Lonsurf 15 mg/6,14 mg, compressa rivestita con film, uso orale, blister al/al, 20 compresse

Carcinoma colorettale Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma metastatico colorettale (CRC), già precedentemente trattati o non considerati candidati per il trattamento con altre terapie disponibili, tra cui chemioterapia a base di fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, farmaci anti-VEGF ed anti-EGFR. Carcinoma gastrico Lonsurf è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma gastrico metastatico, incluso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che sono stati precedentemente trattati con almeno due precedenti regimi di trattamento sistemico per malattia avanzata (vedere paragrafo 5.1).

Lonsurf deve essere prescritto da medici con esperienza nella somministrazione di terapia antitumorale. Posologia Considerando un ciclo di 28 giorni, la dose iniziale di Lonsurf raccomandata negli adulti è di 35 mg/m²/dose, somministrata oralmente, due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 5 e dal giorno 8 al giorno 12 del ciclo, da ripetere fino a quando non si osserva un beneficio o fino alla comparsa di sintomi di tossicità non accettabili (vedi paragrafo 4.4). Il dosaggio è calcolato in funzione della superficie corporea (BSA) (vedere Tabella 1). Il dosaggio non deve superare gli 80 mg/dose. Se alcune dosi vengono dimenticate o la somministrazione viene sospesa, il paziente non deve compensare le dosi non assunte. Tabella 1 - Calcolo della dose iniziale in funzione della superficie corporea (BSA)

Dose di partenza	BSA(m²)	Dose in mg (2x al giorno)	Compresse per dose (2x al giorno)		Dose totale giornaliera (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
35 mg/m²	< 1,07	35	1	1	70
	1,07 - 1,22	40	0	2	80
	1,23 - 1,37	45	3	0	90
	1,38 - 1,52	50	2	1	100
	1,53 - 1,68	55	1	2	110
	1,69 - 1,83	60	0	3	120
	1,84 - 1,98	65	3	1	130
	1,99 - 2,14	70	2	2	140
	2,15 - 2,29	75	1	3	150
	≥ 2,30	80	0	4	160

Aggiustamenti della dose raccomandati Gli aggiustamenti della dose possono essere richiesti sulla base della sicurezza e tollerabilità individuali. Sono consentite fino ad un massimo di 3 riduzioni di dose, fino ad una dose minima di 20 mg/m² due volte al giorno. Non è consentito un’aumento della dose dopo che questa è stata ridotta. Nel caso di tossicità ematologica e/o non-ematologica, i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose riportati nelle Tabelle 2, 3 e 4. Tabella 2 - Criteri di interruzione e ripresa della somministrazione per tossicità ematologiche correlate alla mielosoppressione

Parametro	Criteri di interruzione	Criteri di ripresaa
Neutrofili	< 0,5 x 109/L	≥ 1,5 x 109/L
Piastrine	< 50 x 109/L	≥ 75 x 109/L

^a Criteri di ripresa applicati all’inizio del ciclo successivo per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che i criteri di interruzione siano stati rispettati o meno. Tabella 3 - Modifiche della dose raccomandate per Lonsurf in caso di reazioni avverse ematologiche e non-ematologiche

Reazione avversa	Modifiche della dose raccomandate
• Neutropenia febrile	• Interrompere la somministrazione sino a che la tossicità non ritorna al Grado 1 o al basale.
• CTCAE* Neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 (Neutropenia < 0,5 x 109/l, trombocitopenia < 25 x 109/l) che determinino un ritardo di più di 1 settimana nell’inizio del ciclo successivo	• Quando si riprende la somministrazione, diminuire il livello di dose di 5 mg/m²/dose rispetto al livello di dose precedente (Tabella 4).
• CTCAE* Reazione avversa non-ematologica di Grado 3 o 4; ad eccezione di nausea e/o vomito di Grado 3 controllati con terapia antiemetica o diarrea responsiva a medicinali antidiarroici	• Riduzioni di dose sono permesse sino ad una dose minima di 20 mg/m²/dose due volte al giorno (o 15 mg/m²/dose due volte al giorno in caso di compromissione renale severa).
	• Non aumentare la dose dopo che questa è stata ridotta.

* Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi Tabella 4 - Riduzioni della dose sulla base della superficie corporea (BSA)

Dose ridotta	BSA(m²)	Dose in mg (2x al giorno)	Compresse per dose (2x al giorno)		Dose totale giornaliera (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
Riduzione di dose Livello 1: da 35 mg/m² a 30 mg/m²
30 mg/m²	< 1,09	30	2	0	60
	1,09 - 1,24	35	1	1	70
	1,25 - 1,39	40	0	2	80
	1,40 - 1,54	45	3	0	90
	1,55 - 1,69	50	2	1	100
	1,70 - 1,94	55	1	2	110
	1,95 - 2,09	60	0	3	120
	2,10 -2,28	65	3	1	130
	≥ 2,29	70	2	2	140
Riduzione di dose Livello 2: da 30 mg/m² a 25 mg/m²
25 mg/m²	< 1,10	25a	2a	1a	50a
	1,10 - 1,29	30	2	0	60
	1,30 - 1,49	35	1	1	70
	1,50 - 1,69	40	0	2	80
	1,70 - 1,89	45	3	0	90
	1,90 - 2,09	50	2	1	100
	2,10 - 2,29	55	1	2	110
	≥ 2,30	60	0	3	120
Riduzione di dose Livello 3: da 25 mg/m² a 20 mg/m²
20 mg/m²	< 1,14	20	0	1	40
	1,14 - 1,34	25a	2a	1a	50a
	1,35 - 1,59	30	2	0	60
	1,60 - 1,94	35	1	1	70
	1,95 - 2,09	40	0	2	80
	2,10 - 2,34	45	3	0	90
	≥ 2,35	50	2	1	100

^a Ad una dose totale giornaliera di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg la mattina e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera. Popolazioni speciali Compromissione renale • Compromissione renale lieve (CrCl da 60 a 89 ml/min) o moderata (CrCl da 30 a 59 ml/min) Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). • Compromisione renale severa (CrCl da 15 a 29 ml/min) Per i pazienti con compromissione renale severa si raccomanda una dose iniziale di 20 mg/m² due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È consentita una riduzione della dose a una dose minima di 15 mg/m² due volte al giorno in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali (vedere Tabella 5). L'aumento della dose non è consentito dopo che è stata ridotta. In caso di tossicità ematologiche e/o non ematologiche i pazienti devono seguire i criteri di interruzione, ripresa e riduzione della dose indicati nella Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 5. Tabella 5 - Dose iniziale e riduzione della dose in pazienti con compromissione renale severa in base alla superficie corporea (BSA)

Dose ridotta	BSA (m²)	Dose in mg (2x daily)	Compresse per dose (2x al giorno)		Dose totale giornaliera (mg)
			15 mg/6.14 mg	20 mg/8.19 mg
Dose iniziale:
20 mg/m²	< 1.14	20	0	1	40
	1.14 - 1.34	25a	2a	1a	50a
	1.35 - 1.59	30	2	0	60
	1.60 - 1.94	35	1	1	70
	1.95 - 2.09	40	0	2	80
	2.10 - 2.34	45	3	0	90
	≥ 2.35	50	2	1	100
Riduzione della dose: Da 20 mg/m² a 15 mg/m²
15 mg/m²	< 1.15	15	1	0	30
	1.15 - 1.49	20	0	1	40
	1.50 - 1.84	25a	2a	1a	50a
	1.85 - 2.09	30	2	0	60
	2.10 - 2.34	35	1	1	70
	≥ 2.35	40	0	2	80

