Mektovi 15 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister (pvc/pvdc/alu) - 84 compresse

Binimetinib in associazione con encorafenib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Il trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib deve essere iniziato e supervisionato sotto la responsabilità di un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali. Posologia La dose raccomandata di binimetinib è 45 mg (tre compresse da 15 mg) due volte al giorno, corrispondenti a una dose giornaliera totale di 90 mg, a circa 12 ore di distanza. Modifica della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, l’interruzione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere di seguito Tabelle 1 e 2). Per i pazienti che ricevono 45 mg di binimetinib 2 volte al giorno, la dose ridotta raccomandata di binimetinib è di 30 mg due volte al giorno. Non è raccomandata una riduzione della dose inferiore a 30 mg due volte al giorno. La terapia deve essere interrotta definitivamente se il paziente non è in grado di tollerare 30 mg per via orale due volte al giorno. Se la reazione avversa che ha comportato una riduzione della dose è controllata in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno. Non è raccomandato l’aumento della dose nuovamente a 45 mg due volte al giorno, se la riduzione della dose è dovuta a disfunzione del ventricolo sinistro (LVD) o a qualsiasi tossicità di Grado 4. Le raccomandazioni sulle modifiche della dose in caso di reazioni avverse sono presentate di seguito e nelle tabelle 1 e 2. Se si manifestano tossicità correlate al trattamento quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib, allora entrambi i trattamenti devono essere contemporaneamente ridotti nella dose, interrotti temporaneamente o interrotti definitivamente. Le eccezioni in cui sono necessarie riduzioni della dose solo per encorafenib (reazioni avverse principalmente correlate a encorafenib) sono: eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), uveite compresa irite e iridociclite e QT dell'elettrocardiogramma prolungato. Se si verifica una di queste tossicità, vedere paragrafo 4.2 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di encorafenib per le istruzioni per la modifica della dose di encorafenib. Se binimetinib è temporaneamente interrotto, encorafenib deve essere ridotto a 300 mg una volta al giorno durante il periodo di interruzione della dose di binimetinib (vedere tabelle 1 e 2) poiché encorafenib come agente singolo non è ben tollerato alla dose di 450 mg. Se binimetinib è interrotto definitivamente, encorafenib deve essere interrotto definitivamente. Se encorafenib è temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib), anche binimetinib deve essere interrotto temporaneamente. Se encorafenib è interrotto definitivamente, anche binimetinib deve essere interrotto definitivamente. Per informazioni sulla posologia e le modifiche raccomandate della dose di encorafenib, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib. Tabella 1: Modifiche raccomandate della dose di binimetinib (usato in associazione con encorafenib) per reazioni avverse selezionate

Gravità della reazione avversaa	Binimetinib
Reazioni cutanee
• Grado 2	Binimetinib deve essere continuato. Se l’eruzione cutanea peggiora o non migliora entro 2 settimane con un trattamento adeguato, binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1 e poi ripreso alla stessa dose in caso di primo episodio o ripreso con una dose ridotta se il Grado 2 è ricorrente.
• Grado 3	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1 e ripreso alla stessa dose in caso di primo episodio o ripreso con una dose ridotta se il Grado 3 è ricorrente.
• Grado 4	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
Eventi oculari
• Distacco sintomatico dell'epitelio pigmentato della retina (RPED, symptomatic retinal pigment epithelial detachments) (Grado 2 o 3)	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 2 settimane e il monitoraggio oftalmico deve essere ripetuto compresa la valutazione dell'acuità visiva
	• Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla stessa dose.
	• Se migliorato al Grado 2, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta.
	• Se non è migliorato al Grado 2, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• RPED sintomatico (Grado 4) associato ad acuità visiva ridotta (Grado 4)	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• Occlusione della vena retinica (RVO, Retinal vein occlusion)	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
Eventi cardiaci
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction) diminuita di grado 2 o asintomatica, diminuzione assoluta della LVEF superiore al 10% rispetto al basale, e che risulta al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN, lower limit of normal)	La LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane
	• Se asintomatica: binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane. Binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta se tutte le condizioni seguenti si verificano entro 4 settimane:
	- LVEF è pari o superiore a LLN
	- La diminuzione assoluta rispetto al basale è 10% o meno.
