Mabelio 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 20 ml

Mabelio è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4, 5.1): - Polmonite acquisita in ospedale (HAP) esclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator-associated pneumonia, VAP) - Polmonite acquisita in comunità (CAP). Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Posologia La dose raccomandata di Mabelio è di 500 mg somministrati ogni 8 ore tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. In caso di CAP, si può valutare la possibilità di passare a un appropriato antibiotico orale dopo aver completato un trattamento con ceftobiprolo medocaril sodico per via endovenosa della durata minima di 3 giorni, in base alla risposta clinica del paziente. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Mabelio nei bambini di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. L’uso di Mabelio non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Pazienti anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani, salvo nei casi di insufficienza renale da moderata a grave (vedere più avanti e paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve (ovvero con clearance della creatinina [CL_CR] da 50 a 80 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (CL_CR da 30 a < 50 ml/min) la dose raccomandata di Mabelio è di 500 mg somministrati ogni 12 ore tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. Nei pazienti con compromissione renale grave (CL_CR < 30 ml/min) la dose raccomandata di Mabelio è di 250 mg somministrati ogni 12 ore tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. A causa della limitata disponibilità di dati clinici e del previsto aumento dell’esposizione a Mabelio e al suo metabolita, Mabelio deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 5.2). Malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi Il ceftobiprolo medocaril sodico è emodializzabile. La dose raccomandata per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti o meno a emodialisi intermittente è di 250 mg somministrati una volta ogni 24 ore. Pazienti con clearance della creatinina > 150 ml/min All’inizio del trattamento il medico curante deve valutare la funzionalità renale del paziente basata sul valore di clearance della creatinina espresso in ml/minuto. Nei pazienti che presentano un valore di clearance della creatinina superiore alla norma (> 150 ml/min), sulla base di considerazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche si raccomanda un prolungamento della durata dell’infusione fino a 4 ore (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non esistono dati relativi all’esperienza con pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, poiché il ceftobiprolo subisce un metabolismo epatico trascurabile e viene eliminato principalmente dai reni, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. Modo di somministrazione Mabelio deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. Quando Mabelio viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa, si possono formare dei precipitati. Evitare pertanto la miscelazione o la somministrazione simultanea nella stessa linea endovenosa di Mabelio e di soluzioni contenenti calcio, fatta eccezione per la soluzione iniettabile Ringer lattato (vedere paragrafi 4.4, 6.2)

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla classe di antibatterici cefalosporine. Immediata e grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es. penicilline o carbapenemi).