^a Alla dose giornaliera totale di 50 mg, i pazienti devono assumere 1 compressa da 20 mg/8,19 mg al mattino e 2 compresse da 15 mg/6,14 mg la sera. • Malattia renale allo stadio terminale (CrCl inferiore a 15 ml/min o che richiede dialisi) La somministrazione non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale poiché non vi sono dati disponibili per questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica • Compromissione epatica lieve Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). • Compromissione epatica moderata o severa La somministrazione non è raccomandata in pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN) poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con età ≥ 65 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). I dati sull’efficacia e la sicurezza in pazienti con più di 75 anni sono limitati. Popolazione pediatrica Non vi è un uso rilevante di Lonsurf nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma metastatico colorettale e carcinoma gastrico metastatico. Etnia Non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale in funzione dell’etnia dei pazienti. Vi sono dati limitati sull’effetto di Lonsurf in pazienti neri africani o americani, ma non esistono motivi biologici per aspettarsi differenze tra questo sottogruppo e il resto della popolazione. Modo di somministrazione La somministrazione di Lonsurf è per via orale. Le compresse vanno assunte con un bicchiere d’acqua entro 1 ora dalla fine del pasto della mattina e della sera.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Soppressione del midollo osseo Lonsurf provoca un incremento dell’incidenza della mielosoppressione incluse anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia. La conta completa delle cellule del sangue deve essere effettuata prima dell’inizio della terapia e secondo necessità per monitorare la tossicità, ma necessariamente prima di ogni ciclo di trattamento. Il trattamento non deve iniziare se la conta assoluta dei neutrofili è < 1,5 x 10⁹/L, se la conta delle piastrine è < 75 x 10⁹/L, o se il paziente mostra una tossicità non-ematologica clinicamente rilevante di Grado 3 o 4 da precedenti terapie, non risolta. A seguito del trattamento con Lonsurf sono state riportate infezioni gravi (vedere paragrafo 4.8). Poiché la maggior parte di esse è stata riportata nel contesto della soppressione del midollo osseo, le condizioni del paziente devono essere costantemente monitorate, e devono essere prese misure appropriate, come la somministrazione di agenti antimicrobici e del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), come clinicamente indicato. Negli studi RECOURSE e TAGS, rispettivamente il 9,4% ed il 17,3% dei pazienti del gruppo Lonsurf ha ricevuto G-CSF principalmente a scopo terapeutico. Tossicità gastrointestinale Lonsurf provoca un incremento dell’incidenza della tossicità gastrointestinale tra cui nausea, vomito e diarrea. I pazienti con nausea, vomito, diarrea ed altre tossicità gastrointestinali devono essere attentamente monitorati, e devono essere impiegati anti-emetici, anti-diarroici ed altre misure, come la terapia sostitutiva di liquidi/elettroliti, come clinicamente indicato. Modificazioni della dose (ritardo e/o riduzione) devono essere applicate se necessario (vedere paragrafo 4.2).Compromissione renale L’uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (con clearance della creatinina [CrCl] < 15 mL/min o che richiedono dialisi), poiché Lonsurf non è stato studiato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).L'incidenza globale di eventi avversi (AEs) è simile in condizioni di normale funzione renale (CrCl ≥ 90 mL / min), e nei sottogruppi di compromissione renale lieve (CrCl = da 60 a 89 mL / min) o moderata (CrCl = da 30 a 59 mL / min). Ad ogni modo, l’incidenza di eventi avversi seri o gravi e di eventi avversi che portano a variazioni della dose, tende ad incrementare con livelli di compromissione renale crescenti. Inoltre, è stata osservata una maggiore esposizione di trifluridina e tipiracil cloridrato nei pazienti con compromissione renale moderata, rispetto a pazienti con funzionalità renale normale o con compromissione renale lieve (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione renale severa (CrCl = da 15 a 29 mL/min) e dose iniziale aggiustata di 20 mg / m² due volte al giorno avevano un profilo di sicurezza coerente con il profilo di sicurezza di Lonsurf in pazienti con normale funzionalità renale o lieve compromissione renale. La loro esposizione a trifluridina era simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale e la loro esposizione a tipiracil cloridrato era aumentata rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, compromissione renale lieve e moderata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Lonsurf; i pazienti con compromissione renale moderata o severa devono essere frequentemente monitorati per le tossicità ematologiche. Compromissione epatica L’uso di Lonsurf non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa al basale (Gruppi C e D secondo i Criteri del National Cancer Institute [NCI] definiti dalla bilirubina totale > 1,5 x ULN), poiché è stata osservata una più elevata incidenza di iperbilirubinemia di Grado 3 o 4 in pazienti con compromissione epatica moderata al basale, anche se ciò si basa su dati molto limitati (vedere paragrafo 5.2). Proteinuria Il monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive è raccomandato prima dell’inizio e durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8) Intolleranza al lattosio Lonsurf contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Studi in vitro hanno mostrato che né la trifluridina, né il tipiracil cloridrato ed il 5-[trifluorometil] uracile (FTY), inibiscono l'attività delle isoforme del citocromo P450 umano (CYP). Una valutazione in vitro ha mostrato che trifluridina, tipiracil cloridrato e 5-[trifluorometil] uracile non possiedono effetto di induzione sulle isoforme del CYP umano (vedere paragrafo 5.2). Studi in vitro hanno mostrato che la trifluridina è un substrato dei trasportatori nucleosidici CNT1, ENT1 e ENT2. Per questo motivo, è richiesta cautela quando si usano medicinali che interagiscono con questi trasportatori. Tipiracil cloridrato è un substrato per OCT2 e MATE1, di conseguenza, la sua concentrazione può essere aumentata quando Lonsurf viene somministrato in concomitanza con inibitori di OCT2 o MATE1. Si richiede cautela quando si utilizzano medicinali che sono substrati per la timidina chinasi umana, quali ad esempio la zidovudina. Tali medicinali, se usati in concomitanza con Lonsurf, possono competere con l’effettore, la trifluridina, per l'attivazione tramite timidina chinasi. Pertanto, quando si utilizzano medicinali antivirali che sono substrati per la timidina chinasi umana, è opportuno monitorare l'eventuale diminuzione dell'efficacia del medicinale antivirale e prendere in considerazione l’utilizzo di un medicinale antivirale alternativo che non sia un substrato per la timidina chinasi umana, come lamivudina, didanosina e abacavir (vedere paragrafo 5.1). Non è noto se Lonsurf possa ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, le donne che usano contraccettivi ormonali devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera.