	• Se la LVEF non recupera entro 4 settimane, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• LVEF diminuita di Grado 3 o 4 o disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente. La LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero.
Rabdomiolisi / Aumento della creatinfosfochinasi (CPK)
• Grado 3 asintomatico [CPK > 5 - 10 volte il limite superiore dei valori normali (ULN, upper limit of normal)]	La dose di binimetinib deve essere continuata e ci si deve assicurare che il paziente sia adeguatamente idratato.
• Grado 4 asintomatico (CPK 10 volte il ULN)	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1. Ci si deve assicurare che il paziente abbia un’idratazione adeguata.
• Grado 3 o grado 4 (CPK > 5 volte il ULN) con sintomi muscolari o danno renale	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a miglioramento al Grado 0 o 1
	• Se si risolve entro 4 settimane, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
Tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism)
• Trombosi venosa profonda (DVT, deep vein thrombosis) non complicata o embolia polmonare (PE, pulmonary embolism) ≤ Grado 3	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente.
	• Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• se non si osserva alcun miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• PE di Grado 4	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
Alterazioni degli esami epatici
• Grado 2 aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte - ≤ 5 volte il limite superiore dei valori normali (ULN)	Binimetinib deve essere continuato.
	• Se non compare alcun miglioramento entro 2 settimane, binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino al raggiungimento del Grado 0 o 1 o a livelli basali e poi ripreso alla stessa dose.
• Primo episodio di Grado 3 (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina ematica > 2 volte il ULN)	Binimetinib deve essere sospeso fino a 4 settimane
	• Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• se non si osserva miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• Primo episodio di Grado 4 (AST o ALT > 20 volte il ULN)	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane
	• Se migliorato al Grado 0 o 1 o al livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• se non si osserva miglioramento, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
	Oppure, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• Grado 3 ricorrente (AST o ALT > 5 volte il ULN e bilirubina > 2 volte il ULN)	Deve essere valutato se interrompere definitivamente binimetinib.
• Grado 4 ricorrente (AST o ALT > 20 volte il ULN)	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease)/polmonite
• Grado 2	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane
	• Se migliorato al Grado 0 o 1, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• se non si risolve entro 4 settimane, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• Grado 3 o Grado 4	Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

^a Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (NCI CTCAE) versione 4.03 del National Cancer Institute. Tabella 2: Modifiche raccomandate della dose di binimetinib (usato in associazione con encorafenib) per altre reazioni avverse

Gravità della reazione avversa	Binimetinib
• Reazioni avverse ricorrenti o inaccettabili di Grado 2	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane
• Primo episodio di reazioni avverse di Grado 3	• Se migliorate al Grado 0 o 1 o livello basale, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• se non migliorate, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• Primo episodio di reazioni avverse di Grado 4	Binimetinib deve essere interrotto temporaneamente fino a 4 settimane
	• Se migliorate al Grado 0 o 1 o ai livelli basali, binimetinib deve essere ripreso alla dose ridotta, altrimenti
	• Se non migliorate, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
	Oppure, binimetinib deve essere interrotto definitivamente.
• Reazioni avverse ricorrenti di Grado 3	• Deve essere valutato se interrompere definitivamente binimetinib.
• Reazioni avverse ricorrenti di Grado 4	• Binimetinib deve essere interrotto definitivamente.

