Lutrelef 0,8 mg/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile flacone polvere + flacone solvente 10 ml

LUTRELEF deve essere sciolto con l’apposito solvente. LUTRELEF può essere somministrato alla concentrazione voluta, sia per via endovenosa che sottocutanea, mediante microinfusori computerizzati e portatili che rendono possibile la somministrazione automatica pulsatile della dose scelta all’intervallo prefissato fra le somministrazioni. Solamente per somministrazione endovenosa pulsatile aggiungere eparina nella quantità di 1.000 U.I. alla soluzione ricostituita in quanto l’aggiunta di eparina per via sottocutanea può determinare la formazione di ematomi. IMPIEGO TERAPEUTICO Sia le dosi per pulsazione che gli intervalli fra le pulsazioni sono stabiliti di volta in volta dal medico specialista. In linea generale vengono fornite le seguenti linee direttive: Dose per pulsazione • Pazienti di sesso femminile La risposta alla somministrazione è positiva se lo sviluppo dei follicoli ovarici è > 10 mm e l’estradiolo plasmatico > 100 pg/ml. Via endovenosa Somministrare gonadorelina 5 mcg ev per pulsazione. Se entro 10 giorni non si è avuta risposta aumentare a 10 mcg/pulsazione. In caso di mancata risposta dopo 10 giorni di trattamento aumentare a 15 mcg/pulsazione. In caso di mancata risposta dopo altri 10 giorni aumentare a 20 mcg/pulsazione, proseguendo il trattamento per altri 10 giorni. Via sottocutanea Iniziare direttamente con la somministrazione di 20 mcg di gonadorelina per pulsazione. Per entrambe le vie di somministrazione proseguire il trattamento fino all’ovulazione. La durata del trattamento fino all’ovulazione è di circa 10-20 giorni nei soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo, talora più prolungata nelle pazienti con policistosi ovarica. Dopo l’ovulazione continuare la somministrazione di gonadorelina allo stesso regime di dose e frequenza oppure somministrare hCG 2.000 unità ogni 3 giorni per 3 volte durante la fase luteale. Il trattamento con gonadorelina può essere proseguito fino alla comparsa delle mestruazioni, vale a dire per tutta la durata del ciclo o fino all’impianto di un ovulo fecondato. • Pazienti di sesso maschile Iniziare il trattamento, di norma, con la dose di 5 - 10 mcg/pulsazione per via sottocutanea e, in caso di mancata risposta dopo 90 giorni di terapia, aumentare la dose a 20 mcg/pulsazione continuando il trattamento per via sottocutanea per altri 90 giorni. In caso di mancata risposta somministrare dosi di 10 - 20 mcg/pulsazione per via endovenosa. La durata del trattamento, sia per via sottocutanea che endovenosa, non deve essere inferiore ai 3 mesi. Nel caso di pubertà ritardata l’inizio della terapia può aver luogo dopo il 15° anno di età. USO DIAGNOSTICO Si consiglia di procedere come segue: 1) Campioni di sangue venoso devono essere prelevati 15 minuti ed immediatamente prima della somministrazione di gonadorelina. I valori basali di LH vengono ottenuti facendo una media dei valori di LH determinati nei due campioni. 2) Somministrare un bolo di 100 mcg di gonadorelina per via sottocutanea od endovenosa. 3) Prelevare campioni di sangue venoso a 15; 30; 45; 60 e 120 minuti dopo la somministrazione. 4) I campioni di sangue devono essere trattati e conservati come raccomandato dai laboratori in cui verrà eseguita la determinazione del contenuto di LH. La risposta al test viene valutata in base all’incremento massimo di LH espresso in valori assoluti o valori percentuali e al tempo necessario per raggiungere il valore picco. Nella valutazione dei dati ottenuti occorre tener conto della via di somministrazione adottata, del sesso e dell’età del paziente. I pazienti con disfunzione ipofisaria e/o ipotalamica, diagnosticata o clinicamente sospetta, hanno mostrato assenza di risposta o risposte subnormali a gonadorelina.

Ipersensibilità al principio attivo, all’eparina (nel caso di somministrazione endovenosa) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. LUTRELEF è indicato per stimolare gli eventi che portano alla produzione di ormoni gonadici. Quindi ogni condizione che può essere peggiorata dagli ormoni gonadici, quale: - tumori ormono dipendenti - cisti ovariche - cause di anovulazione diverse da quelle di origine ipotalamica è controindicata per l’uso di LUTRELEF. LUTRELEF è controindicato nelle donne con una condizione che può essere esacerbata da una gravidanza (es. prolactinoma pituitario).