Reazioni di ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici sono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (anafilassi). Qualora si verifichino reazioni da ipersensibilità gravi, il trattamento con Mabelio deve essere sospeso immediatamente e devono essere intraprese misure di emergenza adeguate. Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente ha una anamnesi positiva per reazione di ipersensibilità grave a Mabelio, ad altre cefalosporine o a qualsialsi altro tipo di agente beta-lattamico. Se Mabelio viene somministrato a pazienti con un’anamnesi di ipersensiblità non grave ad altri agenti beta-lattamici, va prestata l’opportuna cautela. Dosaggio superiore alla posologia raccomandata Non sono disponibili dati clinici su dosi di Mabelio superiori a quelle raccomandate di 500 mg somministrati ogni otto ore. Pazienti con disturbi convulsivi preesistenti Le convulsioni sono state associate all’uso di Mabelio. Durante il trattamento con Mabelio, le convulsioni si sono verificate più frequentemente nei pazienti con disturbi del SNC/disturbi convulsivi preesistenti. Occorre quindi cautela nel trattare questi pazienti. Diarrea associata a Clostridium difficile Sono stati segnalati casi di colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa con l’uso di Mabelio, il cui livello di gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto fondamentale prendere in considerazione tale diagnosi nei pazienti con diarrea durante o dopo la somministrazione di Mabelio (vedere paragrafo 4.8). Devono essere prese in considerazione l'interruzione della terapia con Mabelio e la somministrazione del trattamento specifico per il Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere somministrati. Sovrainfezione con organismi non suscettibili L’uso di Mabelio può causare un’iperproliferazione di microrganismi non sensibili, inclusi funghi. È necessario adottare misure adeguate in presenza di segni di sovrainfezione nel corso della terapia. Tossicità renale negli animali A dosi elevate di Mabelio negli animali è stata osservata una tossicità renale reversibile associata alla precipitazione di materiale farmaco-simile nei tubuli distali (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza clinica di tale osservazione non sia nota, è consigliabile correggere i casi di ipovolemia al fine di mantenere i normali livelli di escrezione urinaria nei pazienti trattati con Mabelio. Precipitazione con soluzioni contenenti calcio Quando Mabelio viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa, possono verificarsi fenomeni di precipitazione. Evitare pertanto la miscelazione o la somministrazione simultanea nella stessa linea endovenosa di Mabelio e di soluzioni contenenti calcio, fatta eccezione per la soluzione iniettabile Ringer lattato (vedere paragrafo 6.2) Limitazioni dei dati clinici Non vi sono dati con ceftobiprolo nel trattamento della HAP (esclusa la VAP) e CAP in pazienti HIV positivi, pazienti affetti da neutropenia, pazienti immunocompromessi e pazienti con mielosoppressione. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti. Pazienti con polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP) Mabelio non ha dimostrato di essere efficace nel trattamento di pazienti con VAP. In pazienti con VAP la terapia con Mabelio non deve essere iniziata (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, sulla base di un’analisi post-hoc, che ha mostrato una tendenza nei risultati a favore di ceftobiprolo, si raccomanda di utilizzare Mabelio con cautela nei pazienti con polmonite acquisita in ospedale (HAP) che richiedono successivamente la ventilazione. Efficacia clinica nei confronti di agenti patogeni specifici Suscettibilità alle Enterobacteriaceae Ceftobiprolo, come altre cefalosporine, è suscettibile all’idrolisi che potrebbe essere causata dalle Enterobacteriaceae, tra cui molte delle beta-lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum beta-lactamases, ESBL), carbapenemasi a serina, metallo-beta-lattamasi di classe B (tra gli altri). Pertanto è opportuno tenere in considerazione le informazioni sulla prevalenza delle Enterobacteriaceae che producono beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) quando viene scelto Mabelio per il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Interferenze con i risultati delle analisi sierologiche Sieroconversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e potenziale rischio di anemia emolitica Durante il trattamento con una cefalosporina si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina. Negli studi clinici non sono emerse evidenze di anemia emolitica. Tuttavia, non può essere esclusa l’eventualità di un’anemia emolitica associata al trattamento con Mabelio. I pazienti che presentano anemia durante o dopo il trattamento con Mabelio devono essere sottoposti ad accertamenti per verificare questa possibilità. Potenziale interferenza con l’esame della creatinina sierica Non è noto se il ceftobiprolo, analogamente a quanto accade con altre cefalosporine, interferisca con l’analisi del picrato alcalino per la misurazione della creatinina sierica (reazione di Jaffé), determinando una possibile rilevazione erronea di ipercreatininemia. Durante il trattamento con Mabelio si raccomanda l’utilizzo di un metodo di misurazione enzimatico della creatinina sierica. Potenziale interferenza con l’analisi del glucosio nelle urine Durante il trattamento con Mabelio si raccomanda l’impiego di un metodo enzimatico per la determinazione della glicosuria, a causa della possibile interferenza con analisi basate sulla tecnica di riduzione del rame.   Questo medicinale contiene circa 1,3 mmol (29 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Sono stati condotti degli studi in vitro per esaminare le potenziali interazioni a livello degli enzimi CYP. Tuttavia, dal momento che le concentrazioni di ceftobiprolo utilizzate in questi studi erano limitate dalla solubilità, non è possibile escludere la possibilità di interazioni farmacologiche per CYP. Studi in vitro hanno mostrato che il ceftobiprolo inibisce OATP1B1 e OATP1B3 con IC₅₀ di 67,6 mcM e 44,1 mcM, rispettivamente. Mabelio può aumentare le concentrazioni di farmaci eliminati da OATP1B1 e OATP1B3 come le statine (pitavastina, pravastina, rosuvastatina), gliburide e bosentan. Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Si consiglia cautela nei casi in cui Mabelio viene somministrato insieme a farmaci con un indice terapeutico ristretto.

