Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino

Posologia Nella somministrazione per via endovenosa non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levo–folinato per minuto a causa del contenuto in calcio della soluzione. Nel trattamento del carcinoma del colon–retto, in associazione con le fluoropirimidine, il dosaggio del calcio levo–folinato viene determinato in funzione dei protocolli chemioterapici adottati. Le posologie più frequentemente utilizzate in associazione al 5–fluorouracile sono 100 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi in infusione lenta (10 min.) ogni 4 settimane o 250 mg/m²/settimana per 6 settimane seguite da 2 di intervallo.Nel "rescue" ad alte dosi di metotressato il calcio levo–folinato è efficace nella prevenzione della mielosoppressione alle dosi di 100 mg/m² per livelli sierici di metotressato di 10^{–6 M. Le dosi possono essere proporzionalmente aumentate per livelli ematici di antiblastico più elevato. Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale.} Non si ritiene necessario indicare particolari raccomandazioni durante la preparazione della soluzione in quanto il calcio levo–folinato è sprovvisto di attività citotossica intrinseca. Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione: diluire il contenuto del flaconcino in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione: diluire il contenuto del flaconcino in 15–20 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Le soluzioni così ottenute sono compatibili con soluzione glucosata e con soluzione fisiologica.

La terapia con Lederfolin è controindicata nei seguenti casi: • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Anemia perniciosa o altre anemie dovute a carenza di vitamina B12. Per l’utilizzo del calcio levo–folinato con il metotrexate o il 5–fluorouracile durante la gravidanza e l’allattamento, vedere il paragrafo 4.6 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti Methotrexate e 5–fluorouracile. Trattamento in concomitanza con ceftriaxone nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di linee di infusione separate. Vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 6.2.

LEDERFOLIN 100 mg polvere per soluzione per infusione e LEDERFOLIN 175 mg polvere per soluzione per infusione, devono essere somministrati esclusivamente per via endovenosa. Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale (vedere oltre paragrafo "Calcio levo– Folinato/ Methotrexate") Generali Il calcio levo–folinato deve essere usato con il Methotrexate o 5–fluorouracile solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il cancro. Il trattamento con calcio levo–folinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12. Molti prodotti medicinali citotossici –inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA– portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico. In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti–epilettici. È raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti–epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo la sua interruzione (vedere anche sez.4.5). Calcio levo–folinato/5–fluorouracile Il calcio levo–folinato può potenziare il rischio di tossicità del 5– fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato. Quando il calcio levo–folinato ed il 5–fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5–fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità rispetto a quando il 5–fluorouracile viene usato da solo. Il trattamento combinato con 5–fluorouracile/calcio levo–folinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi. Poiché la diarrea potrebbe essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte. Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose di 5–FU fino a che i sintomi non siano completamente scomparsi. Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità. Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti. In pazienti anziani o in pazienti che si sono sottoposti a radioterapia preliminare, è raccomandato iniziare con un dosaggio ridotto di 5–fluorouracile. Il calcio levo–folinato non deve essere mescolato con 5–fluorouracile nella stessa infusione endovenosa. I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5–fluorouracile/calcio levo– folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi. Terapia con 5–FU/calcio levo–folinato Un emocromo completo con la conta differenziale dei leucociti e piastrine deve essere effettuato prima di ciascun trattamento e settimanalmente durante i primi due cicli; in tutti i cicli seguenti l’emocromo completo deve essere effettuato al tempo del nadir atteso dei leucociti. Test degli elettroliti e della funzionalità epatica: prima di ciascun trattamento per i primi 3 cicli e successivamente un ciclo sì ed uno no. Calcio levo–folinato/Methotrexate. Il Lederfolin non deve essere somministrato per via intratecale. È stata riportata morte con la somministrazione intratecale di calcio levo–folinato, a seguito di sovradosaggio intratecale di Methotrexate. Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del Methotrexate vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Methotrexate. Il calcio levo–folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del Methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del Methotrexate e/o del suo metabolita nel rene. I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del Methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al Methotrexate (vedere scheda tecnica del Methotrexate). La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da Methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di Methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio levo–folinato. Dosi eccessive di calcio levo–folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di Methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio levo–folinato si accumula dopo cicli ripetuti. La resistenza al Methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al "rescue" con acido levo–folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto. Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il Methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica. Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di Methotrexate ed il "rescue" con calcio levo–folinato, minore è l’efficacia del calcio levo–folinato nel contrastare la tossicità. La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il Methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del Methotrexate o con il legame all’albumina sierica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche. Terapia con Methotrexate/calcio levo–folinato Livelli di creatinina sierica e livelli sierici di Methotrexate: almeno una volta al giorno. pH delle urine: in casi di sovradosaggio da Methotrexate o di ritardata escrezione, monitorare in maniera appropriata per assicurare il mantenimento di un pH ≥7,0. L’insorgenza di effetti indesiderati (fra i più comuni diarrea, mucosite, leucopenia) conseguenti al potenziamento dell’attività delle fluoropirimidine da parte del calcio levo–folinato richiede la pronta adozione delle necessarie contromisure terapeutiche. Convulsioni e/o sincope sono stati riportati raramente in pazienti portatori di tumore in trattamento con calcio levo–folinato, di solito in associazione a fluoripirimidine, ed in particolare in pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale o in pazienti predisposti; tuttavia non è stata stabilita una correlazione diretta con questi episodi.