Durata del trattamento Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Dimenticanza di dosi Se una dose di binimetinib viene dimenticata, non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva prevista. Vomito In caso di vomito dopo la somministrazione di binimetinib, il paziente non deve assumere un’altra dose e deve assumere la dose successiva programmata. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A secondo la classificazione Child-Pugh). Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) o severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib). Danno renale Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di binimetinib nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora valutate. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Mektovi è per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua. Possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Binimetinib deve essere somministrato in associazione con encorafenib. Per ulteriori informazioni su avvertenze e precauzioni associate al trattamento con encorafenib, vedere paragrafo 4.4 del RCP di encorafenib. Test di mutazione BRAF Prima di assumere binimetinib in associazione con encorafenib, la presenza della mutazione BRAF V600 nei pazienti deve essere confermata mediante un test validato. L’efficacia e la sicurezza di binimetinib in associazione con encorafenib sono state stabilite solo in pazienti con tumori che esprimono mutazioni BRAF V600E e V 600K. Binimetinib in associazione con encorafenib non deve essere usato in pazienti con melanoma maligno negativo per la mutazione di BRAF V600. Binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione con un inibitore di BRAF.I dati relativi all’uso dell'associazione binimetinib ed encorafenib in pazienti che sono andati incontro a progressione dopo una precedente terapia con un inibitore di BRAF per il trattamento del melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 sono limitati. Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione potrebbe essere inferiore in questi pazienti. Binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti con metastasi cerebrali I dati di efficacia relativi all’associazione di binimetinib e encorafenib in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Disfunzione del ventricolo sinistro (LVD, left ventricular dysfunction) Durante la somministrazione di binimetinib può verificarsi LVD definita come diminuzione sintomatica o asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Si raccomanda di valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, left ventricular ejection fraction), mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA, multi-gated acquisition) eseguiti prima dell'inizio di binimetinib, 1 mese dopo l'inizio del trattamento, e poi a intervalli di circa 3 mesi o più frequentemente come clinicamente indicato durante il trattamento. La riduzione della LVEF può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere paragrafo 4.2). La sicurezza di binimetinib in associazione con encorafenib non è stata stabilita in pazienti con una LVEF al basale inferiore al 50% o al di sotto del limite inferiore dei valori normali (LLN). Pertanto, in questi pazienti, binimetinib deve essere usato con cautela e per qualsiasi disfunzione del ventricolo sinistro sintomatica, LVEF di grado 3-4 o diminuzione assoluta di LVEF rispetto al basale di ≥ 10%, binimetinib deve essere interrotto definitivamente e la LVEF deve essere valutata ogni 2 settimane fino al recupero. Emorragia Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori, possono verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di emorragia può aumentare con l'uso concomitante di terapia anticoagulante e antiaggregante. L’insorgenza di eventi emorragici di grado ≥ 3 devono essere gestiti con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2) e come clinicamente indicato. Tossicità oculare Tossicità oculari tra cui RPED (Symptomatic retinal pigment epithelial detachments) e RVO (Retinal vein occlusion) possono verificarsi quando si somministra binimetinib. Uveite inclusa iridociclite e irite sono state riportate in pazienti trattati con binimetinib in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8). Binimetinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sicurezza di binimetinib non è stata valutata nei pazienti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato, ipertensione oculare, diabete mellito non controllato o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità. Pertanto, binimetinib deve essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti devono essere valutati ad ogni visita per identificare sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti. Se sono indentificati sintomi di nuovi disturbi visivi o peggioramenti di disturbi visivi, inclusi deficit della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, si raccomanda un esame oftalmologico tempestivo. L'insorgenza di RPED sintomatico può essere gestita con l’interruzione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Binimetinib deve essere definitivamente sospeso all’insorgere di RVO (vedere Tabella 1 nella sezione 4.2). Se durante il trattamento il paziente sviluppa uveite, vedere paragrafo 4.2 del RCP di encorafenib per ulteriori informazioni. Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi Aumenti asintomatici di CPK sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib (vedere paragrafo 4.8) e la rabdomiolisi è stata riportata come non comune. Un'attenzione particolare deve essere rivolta ai pazienti con condizioni neuromuscolari associate all'aumento della CPK e alla rabdomiolisi. I livelli di CPK e creatinina devono essere monitorati mensilmente durante i primi 6 mesi di trattamento e come clinicamente indicato. Il paziente deve essere informato di mantenere un adeguato apporto di liquidi durante il trattamento. A seconda della gravità dei sintomi, del grado di aumento della CPK o della creatinina, possono essere necessari la riduzione della dose, l’interruzione temporanea della dose o la l’interruzione definitiva di binimetinib (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Ipertensione Ipertensione o peggioramento dell’ipertensione preesistente possono verificarsi con l’uso di binimetinib. La pressione arteriosa deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, controllata mediante terapia standard se appropriato. In caso di ipertensione grave, si raccomanda l’interruzione temporanea di binimetinib fino a quando l’ipertensione non è controllata (vedere la Tabella 2 al paragrafo 4.2). Tromboembolia venosa (VTE Venous thromboembolism) VTE può verificarsi in pazienti che assumono binimetinib (vedere paragrafo 4.8). Binimetinib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio o con anamnesi positiva di VTE. Se durante il trattamento il paziente sviluppa VTE o embolia polmonare, tali eventi devono essere gestiti con interruzione temporanea della dose, riduzione della dose o interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Polmonite/ Malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial lung disease) Polmonite/ILD può verificarsi con binimetinib. Il trattamento con binimetinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta polmonite o ILD, compresi i pazienti che presentano sintomi o segni polmonari nuovi o in peggioramento come tosse, dispnea, ipossia, opacità reticolari o infiltrati polmonari (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Binimetinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di polmonite o di ILD correlati al trattamento. Tumori maligni primari Tumori maligni primari, cutanei e non cutanei, sono stati osservati in pazienti trattati con inibitori di BRAF e possono verificarsi quando binimetinib è somministrato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8). Tumori maligni cutanei Tumori maligni cutanei come il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) incluso il cheratoacantoma sono stati osservati in pazienti trattati con binimetinib quando usato in associazione con encorafenib. Devono essere eseguite valutazioni dermatologiche prima dell'inizio del trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione definitiva dell’associazione. Le lesioni cutanee sospette devono essere gestite con escissione dermatologica e valutazione dermatopatologica. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico se sviluppano nuove lesioni cutanee. Binimetinib e encorafenib devono essere proseguiti senza alcuna modifica della dose. Tumori maligni non-cutanei Sulla base del suo meccanismo d'azione, encorafenib può favorire tumori maligni associati all'attivazione di RAS attraverso mutazione o altri meccanismi. I pazienti trattati con binimetinib in associazione con encorafenib devono essere sottoposti a un esame della testa e del collo, scansione con tomografia computerizzata (CT) di torace/addome, esame clinico anale e pelvico (per le donne) e emocromo completo prima, durante e alla fine del trattamento ove clinicamente indicato. L’interruzione definitiva di binimetinib e di encorafenib deve essere considerata in pazienti che sviluppano tumori maligni non cutanei positivi a mutazioni RAS. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati prima della somministrazione di binimetinib in associazione con encorafenib in pazienti con precedente o concomitante tumore associato a mutazioni RAS. Alterazioni degli esami di laboratorio epatici Con binimetinib possono verificarsi alterazioni degli esami di laboratorio epatici inclusi aumenti di AST e ALT (vedere paragrafo 4.8). I risultati degli esami di laboratorio epatici devono essere monitorati prima di iniziare il trattamento con binimetinib ed encorafenib e almeno una volta al mese durante i primi 6 mesi di trattamento e poi come clinicamente indicato. Le alterazioni degli esami di laboratorio epatici devono essere gestite con l’interruzione temporanea della dose, la riduzione della dose o l’interruzione definitiva del trattamento (vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2). Compromissione epatica Il metabolismo epatico è la via primaria di eliminazione di binimetinib, principalmente attraverso la via della glucuronidazione (vedere paragrafo 5.2). Poiché encorafenib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione Child-Pugh) e severa (classe C secondo la classificazione Child-Pugh), la somministrazione di binimetinib non è raccomandata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Intolleranza al lattosio Mektovi contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Effetti di altri medicinali su binimetinib Il binimetinib è principalmente metabolizzato attraverso la glucuronidazione mediata da UGT1A1. È improbabile che l’entità delle interazioni farmacologiche mediate da UGT1A1 sia clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2); tuttavia, poiché ciò non è stato valutato in studi clinici formali, gli induttori di UGT1A1 (come rifampicina e fenobarbital) e gli inibitori (come indinavir, atazanavir, sorafenib) devono essere co-somministrati con cautela. Nonostante encorafenib sia un inibitore reversibile relativamente potente di UGT1A1, non è stata osservata clinicamente alcuna differenza nell’esposizione a binimetinib quando binimetinib è co-somministrato con encorafenib (vedere paragrafo 5.2). Gli induttori dell’enzima CYP1A2 (come carbamazepina e rifampicina) e gli induttori del trasportatore Pgp (come l’erba di san Giovanni o la fenitonia) possono ridurre l’esposizione a binimetinib, con conseguente diminuzione dell'efficacia. Effetto di binimetinib su altri medicinali Binimetinib è un potenziale induttore di CYP1A2 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati del CYP1A2 (come duloxetina o teofillina). Binimetinib è un inibitore debole di OAT3 e deve essere prestata attenzione quando è usato con medicinali substrati di OAT3 (come pravastatina o ciprofloxacina).