Riassunto del profilo di sicurezza Mabelio è stato somministrato a 1.668 soggetti in studi clinici terapeutici. Nell’ambito di queste sperimentazioni si annoverano 1.239 soggetti in totale [(696 soggetti con polmonite acquisita in comunità e in ospedale e 543 soggetti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)] che hanno ricevuto 500 mg tre volte al giorno, 389 soggetti (con cSSTI) che hanno ricevuto 500 mg due volte al giorno e 40 soggetti (con cSSTI) che hanno ricevuto 750 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più comuni verificatesi nel ≥ 3% dei pazienti trattati con Mabelio sono state nausea, vomito, diarrea, reazioni in corrispondenza del sito d’infusione, ipersensibilità (compresi orticaria, eruzioni cutanee pruriginose e ipersensibilità al farmaco) e disgeusia. Fra le reazioni avverse più serie, ma segnalate meno frequentemente, si annoverano trombocitopenia, agranulocitosi, anafilassi, coliti da Clostridium difficile, convulsioni, agitazione (compresi ansia, attacchi di panico e incubi) e insufficienza renale. Tabella con l’elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse di seguito elencate sono state segnalate nel corso della terapia e durante il follow-up con frequenze corrispondenti a: Molto comune (1/10); Comune (1/100, < 1/10); Non comune (1/1.000, < 1/100); Raro (1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse ricavate dagli studi clinici e dalle segnalazioni dopo l’immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza: eventi avversi
Infezioni ed infestazioni	Comune: infezioni micotiche (comprese micosi vulvovaginali, orali e cutanee)
	Non comune: colite da Clostridium difficile **
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune: eosinofilia***, leucopenia, anemia, trombocitosi, trombocitopenia
	Non nota: agranulocitosi*
Disturbi del sistema immunitario	Comune: ipersensibilità (compresi orticaria, rash pruriginoso e ipersensibilità al farmaco)
	Non comune: anafilassi**
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune: iponatriemia
	Non comune: ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Non comune: insonnia, agitazione (compresi ansia, attacchi di panico e incubi)
Patologie del sistema nervoso	Comune: disgeusia, cefalea, capogiri, sonnolenza***
	Non nota: convulsioni*,**
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune: dispnea, dolore faringolaringeo***, asma
Patologie gastrointestinali	Comune: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, dispepsia
Patologie epatobiliari	Comune: innalzamento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, LDH e fosfatasi alcalina)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune: rash (compresi rash maculare, papulare, maculo-papulare e generalizzato), prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune: spasmi muscolari***
Patologie renali e urinarie	Non comune: insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune: reazioni in corrispondenza della sede di infusione
	Non comune: edema periferico
Esami diagnostici	Non comune: innalzamento dei valori ematici di trigliceridi, creatinina, glucosio
	Non nota: positività al test diretto di Coombs (vedere paragrafo 4.4)
* In base alle segnalazioni dopo l'immissione in commercio. Tali reazioni sono state riportate come segnalazioni spontanee dopo l'immissione in commercio; non è pertanto possibile stimarne la frequenza in modo attendibile e per questo motivo vengono classificate con frequenza non nota.
** Vedere paragrafo 4.4.
*** Reazione osservata esclusivamente negli studi su cSSTI

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati su Mabelio nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Data la mancanza di informazioni cliniche relative all’esposizione al farmaco in gravidanza, Mabelio non deve essere usato durante una gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento Gli studi sugli animali hanno mostrato che ceftobiprolo/metaboliti sono escreti nel latte a basse concentrazioni. Non è noto se il ceftobiprolo è escreto nel latte materno e non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni micotiche delle mucose in lattanti allattati al seno. Si deve prendere in considerazione la possibilità di una sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Mabelio, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Gli effetti di ceftobiprolo medocaril sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con ceftobiprolo medocaril non evidenziano effetti nocivi sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e/o diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 500 mg di ceftobiprolo (equivalenti a 666,6 mg di ceftobiprolo medocaril sodico). Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 50 mg di ceftobiprolo (corrispondenti a 66,7 mg di ceftobiprolo medocaril sodico). Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino contiene approssimativamente 1,3 mmol (29 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico monoidrato. Idrossido di sodio.

Non sono disponibili informazioni relative al sovradosaggio di Mabelio nell’uomo. La massima dose giornaliera totale somministrata durante le sperimentazioni di fase I è stata di 3 g (1 g ogni 8 ore). Se si verifica un sovradosaggio, deve essere trattato in modo sintomatico. Le concentrazioni plasmatiche di ceftobiprolo possono essere ridotte con l’emodialisi.