Note interazioni del calcio levo–folinato con le fluoropirimidine, con il metotressato ed altri anti–folici. Quando il calcio levo–folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata. Il calcio levo–folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere anche sez. 4.4 e 4.8). Come per le altre sostanze contenenti calcio il trattamento in concomitanza con ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤28 giorni di età), anche in caso di utilizzo di linee di infusione separate (rischio fatale di precipitazione del sale di ceftriaxone–calcio nel flusso sanguigno del neonato, vedere paragrafo 4.8). In pazienti di età superiori a 28 giorni (inclusi gli adulti) il ceftriaxone non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni endovenose contenenti calcio incluso Lederfolin attraverso la stessa linea di infusione (es. attraverso un connettore a Y). In caso di utilizzo della stessa linea per somministrazioni sequenziali, la linea deve essere lavata con un liquido compatibile tra le infusioni.

I seguenti effetti indesiderati osservati e segnalati durante il trattamento con calcio levo–folinato sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entrambe le indicazioni terapeutiche: Disturbi del sistema immunitario Molto raro: reazioni allergiche incluse reazioni anafilattoidi/anafilattiche (compreso lo shock) e orticaria Patologie del sistema nervoso Raro: aumento della frequenza delle crisi epilettiche (vedere anche sezione 4.5) e/o sincope Patologie gastrointestinali Raro: patologie gastrointestinali dopo alte dosi Disturbi psichiatrici: Raro: insonnia, agitazione e depressione dopo alte dosi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non Comune: febbre è stata osservata dopo la somministrazione di calcio levo–folinato come soluzione per iniezione Casi di Sindrome di Stevens–Johnson (SJS) e di Necrolisi Tossica Epidermica (NTE), alcuni fatali, sono stati riportati in pazienti riceventi calcio levo–folinato in combinazione con altri agenti con un’associazione accertata a questi disturbi. Non si può escludere un ruolo aggiuntivo del calcio levo–folinato in questi casi. Terapia combinata con 5– fluorouracile In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5–fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5–fluorouracile: Disturbi del sistema emolinfopoietico Molto comune: insufficienza del midollo osseo compresi casi fatali Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota: iperammoniemia Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea e vomito, diarrea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eritrodisestesia palmare–plantare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: mucosite compresa stomatite e cheiliti. Si sono verificati decessi come risultato di mucosite Regime mensile Patologie gastrointestinali: Molto comune: vomito e nausea Nessun potenziamento di altre tossicità indotte 5– fluorouracile (ad esempio neurotossicità). Regime settimanale Patologie gastrointestinali: Molto comune: diarrea con elevato grado di tossicità, e disidratazione, che ha comportato ospedalizzazione per il trattamento e finanche a morte Esiti fatali si sono verificati come risultato di tossicità gastrointestinale (principalmente mucosite e diarrea) e mielosoppressione. In pazienti con diarrea può verificarsi un rapido deterioramento clinico che porta a morte. La somministrazione del prodotto può essere seguita anche da ipotensione arteriosa, tachicardia, broncospasmo. Precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone Raramente sono state riferite reazioni avverse gravi, e in alcuni casi fatali, in neonati pretermine e in nati a termine (di età < 28 giorni) che erano stati trattati con ceftriaxone e calcio per via endovenosa. La presenza di precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone è stata rilevata post mortem nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di precipitazione nei neonati è una conseguenza del loro basso volume ematico e della maggiore emivita di ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Sono stati riferiti casi di precipitazione renale, principalmente in bambini sopra i 3 anni di età trattati con dosi giornaliere elevate (es. ≥ 80 mg/kg/die) o con dosi totali superiori ai 10 grammi e che presentavano altri fattori di rischio (es. restrizione di fluidi, pazienti costretti a letto). Il rischio di formazione di precipitato aumenta nei pazienti immobilizzati o disidratati. Questo evento può essere sintomatico o asintomatico, può causare insufficienza renale e anuria ed è reversibile con l’interruzione della somministrazione. È stata osservata precipitazione del sale di calcio–ceftriaxone nella colecisti, principalmente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose standard raccomandata. Nei bambini, studi prospettici hanno dimostrato un’incidenza variabile di precipitazione con la somministrazione per via endovenosa; in alcuni studi l’incidenza è risultata superiore al 30%. Tale incidenza sembra essere inferiore somministrando le infusioni lentamente (20–30 minuti). Questo effetto è generalmente asintomatico, ma in casi rari le precipitazioni sono state accompagnate da sintomi clinici, quali dolore, nausea, vomito. In questi casi è raccomandato il trattamento sintomatico. La precipitazione è generalmente reversibile con l’interruzione della somministrazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Pur non essendo controindicato l’impiego del calcio levo–folinato in gravidanza ed allattamento, queste condizioni pregiudicano l’impiego e la somministrazione di protocolli chemioterapici. Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calciolevo–folinato. Non ci sono indicazioni che l’acido levo–folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza. L’uso del 5–fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento; questo vale anche per l’uso combinato di calcio levo–folinato e 5–fluorouracile. Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di medicinali contenenti antagonisti dei folati e 5–fluorouracile. Allattamento Il calcio levo–folinato può essere escreto nel latte materno e deve essere somministrato solo quando i benefici del farmaco per la madre superano i possibili rischi per il feto. Il calcio levo–folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Lederfolin 100 mg polvere per soluzione per infusione: Un flaconcino contiene: Principio attivo: Calcio levo–folinato pentaidrato 127,08 mg equiv. ad acido levo–folinico 100,00 mg Lederfolin 175 mg polvere per soluzione per infusione: Un flaconcino contiene: Principio attivo: Calcio levo–folinato pentaidrato 222,39 mg equiv. ad acido levo–folinico 175,00 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Mannitolo, Acido cloridrico/Sodio idrossido q.b. a pH 8.0–8.2

Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio levo–folinato rispetto al dosaggio raccomandato. Tuttavia, quantità eccessive di calcio levo–folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico. In caso si dovesse verificare un sovradosaggio della combinazione di 5–fluorouracile e calcio levo–folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio per il 5–fluorouracile.