Riassunto del profilo di sicurezza Le più gravi reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti trattati con Lonsurf sono la soppressione del midollo osseo e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente osservate (≥ 30%) nei pazienti trattati con Lonsurf sono neutropenia (53% [34% ≥ Grado 3]), nausea (34% [1% ≥ Grado 3]), affaticamento (32% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [12% ≥ Grado 3]). Le più comuni reazioni avverse (≥ 2%) osservate nei pazienti trattati con Lonsurf che hanno comportato la sospensione del trattamento, la riduzione della dose, il differimento della dose o l’interruzione del trattamento, sono stati neutropenia, anemia, leucopenia, affaticamento, trombocitopenia, nausea e diarrea. Tabella delle reazioni avverse In Tabella 6 sono riportate le reazioni avverse al farmaco osservate nei 533 pazienti trattati per carcinoma metastatico colorettale, nello studio clinico di Fase III controllato verso placebo (RECOURSE), e nei 335 pazienti trattati per carcinoma gastrico metastatico nello studio clinico di fase III (TAGS) controllato con placebo. Gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi ed Organi (SOC) ed è stato utilizzato il dizionario medico MedDRA per descrivere una determinata reazione avversa al farmaco, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Le reazioni avverse al farmaco sono raggruppate in base alle loro frequenze. I gruppi di frequenza sono definiti in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); e non comune (≥ 1/1.000, <1/100). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 6 - Reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti trattati con Lonsurf

Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA)a	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni		Infezione delle vie respiratorie inferiori	Shock setticob, Enterite infettiva, Infezione polmonare, Infezioni del tratto biliare, Influenza, Infezione del tratto urinario, Gengivite, Herpes Zoster, Tinea Pedis, Infezione da candida, Infezione batterica, Infezione, Sepsi neutropenica, Infezione delle vie respiratorie superiori, Congiuntivite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Dolore da cancro
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Trombocitopenia	Neutropenia febbrile, Linfopenia	Pancitopenia, Granulocitopenia, Monocitopenia, Eritropenia, Leucocitosi, Monocitosi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito	Ipoalbuminemia	Disidratazione, Iperglicemia, Iperkaliemia, Ipokaliemia, Ipofosfatemia, Ipernatriemia, Iponatriemia, Ipocalcemia, Gotta
Disturbi psichiatrici			Ansia, Insonnia
Patologie del sistema nervoso		Disgeusia, Neuropatia periferica	Neurotossicità, Disestesia, Iperestesia, Ipoestesia, Sincope, Parestesia, Sensazione di bruciore, Letargia, Capogiri, Cefalea
Patologie dell’occhio			Acuità visiva ridotta, Visione offuscata, Diplopia, Cataratta, Occhio secco
Patologie dell'orecchio e del labirinto			Vertigini, Fastidio all’orecchio
Patologie cardiache			Angina pectoris, Aritmia, Palpitazioni
Patologie vascolari			Embolia, Ipertensione, Ipotensione, Rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea	Embolia polmonare, Versamento pleurico, Rinorrea, Disfonia, Dolore orofaringeo, Epistassi, Tosse
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Nausea, Vomito	Dolore addominale, Costipazione, Stomatite, Disturbo orale	Enterocolite emorragica, Emorragia gastrointestinale, Pancreatite acuta, Ascite, Ileo, Subileo, Colite, Gastrite, Reflusso gastrico, Esofagite, Insufficiente svuotamento gastrico, Distensione addominale, Infiammazione anale, Ulcerazioni della bocca, Dispepsia, Malattia da reflusso gastroesofageo, Proctalgia, Polipo buccale, Sanguinamento gengivale, Glossite, Malattia parodontale, Disturbi ai denti, Conati di vomito, Flatulenza, Alito cattivo
Patologie epatobiliari		Iperbilirubinemia	Epatotossicità, Dilatazione biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantarec, Eruzione cutanea, Alopecia, Prurito, Pelle secca	Esfoliazione della pelle, Orticaria, Reazione di fotosensibilità, Eritema, Acne, Iperidrosi, Vescicole, Alterazioni alle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Gonfiore delle articolazioni, Artralgia, Dolore osseo, Mialgia, Dolore muscoloscheletrico, Debolezza muscolare Spasmi muscolari, Dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie		Proteinuria	Insufficienza renale, Cistite non infettiva, Disturbi della minzione, Ematuria, Leucocituria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Disturbi mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Piressia, Edema, Infiammazione delle mucose, Malessere	Deterioramento dello stato di salute fisica generale, Dolore, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea, Xerosi, Fastidio
Esami diagnostici		Aumento degli enzimi epatici, Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, Diminuzione di peso	Aumento della creatinina ematica, Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, Aumento del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio), Tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, Aumento dell’urea ematica, Aumento della lattato deidrogenasi ematica, Diminuzione delle proteine totali, Aumento della proteina C-reattiva, Diminuzione dell’ematocrito