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) in associazione con encorafenib (450 mg per via orale una volta al giorno) (di seguito indicata come Combo 450) è stata valutata in 274 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, sulla base di due studi di Fase II (CMEK162X2110 e CLGX818X2109) e uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 1) (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 450). Alla dose raccomandata in pazienti (n = 274) con melanoma inoperabile o metastatico, le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) in pazienti trattati con binimetinib somministrato con encorafenib sono state stanchezza, nausea, diarrea, vomito, distacco retinico, dolore addominale, artralgia, aumento della CPK ematica e mialgia. La sicurezza di encorafenib (300 mg per via orale una volta al giorno) in associazione con binimetinib (45 mg per via orale due volte al giorno) è stata valutata in 257 pazienti con melanoma inoperabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (di seguito indicati come popolazione trattata con Combo 300) sulla base di uno studio di Fase III (CMEK162B2301, Parte 2). Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%) in pazienti trattati con encorafenib alla dose di 300 mg in associazione con binimetinib sono state stanchezza, nausea e diarrea. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla seguente frequenza: molto comune ( ≥ 1/10), comune ( ≥ 1/100, < 1/10), non comune ( ≥ 1/1.000, < 1/100), raro ( ≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro ( < 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse che si sono verificate in pazienti (n = 274) trattati con binimetinib in associazione con encorafenib alla dose raccomandata

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza (tutti i gradi)
Tumori benigni, maligni e non specificati	Carcinoma cutaneo a cellule squamosea	Comune
	Carcinoma basocellulare*	Comune
	Papilloma della cute*	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilitàb	Comune
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia periferica*	Molto comune
	Capogiro*	Molto comune
	Cefalea*	Molto comune
	Disgeusia	Comune
	Paresi faccialec	Non comune
Patologie dell’occhio	Compromissione della visione*	Molto comune
	RPED (symptomatic retinal pigment epithelial detachments)*	Molto comune
	Uveite*	Comune
Patologie cardiache	Disfunzione del ventricolo sinistrod	Comune
Patologie vascolari	Emorragiae	Molto comune
	Ipertensione*	Molto comune
	Tromboembolia venosa f	Comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale*	Molto comune
	Diarrea*	Molto comune
	Vomito*	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	Stipsi	Molto comune
	Coliteg	Comune
	Pancreatite*	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ipercheratosi*	Molto comune
	Eruzione cutanea*	Molto comune
	Cute secca*	Molto comune
	Prurito*	Molto comune
	Alopecia*	Molto comune
	Fotosensibilità*	Comune
	Dermatite acneiforme*	Comune
	Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome)	Comune
	Eritema*	Comune
	Pannicolite*	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia*	Molto comune
	Patologie muscolari/Mialgiah	Molto comune
	Dolore dorsale	Molto comune
	Dolore a un arto	Molto comune
	Rabdomiolisi	Non comune
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale*	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia*	Molto comune
	Edema perifericoi	Molto comune
	Stanchezza*	Molto comune
Esami diagnostici	Creatinfosfochinasi ematica aumentata	Molto comune
	Transaminasi aumentate*	Molto comune
	Gamma-glutamiltransferasi aumentata*	Molto comune
	Creatinina ematica aumentata*	Comune
	Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Comune
	Amilasi aumentata	Comune
	Lipasi aumentata	Comune

