del 30-60% (UI/dL)

Profilassi: Tutte le decisioni volte ad individuare il regime profilattico appropriato devono basarsi su una valutazione clinica che tenga in considerazione le caratteristiche individuali del paziente e la sua risposta al trattamento. Per la profilassi, la dose è di 45-60 UI/kg ogni 5 giorni. A seconda delle caratteristiche cliniche del paziente, tale dose può anche essere di 60 UI/kg ogni 7 giorni o di 30-40 UI/kg due volte alla settimana (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Nei pazienti in sovrappeso, la dose profilattica massima per infusione non deve superare le 6.000 UI. Popolazione pediatrica: Jivi non è indicato nei pazienti non precedentemente trattati e nei pazienti di età inferiore a 12 anni. Popolazione adolescente: La posologia del trattamento al bisogno e profilattico nei pazienti adolescenti è uguale a quella dei pazienti adulti. Popolazione anziana: L’esperienza è limitata nei pazienti ≥65 anni. Modo di somministrazione: Jivi è per uso endovenoso. Jivi deve essere infuso per via endovenosa nell’arco di 2-5 minuti, in base al volume totale. La velocità di somministrazione deve essere determinata in base al grado di benessere del paziente (velocità massima di infusione: 2,5 mL/min). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e foglio illustrativo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di topo o di criceto.

Tracciabilità: Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilità: Con Jivi sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il medicinale può contenere tracce di proteine di topo e criceto. Le reazioni di ipersensibilità possono essere dovute anche ad anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo “Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG)”). Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilità, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi. Ove opportuno, avviare un trattamento sintomatico dell’ipersensibilità. In caso di anafilassi o shock, deve essere somministrato il trattamento medico standard. Inibitori: La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII rappresenta una complicanza nota del trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori generalmente sono immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma attraverso il metodo Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione (exposure days, ED), ma presente per tutta la vita, seppure con frequenza non comune. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 50 giorni di esposizione. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di una risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito il test specifico per determinare la presenza o meno di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e dovranno essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e degli inibitori del fattore VIII. Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG): Una risposta immunitaria clinica associata alla presenza di anticorpi contro il PEG, manifestatasi con sintomi di ipersensibilità acuta e/o perdita dell’effetto farmacologico, è stata osservata principalmente nei primi 4 giorni di esposizione. Livelli di fattore VIII ridotti al termine dell’infusione in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili indicano che la perdita dell’effetto farmacologico è probabilmente dovuta ad anticorpi contro il PEG; in tali casi, la somministrazione di Jivi deve essere interrotta ed i pazienti devono tornare ad utilizzare un prodotto a base di fattore VIII che sia risultato efficace in passato. Con l’aumento dell’età è stata osservata una riduzione significativa del rischio di risposta immunitaria al PEG. Questo effetto può essere correlato ad uno sviluppo del sistema immunitario e, pur essendo difficile definire una soglia netta per la variazione del rischio, esso si manifesta prevalentemente nei bambini emofilici in tenera età. Le implicazioni di qualsiasi rischio potenziale per i pazienti colpiti da una reazione di ipersensibilità a proteine pegilate non sono note. I dati mostrano che, nei soggetti colpiti, in seguito all’interruzione del trattamento con Jivi, il titolo degli anticorpi IgM contro il PEG diminuiva progressivamente fino a diventare irrilevabile. Non è stata riscontrata alcuna reattività crociata tra anticorpi IgM contro il PEG e altri prodotti non modificati a base di fattore VIII. Tutti i pazienti sono stati trattati con successo con i prodotti a base di fattore VIII utilizzati in precedenza. Eventi cardiovascolari: In pazienti con fattori di rischio cardiovascolare la terapia sostitutiva con il fattore VIII può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze da catetere: Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Popolazione pediatrica: Le avvertenze e le precauzioni riportate riguardano sia gli adulti sia gli adolescenti. Jivi non è indicato nei pazienti di età <12 anni e nei pazienti non precedentemente trattati (PUP). Contenuto di sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza: Sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) e, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (shock incluso). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Jivi (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente negli studi clinici nei pazienti precedentemente trattati (PTP) sono state cefalea, tosse e piressia. Tabella delle reazioni avverse: La sicurezza di Jivi è stata valutata in un totale di 221 pazienti,148 adolescenti/adulti e 73 pazienti pediatrici di età <12 anni, che hanno partecipato a tre studi pilota di fase I e III [PROTECT VIII]. Nello studio PROTECT VIII, 121 pazienti hanno partecipato allo studio di estensione, raggiungendo una mediana di durata totale del trattamento di 3,9 anni [intervallo: 0,8-7,0]. Il tempo mediano di partecipazione allo studio nei pazienti pediatrici di età <12 anni è stato di 237 giorni, per un totale di 3.219 ED e una mediana di 53 ED (intervallo: 1-68) per soggetto. Il numero mediano di giorni di esposizione a Jivi per soggetto è stato di 95 (min-max: 1-698) per tutti i soggetti. La tabella riportata in basso è conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PTP)a
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Capogiro	Comune
	Disgeusia	Non comune
Patologie vascolari	Vampate	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, nausea, vomito	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritemac, Eruzione cutanead	Comune
	Prurito	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazioni nella sede d’infusioneb, Piressia	Comune