^a. Termini Preferiti MedDRA differenti che erano ritenuti clinicamente simili sono stati raggruppati sotto un unico termine. ^b. Sono stati riportati casi fatali. ^c. Reazione cutanea delle mani e dei piedi. Anziani I pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni che hanno ricevuto Lonsurf hanno una maggiore incidenza dei seguenti effetti indesiderati, rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni: - Carcinoma colorettale metastatico (RECOURSE): neutropenia di Grado 3 o 4 (48% vs 30%), anemia di Grado 3 (26% vs 12%), leucopenia di Grado 3 o 4 (26% vs 18%) e trombocitopenia di Grado 3 o 4 (9% vs 2%), - Carcinoma gastrico metastatico (TAGS): diminuzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (17,0% vs 6,6%), diminuzione dell'appetito (37,3% vs 31,9%), astenia (22,2% vs 17,0%) e stomatite (7,2% vs 2,2%). Infezioni Negli studi clinici di fase III, le infezioni correlate al trattamento si manifestano più di frequente nei pazienti trattati con Lonsurf (5,8%) rispetto a quelli che ricevono il placebo (1,8%). Proteinuria La proteinuria correlata al trattamento si manifesta più di frequente in pazienti trattati con Lonsurf (1,8%) rispetto a quelli che ricevono placebo (0,9%), le cui severità erano tutte di Grado 1 o 2 (vedere paragrafo 4.4). Radioterapia Nello studio RECOURSE c’è un incidenza complessiva di reazioni avverse ematologiche e correlate alla mielosoppressione lievemente maggiore per i pazienti che hanno effettuato precendente radioterapia rispetto ai pazienti che non l’hanno effettuata (54,6% contro 49,2%, rispettivamente), da notare la neutropenia febbrile è stata osservata più frequentemente in pazienti trattati con Lonsurf che hanno precedentemente ricevuto radioterapia rispetto a quelli che non l’hanno ricevuta. Esperienza post-marketing nei pazienti con tumore colorettale avanzato non operabile o recidivante Vi sono state segnalazioni di malattia polmonare interstiziale in pazienti che hanno ricevuto Lonsurf utilizzato dopo l’approvazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne Sulla base dei dati ottenuti negli animali, trifluridina può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare una gravidanza mentre assumono Lonsurf e per almeno 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con Lonsurf e per 6 mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se trifluridina possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. Uomini con un partner in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gravidanza Non vi sono dati disponibili sull'uso di Lonsurf in donne in gravidanza. Sulla base del meccanismo di azione si ritiene che trifluridina possa causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Lonsurf non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con Lonsurf. Allattamento Non è noto se Lonsurf o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di trifluridina, tipiracil cloridrato e/o suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Un rischio per il lattante non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Lonsurf. Fertilità Non vi sono dati disponibili sull'effetto di Lonsurf sulla fertilità umana. Risultati di studi sugli animali non hanno mostrato un effetto di Lonsurf sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Lonsurf 15 mg/6,14 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di trifluridina e 6,14 mg di tipiracil (come cloridrato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 90,735 mg di lattosio monoidrato. Lonsurf 20 mg/8,19 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di trifluridina e 8,19 mg di tipiracil (come cloridrato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 120,980 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato (mais) Acido stearico Film di rivestimento della compressa Lonsurf 15 mg/6,14 mg, compresse rivestite con film Ipromellosa Macrogol (8000) Titanio biossido (E171) Magnesio stearato Lonsurf 20 mg/8,19 mg, compresse rivestite con film Ipromellosa Macrogol (8000) Titanio biossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Magnesio stearato Inchiostro di stampa Gommalacca Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Titanio biossido (E171) Lacca di alluminio di color indaco-carminio (E132) Cera carnauba Talco

La dose più elevata di Lonsurf somministrata negli studi clinici è stata di 180 mg/m² al giorno. Le reazioni avverse al farmaco riportate in associazione a dosi eccessive sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza. La complicazione primaria attesa in caso di sovradosaggio è la soppressione del midollo osseo. Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio con Lonsurf. Il trattamento medico in caso di sovradosaggio deve prevedere il consueto intervento medico terapeutico e di supporto, volto a correggere le manifestazioni cliniche presenti e a prevenire eventuali possibili complicanze.