^* termini compositi che includevano più di un preferred term ^a include cheratoacantoma, carcinoma a cellule squamose, carcinoma a cellule squamose del labbro e carcinoma a cellule squamose della cute ^b include angioedema, ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità, vasculite da ipersensibilità, orticaria ^c include disturbo del nervo facciale, paralisi facciale, paresi facciale ^d include disfunzione del ventricolo sinistro, frazione di eiezione ridotta, insufficienza cardiaca e frazione di eiezione anormale ^e include emorragie in vari siti tra cui emorragia cerebrale ^f include embolia polmonare, trombosi venosa profonda, embolia, tromboflebite, tromboflebite superficiale e trombosi ^g include colite, colite ulcerativa, enterocolite e proctite ^h include mialgia, debolezza muscolare, spasmo muscolare, traumatismo del muscolo, miopatia, miosite ⁱ include ritenzione di liquidi, edema periferico, edema localizzato Quando encorafenib era somministrato alla dose di 300 mg una volta al giorno in combinazione con binimetinib 45 mg due volte al giorno (Combo 300) nello studio CMEK162B2301- Parte 2, per le seguenti reazioni avverse, la categoria di frequenza era più bassa rispetto alla popolazione Combo 450: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione, prurito (comune) e colite, aumento dell’amilasi e aumento della lipasi (non comune). Descrizione di reazioni avverse selezionate Tumori maligni cutanei È stato riportato CuSCC quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Eventi oculari Nella popolazione trattata con Combo 450, RPED (symptomatic retinal pigment epithelial detachments) è stato segnalato nel 29,6% (81/274) dei pazienti. RPED era di grado 1 (asintomatico) nel 21,2% (58/274) dei pazienti, di grado 2 nel 6,6% (18/274) dei pazienti e di grado 3 nell’1,8% (5/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi sono stati riportati come retinopatia, distacco retinico, fluido subretinico, edema maculare e corioretinopatia e hanno portato a interruzione della dose o modifiche della dose nel 4,7% (13/274) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento di RPED (tutti i gradi) è stato di 1,45 mesi (intervallo da 0,03 a 17,5 mesi). Compromissione della visione, compresa visione offuscata e acuità visiva ridotta, si è verificata nel 21,5% (59/274) dei pazienti. La compromissione della visione è stata generalmente reversibile. È stata riportata anche uveite quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, RPED è stata osservata nel 12,5% (32/257) dei pazienti, di cui lo 0,4% (1/257) era di Grado 4. Disfunzione del ventricolo sinistro Nella popolazione trattata con Combo 450, LVD è stata riportata nell'8,4% (23/274) dei pazienti. Gli eventi di Grado 3 si sono verificati nell'1,1% (3/274) dei pazienti. La LVD ha portato a interruzione del trattamento nello 0,4%(1/274) dei pazienti e ha portato a interruzione della dose o a riduzione della dose nel 6,6% (18/274) dei pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza di LVD (qualsiasi grado) è stato di 4,4 mesi (range da 0,03 a 21,3 mesi) nei pazienti che hanno sviluppato un LVEF inferiore al 50%. Il valore medio di LVEF è sceso del 5,9% nella popolazione trattata con Combo 450 da una media del 63,9% al basale al 58,1%. La LVD era generalmente reversibile dopo riduzione della dose o interruzione della dose. Emorragia Eventi emorragici sono stati osservati nel 17,9% (49/274) dei pazienti nella popolazione trattata con Combo 450. La maggior parte di questi casi erano di grado 1 o 2 (14,6%) e il 3, 3% erano di grado 3 o 4. In pochi pazienti è stata necessaria l’interruzione della dose o la riduzione della dose (0,7% o 2/274). Gli eventi emorragici hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento nel 1,1% (3/274) dei pazienti. Gli eventi emorragici più frequenti sono stati ematuria nel 3,3% dei pazienti (9/274), emorragia rettale nel 2,9% (8/274) e ematochezia nel 2,9% (8/274) dei pazienti. In un paziente si è verificata emorragia fatale da ulcera gastrica con insufficienza multiorgano come causa di morte concorrente. Emorragia cerebrale si è verificata nell'1,5% (4/274) dei pazienti con esito fatale in 3 pazienti. Tutti gli eventi si sono verificati in un quadro di metastasi cerebrali nuove o in progressione. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, eventi emorragici sono stati osservati nel 6,6% (17/257) dei pazienti, ed erano di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Ipertensione Nuova insorgenza di pressione arteriosa aumentata o peggioramento dell'ipertensione preesistente sono stati riportati nell'11,7% (32/274) dei pazienti trattati con Combo 450. Gli eventi di ipertensione sono stati riportati come Grado 3 nel 5,5% (15/274) dei pazienti, comprese crisi ipertensiva [0,4% (1/274)]. L'ipertensione ha portato a interruzione della dose o aggiustamento della dose nel 2,9% dei pazienti. Le reazioni avverse ipertensive hanno richiesto una terapia aggiuntiva nell'8,0% (22/274) dei pazienti. Tromboembolia venosa Nei pazienti trattati con Combo 450, VTE si è verificata nel 4,7% (13/274) dei pazienti, incluso il 2,2% (6/274) dei pazienti che hanno sviluppato embolia polmonare. Nella popolazione tratta con Combo 450, VTE è stata riportata come Grado 1 o 2 nel 4,0% (11/274) dei pazienti e come Grado 3 o 4 nello 0,7% (2/274) dei pazienti. VTE ha portato a interruzione della dose o aggiustamenti della dose nel 1,1% (3/274) dei pazienti e ad una terapia aggiuntiva nel 4,7% (13/274) dei pazienti. Pancreatite È stata riportata pancreatite quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Reazioni dermatologiche Reazione dermatologiche possono verificarsi quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib. Eruzioni cutanee Nella popolazione trattata con Combo 450, eruzioni cutanee si sono verificate nel 19,7% (54/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi erano lievi, con eventi di grado 3 o 4 riportati nello 0,7% (2/274) dei pazienti. L’eruzione cutanea ha portato all'interruzione definitiva del trattamento nello 0,4% (1/274) dei pazienti e a interruzione della dose o aggiustamenti della dose nel 1,1% (3/274) dei pazienti. Dermatite acneiforme Nei pazienti trattati con Combo 450, dermatite acneiforme si è verificata nel 4,4% (12/274) dei pazienti ed era di grado 1 e 2 e nessun evento ha portato all’interruzione del trattamento. La modifica della dose è stata riportata nello 0,7% (2/274) dei pazienti. Eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) PPES può verificarsi quando binimetinib è usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Fotosensibilità Nella popolazione trattata con 450 Combo, la fotosensibilità è stata osservata nel 4,0% (11/274) dei pazienti. La maggior parte degli eventi è stato di grado 1-2, con eventi di grado 3 riportati nello 0,4% (1/274) dei pazienti e nessun evento ha portato all’interruzione definitiva. L’interruzione della dose o la modifica della dose è stata riportata nello 0,4% (1/274) dei pazienti. Paresi facciale La paresi facciale è stata riportata quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) e rabdomiolisi Nella popolazione trattata con Combo 450, aumento della CPK ematica per lo più lieve asintomatico è stato segnalato nel 27,0% (74/274) dei pazienti. L'incidenza delle reazioni avverse di Grado 3 o 4 è stata del 5,8% (16/274). Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento è stato di 2,7 mesi (intervallo: da 0,5 a 17,5 mesi). La rabdomiolisi è stata riportata nello 0,4% (1/274) dei pazienti trattati con encorafenib in associazione con binimetinib. In questo paziente è stata osservata rabdomiolisi con concomitante aumento sintomatico di CPK di Grado 4. Disfunzione renale Aumento della creatinina ematica e insufficienza renale si sono verificati quando binimetinib è stato usato in associazione con encorafenib. Fare riferimento al RCP di encorafenib (vedere paragrafo 4.8 del RCP di encorafenib). Alterazioni degli esami di laboratorio epatici Le incidenze delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici riportate nella popolazione trattata con Combo 450 mg sono elencate di seguito: • Aumento delle transaminasi: 15,7% (43/274) totale - Grado 3-4: 5,5% (15/274) • Aumento della GGT: 14,6% (40/274) totale - Grado 3-4: 8,4% (23/274) Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, le incidenze delle alterazioni degli esami di laboratorio epatici sono elencate sotto: • Aumento delle transaminasi: 13,2% (34/257) totale - Grado 3-4: 5,4% (14/257) • Aumento della GGT: 14,0% (36/257) totale - Grado 3-4: 4,7% (12/257) Disturbi gastrointestinali Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata diarrea nel 38% (104/274) dei pazienti ed era di Grado 3 o 4 nel 3,3% (9/274) dei pazienti. La diarrea ha portato all’interruzione definitiva della dose nello 0,4% dei pazienti e all’interruzione della dose o ad aggiustamenti della dose nel 4,4% dei pazienti. La stipsi si è verificata nel 24,1% (66/274) dei pazienti ed è stata di Grado 1 o 2. Il dolore addominale è stato riportato nel 27,4% (75/274) dei pazienti ed è stato di Grado 3 nel 2,6% (7/274) dei pazienti. La nausea si è verificata nel 41,6% (114/274), con Grado 3 o 4 è stata