^a La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti precedentemente trattati. ^b Include prurito nella sede d’infusione, eruzione cutanea nella sede d’infusione e prurito nella sede di puntura vascolare. ^c Include eritema ed eritema multiforme. ^d Include eruzione cutanea ed eruzione cutanea papulosa. Non ci sono stati cambiamenti nel profilo di sicurezza durante lo studio di estensione. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Immunogenicità: L’immunogenicità è stata valutata negli studi clinici condotti con Jivi in 159 adolescenti (età ≥12 anni) e adulti precedentemente trattati (tra cui pazienti chirurgici) con diagnosi di emofilia A grave (FVIII:C <1%) e ≥150 giorni di esposizione. Inibitori contro il FVIII: Non sono stati riscontrati casi di inibitori contro il fattore VIII de novo né sono stati confermati casi di inibitori. È stato segnalato ma non confermato un solo caso di inibitore contro il fattore VIII a basso titolo (1,7 UB/mL) in un paziente adulto in procinto di sottoporsi ad un intervento chirurgico. Anticorpi anti-PEG: In un paziente è stata osservata una risposta immune nei confronti del PEG, con sviluppo di anticorpi IgM specifici contro il PEG. La risposta immunitaria è stata accompagnata da una reazione clinica di ipersensibilità dopo 4 infusioni di Jivi. Gli anticorpi contro il PEG sono scomparsi alla sospensione della somministrazione di Jivi. Dal 5° ED fino alla fine dello studio di estensione non è stata osservata alcuna risposta immunitaria clinica al PEG che è risultata in una perdita di efficacia del medicinale o in ipersensibilità. Popolazione pediatrica: Negli studi clinici completati in 73 PTP pediatrici di età <12 anni (44 PTP <6 anni, 29 PTP 6- <12 anni) sono state osservate reazioni avverse dovute ad una risposta immunitaria al PEG in bambini di età inferiore a 6 anni. In 10 pazienti su 44 (23%) del gruppo d’età inferiore a 6 anni è stata osservata una perdita dell’effetto farmacologico causata da anticorpi neutralizzanti contro il PEG nei primi 4 giorni di esposizione. In 3 pazienti su 44 (7%) la perdita dell’effetto farmacologico è stata associata a reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Non è stato possibile identificare agenti scatenanti o predittivi della risposta immunitaria al PEG. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento: Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. A causa della scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato. Fertilità: Negli studi di tossicità sistemica a dosi ripetute condotti con Jivi nel ratto e nel coniglio non sono stati osservati effetti correlati al trattamento sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). L’effetto sulla fertilità umana non è noto.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Durante il periodo di validità complessivo di 2 anni, il medicinale (confezionato) può essere mantenuto ad una temperatura fino a 25 °C per un periodo limitato di 6 mesi. La data di termine del periodo di conservazione di 6 mesi ad una temperatura fino a 25 °C deve essere annotata sulla scatola del medicinale. Questa data non deve mai superare la data di scadenza stampata sull’imballaggio esterno. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero ma deve essere utilizzato o eliminato. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Jivi 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.Dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 100 UI (250 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.Dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 200 UI (500 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 1.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 400 UI (1.000 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 2.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 800 UI (2.000 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 3.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 1.200 UI (3.000 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. La potenza in Unità Internazionali (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di Jivi è approssimativamente di 10.000 UI/mg di proteina. Il principio attivo damoctocog alfa pegol è un fattore VIII umano della coagulazione ricombinante deleto del dominio B e PEGilato in maniera sito-specifica grazie al legame con una catena ramificata di polietilenglicole (PEG) da 60 kDa (due PEG da 30 kDa), prodotto in cellule renali di criceto neonato (Baby Hamster Kidney - BHK). Il peso molecolare della proteina è approssimativamente di 234 kDa. Jivi è prodotto senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale sia durante la fase di coltura cellulare che durante le procedure di purificazione, PEGilazione o formulazione finale. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Polvere: Saccarosio, Istidina, Glicina, Cloruro di sodio, Cloruro di calcio diidrato, Polisorbato 80, Acido acetico glaciale (per la correzione del pH). Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

Negli studi clinici è stato riscontrato un caso di sovradosaggio. Non sono stati segnalati eventi avversi.