Letrozolo My 2,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse

Posologia Pazienti adulte e anziane La dose consigliata di Letrozolo Mylan Generics è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con Letrozolo Mylan Generics deve essere continuato finché la progressione tumorale risulta evidente. Nel trattamento adiuvante, e nel trattamento adiuvante esteso il trattamento con Letrozolo deve continuare la terapia per 5 anni o fino alla comparsa di una recidiva a secondo di quello che si verifica prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neo adiuvante, il trattamento con Letrozolo Mylan Generics deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con Letrozolo Mylan Generics deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica Letrozolo Mylan Generics non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di Letrozolo Mylan Generics nei bambini e negli adolescenti fino a 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione renale Non è richiesto alcun adattamento della dose di letrozolo nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 ml/min. I dati disponibili non sono sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere ai paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesta alcuna modifica della dose di Letrozolo Mylan Generics per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child–Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con insufficienza epatica grave (Child–Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Letrozolo Mylan Generics deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere presa non appena il paziente lo ricorda. Tuttavia, se è quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose deve essere saltata, e il paziente deve tornare al suo consueto schema di dosaggio. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere di più 2,5 mg della dose raccomandata, è stata osservata sovra–proporzionalità all’ esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.2).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Stato ormonale pre–menopausale Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Stato menopausale In pazienti in cui lo stato di post–menopausa non è chiaro, prima di iniziare il trattamento con Letrozolo Mylan Generics devono essere valutati i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo stimolante (FSH) e/o estradiolo. Solo le donne con stato ormonale post–menopausale possono ricevere Letrozolo Mylan Generics. Compromissione renale Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Il potenziale rapporto rischio beneficio per queste pazienti deve essere attentamente considerato prima della somministrazione di letrozolo. Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child–Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sulle ossa Letrozolo è un potente riduttore del livello di estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio aumentato di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea, prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante prolungato e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente (vedere al paragrafo 4.8). Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di Letrozolo Mylan Generics con tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono prendere Letrozolo Mylan Generics.

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di Letrozolo Mylan Generics in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti–estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce l’ isoforma2A6 e, moderatamente l’ isoforma2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidrogel).

Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con Letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, nausea ed affaticamento aumento della sudorazione e nausea Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con Letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per Letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Letrozolo Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune ≥10%, comune da ≥1% a <10%, non comune da ≥0.1% a< 1%, raro da ≥0.01% a <0.1%, molto raro <0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni
Non comuni	Infezione del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comuni	Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante prolungato)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni	Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comuni	ipercolesterolemia
Comuni	Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia
Disturbi del sistema immunitario
Non nota: reazioni anafilattiche
Disturbi psichiatrici
Comuni	Depressione
Non comuni	Ansia incluso nervosismo, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comuni	Cefalea, capogiri
Non comuni	Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia incluso parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale
Patologie dell’occhio
Non comuni	Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata
Patologie cardiache
Non comuni	Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica
Patologie vascolari
Molto comuni	Vampate
Comune	Ipertensione
Non comuni	Tromboflebite (inclusi tromboflebite venose superficiale e profonda)
Rari:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali
Comuni	Nausea, vomito, dispepsia1, costipazione, diarrea, dolore addominale
Non comuni	stomatite1, secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari
Non comuni	Aumento degli enzimi epatici
Non nota	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni	Aumento della sudorazione
Comuni	Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare, cute secca
Non comuni	Prurito, secchezza della pelle, orticaria
Non nota	Reazione, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni	Artralgia
Comuni	Mialgia1, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee
Non comuni	Artrite
Non nota	Dito a scatto
Patologie renali ed urinarie
Non comuni	Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comuni	Sanguinamenti vaginali
Non comuni	leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni	affaticamento inclusa astenia malessere
Comuni	edema periferico
Non comuni	Edema generale, Piressia, secchezza della mucosa, sete
Esami diagnostici
Comuni	Aumento di peso
Non comuni	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra Letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra Letrozolo –tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative:

	Letrozolo tasso di incidenza		Tamoxifene tasso di incidenza
	N=2448		N=2447
	Durata trattamento (media 5 anni)	Qualsiasi momento dopo randomizzazione (Media 8 anni)	Durata trattamento (media 5 anni)	Qualsiasi momento dopo randomizzazione (Media 8 anni)
Fratture ossee	10.2%	14.7%	7.2%	11.4%
Osteoporosi	5.1%	5.1%	2.7%	2.7%
Eventi tromboembolici	2.1%	3.2%	3.6%	4.6%
Infarto miocardio	1.0%	1.7%	0.5%	1.1%
Iperplasia endometriale / tumoure endometriale	0.2%	0.4%	2.3%	2.9%
Nota: "Durata del trattamento" include 30 giorni dopo l’ultima dose. "Qualsiasi momento" include il periodo di follow–up dopo completamento e interruzione dello studio.
Le differenze si basano sul tasso di rischio e intervallo di confidenza del 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative:

	Letrozolo monoterapia	letrozolo→ tamoxifene	tamoxifene→ letrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni → 3 anni	2 anni → 3 anni
Fratture ossee	10.0%	7.7%*	9.7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0.7%	3.4%**	1.7%**
Ipercolesterolemia	52.5%	44.2%*	40.8%*
Vampate	37.6%	41.7%**	43.9%**
Sanguinamenti vaginali	6.3%	9.6%**	12.7%**
* Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia Note: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per {Nome (di fantasia)} e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per {Nome (di fantasia)} (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con Letrozolo Mylan Generics hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo placebo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per Letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Donne in stato peri–menopausale o potenzialmente fertili. Letrozolo Mylan Generics deve essere usato solo in donne con uno stato di post–menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con {Nome (di fantasia)} nonostante un chiaro stato post–menopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), Letrozolo Mylan Generics può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Letrozolo Mylan Generics è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Letrozolo Mylan Generics è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo4.3). Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

Questo prodotto non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 61,53 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere al paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: Sodio amido–glicolato Lattosio monoidrato Amido di mais Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172). Ipromellosa (E464) Polidestrosio Macrogol Chinolina gialla (E104) Triacetina Titanio biossido (E171)

Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.