osservata nel 2,6% (7/274) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 28,1% (77/274) dei pazienti, con Grado 3 o 4 è stato riportato nel 2,2% (6/274) dei pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la nausea è stata osservata nel 27,2% (70/257) dei pazienti ed era di grado 3 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Il vomito si è verificato nel 15,2% (39/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 0,4% (1/257) dei pazienti. La diarrea si è verificata nel 28,4% (73/257) dei pazienti con Grado 3 riportato nel 1,6% (4/257) dei pazienti. I disturbi gastrointestinali sono stati in genere gestiti con terapia standard. Anemia Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata anemia nel 19,7% (54/274) dei pazienti; il 4,7% (13/274) dei pazienti ha avuto eventi di Grado 3 o 4. Nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento a causa dell'anemia, l'1,5% (4/274) ha richiesto l’interruzione della dose o aggiustamenti della dose. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, l’anemia è stata osservata nel 9,7% (25/257) dei pazienti con Grado 3-4 riportato nel 2,7% (7/257) dei pazienti. Cefalea Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata cefalea nel 21,5% (59/274) dei pazienti, di cui di Grado 3 nel 1,5% (4/274) dei pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la cefalea è stata riportata nel 12,1% (31/257) dei casi ed era di Grado 3 nello 0,4% (1/257) dei pazienti. Stanchezza Nella popolazione trattata con Combo 450, è stata osservata stanchezza nel 43,8% (120/274) dei pazienti, di cui di Grado 3 nel 2,9% (8/274) dei pazienti. Nello studio CMEK162B2301-Parte 2, nel braccio Combo 300, la stanchezza è stata osservata nel 33,5% (86/257) dei casi ed era di Grado 3-4 nel 1,6% (4/257) dei pazienti. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti trattati con Combo 450 (n = 274), 194 pazienti (70,8%) avevano < 65 anni, 65 pazienti (23,7%) avevano 65-74 anni e 15 pazienti (5,5%) avevano un'età > 75anni. Complessivamente non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65) e i pazienti più giovani. Le proporzioni dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi (AE) e eventi avversi gravi (SAE) sono state simili nei pazienti di età < 65 anni e di età ≥ 65 anni. Gli eventi avversi più comuni riportati con una maggiore incidenza nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni comprendevano diarrea, prurito, aumento di GGT e fosfatasi alcalina nel sangue. Nel piccolo gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni (n = 15), i pazienti avevano maggiori probabilità di manifestare eventi avversi gravi e eventi avversi con conseguente interruzione definitiva del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con binimetinib e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose. Gravidanza I dati relativi all’uso di binimetinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Binimetinib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se binimetinib è usato durante la gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo binimetinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se binimetinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Mektovi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sull'uomo dell'effetto di binimetinib sulla fertilità.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di binimetinib.Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 133,5 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460i) Silice colloidale anidra (E551) Croscarmellosa sodica (E468) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento film Alcool polivinilico (E1203) Macrogol 3350 (E1521) Titanio biossido (E171) Talco (E533b) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172)

La dose più elevata di binimetinib valutata come singolo agente negli studi clinici è stata di 80 mg somministrati per via orale due volte al giorno ed è stata associata a tossicità oculare (corioretinopatia) e cutanea (dermatite acneiforme). Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere una terapia di supporto con un monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché binimetinib si lega in larga parte alle proteine plasmatiche, è probabile che l'emodialisi sia inefficace nel trattamento del sovradosaggio da binimetinib.