Uso diagnostico Il test con LUTRELEF deve essere condotto in assenza di altri farmaci che possono interferire con la secrezione ipofisaria. Tra questi i preparati a base di androgeni, estrogeni, progestinici e glucocorticoidi. Si tenga presente che i livelli di gonadotropine possono essere transitoriamente innalzati dallo spironolattone, dalla levodopa e soppressi da contraccettivi orali e dalla digossina. La risposta al test può essere alterata da fenotiazine e da antagonisti della dopamina, che possono elevare i livelli di prolattina. Impiego terapeutico Prima di iniziare il trattamento, deve essere attentamente valutata l’infertilità della coppia e devono essere valutate presunte controindicazioni alla gravidanza. In particolare si deve valutare la presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia, tumori ipofisari o ipotalamici, ed effettuare la terapia specifica adeguata. La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è un noto rischio legato alle terapie per l’induzione dell’ovulazione ma è raro con la terapia pulsatile a base di GnRH. L’OHSS è un evento medico distinto dall’ingrossamento ovarico non complicato. L’OHSS è una sindrome che può manifestarsi con gradi crescenti di gravità. Comprende marcato ingrossamento ovarico, elevati livelli di steroidi sessuali nel siero, e un aumento della permeabilità vascolare che può portare ad un accumulo di liquidi nel peritoneo, nelle pleure e raramente nel pericardio. Nei casi gravi di OHSS possono essere osservati i seguenti sintomi: dolore addominale, distensione addominale, grave ingrossamento delle ovaie, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica può rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilanciamento degli elettroliti, ascite, emoperitoneo, effusione pleurica, idrotorace, insufficienza polmonare acuta, eventi tromboembolici. La clearance della gonadorelina risulta ridotta in modo modesto nelle malattie epatiche e marcato nelle malattie renali. Sono state riportate maturazioni follicolari multiple, gravidanze multiple e interruzioni spontanee di gravidanza. Questi eventi possono essere minimizzati assumendo accuratamente la dose consigliata e monitorando la risposta ovarica alla terapia. L’area di infusione deve essere monitorata per quanto riguarda eventuali segni di infezione o irritazione. Il catetere e il sito di iniezione devono essere monitorati e cambiati ad intervalli di tempo appropriati a seconda del tipo di catetere intravenoso utilizzato per la somministrazione della terapia.

L’azione del farmaco sulla secrezione ipofisaria di gonadotropine può alterare la risposta della gonadorelina e dei suoi analoghi. Altre terapie ormonali possono alterare la risposta. Spironolattone e levodopa possono stimolare le gonadotropine mentre fenotiazine, antagonisti della dopamina e ormoni sessuali possono inibire la secrezione di gonadotropine.

Sono state riportate reazioni avverse in circa il 10% della popolazione esposta agli studi clinici.

Classificazione MedDRA	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100 a <1/10)	Non comune (≥1/1.000 a <1/100)	Raro (≥1/10.000 a <1/1.000)	Non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Disturbi del sistema immunitario				Reazioni allergiche**
Patologie del sistema nervoso					Cefalea*
Patologie vascolari		Tromboflebiti superficiali ***
Patologie gastrointestinali					Nausea*, dolore addominale*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			OHSS		Menorragia*, Priapismo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Reazioni al sito di iniezione

* Durante il trattamento dell’amenorrea in relazione all’induzione della funzione ovarica, sono stati osservati cefalea, nausea, menorragia e dolore addominale. ** Le reazioni allergiche sono rare. Le manifestazioni cliniche possono includere: collasso cardiovascolare, ipotensione, tachicardia, perdita di coscienza, angioedema, broncospasmo, dispnea, orticaria e reazioni di arrossamento cutaneo transitorio. Sono state riportate reazioni anafilattiche con i polipeptidi correlate alla gonadorelina idrocloruro. *** Sono state osservate le seguenti reazioni avverse al sito di iniezione: prurito, orticaria, infiammazione, infezione, moderate flebiti o ematomi al sito di collocamento del catetere. Sono stati osservati sintomi neurologici transitori in singoli casi di pazienti con adenoma ipofisario conseguente alla somministrazione parenterale (trattamento di iniezione o pulsatile), specialmente con l’uso concomitante di TRH (protirelina). In questi casi l’uso di gonadorelina a scopo diagnostico e terapeutico deve essere attentamente valutato. Si può avere, inoltre, un malfunzionamento del set di infusione e l’interruzione dell’infusione. In casi molto rari, in seguito all’uso a lungo termine di questa classe di composti, si può avere la formazione di anticorpi che porta ad una diminuzione dell’efficacia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Gli studi sulle donne in gravidanza hanno dimostrato che la gonadorelina acetato non aumenta il rischio di anomalie quando somministrata durante il primo trimestre di gravidanza. Non sono stati riscontrati apparenti effetti indesiderati nel corso della gravidanza. Studi di follow-up su neonati nati dalle donne trattate in gravidanza non hanno mostrato complicanze attribuibili alla gonadorelina acetato. Tuttavia, a causa delle limitate informazioni disponibili, la gonadorelina acetato dovrebbe essere usata in gravidanza solo per il mantenimento del corpo luteo nei cicli di induzione dell’ovulazione. Allattamento Non è noto se la gonadorelina acetato sia escreta nel latte materno. Non è indicato l’utilizzo della gonadorelina acetato durante l’allattamento.

La soluzione ricostituita di LUTRELEF può essere conservata in condizioni di asepsi per 30 giorni in frigorifero (fra + 4°C e + 8 °C).

Un flaconcino con 10,8 mg di polvere contiene 0,8 mg di gonadorelina acetato corrispondente a 0,73 mg di gonadorelina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Solvente: sodio cloruro, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

L’esposizione continua e non-pulsatile a gonadorelina acetato potrebbe ridurre temporaneamente la responsività ipofisaria. Nelle donne si è evidenziata occasionalmente una forma moderata di iperstimolazione ovarica se la dose iniziale è troppo alta.