Meriofert 75 ui/ml polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino + 1 siringa preriempita con 2 aghi

Induzione dell’ovulazione: per l’induzione dell’ovulazione in donne con amenorrea o con anovulazione che non hanno risposto al trattamento con clomifene citrato. Iperstimolazione ovarica controllata (COH, controlled ovarian hyperstimulation) nell’ambito della tecnologia per la riproduzione assistita (ART, assisted reproduction technology): induzione dello sviluppo follicolare multiplo in donne che si sottopongono a tecniche di riproduzione assistita come la fecondazione in vitro (FIV).

Posologia Il trattamento con Meriofert deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi di infertilità. Esistono ampie variazioni inter– e intra–individuali nel modo in cui le ovaie rispondono alle gonadotropine esogene. Ciò rende impossibile definire uno schema posologico uniforme. Il dosaggio deve quindi essere modificato a livello individuale in base alla risposta ovarica, sotto controllo ecografico ed eventualmente eseguendo il monitoraggio dei livelli di estradiolo. Donne con anovulazione: L’obiettivo del trattamento con Meriofert è lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG) verrà rilasciato l’ovulo. Meriofert può essere somministrato con iniezioni giornaliere. Nelle pazienti con ciclo mestruale, il trattamento deve iniziare nei primi 7 giorni del ciclo. Un regime utilizzato comunemente inizia con 75–150 UI di FSH al giorno, con incrementi, se necessario, di 37,5 UI (fino a 75 UI), preferibilmente a intervalli di 7 o 14 giorni, per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. In genere i dosaggi massimi giornalieri dell’HMG Meriofert non devono superare le 225 UI. Il trattamento deve essere modificato in base alla risposta della singola paziente, valutata misurando la dimensione del follicolo tramite l’esame ecografico e/o i livelli degli estrogeni. Si mantiene quindi la dose giornaliera fino al raggiungimento delle condizioni preovulatorie. Di solito per raggiungere tale stato sono sufficienti tra 7 e 14 giorni di trattamento. Si interrompe quindi la somministrazione di Meriofert ed è possibile indurre l’ovulazione somministrando la gonadotropina corionica umana (hCG). Se il numero dei follicoli che rispondono è troppo elevato o se i livelli di estradiolo aumentano troppo rapidamente, cioè se i livelli di estradiolo diventano più del doppio in 24 ore per due o tre giorni consecutivi, si deve ridurre la dose giornaliera. Dal momento che i follicoli di oltre 14 mm possono dare luogo a una gravidanza, la presenza di follicoli multipli di dimensione superiore a 14 mm comporta il rischio di gravidanze multiple. In quel caso si deve rinunciare a somministrare l’hCG evitando la gravidanza per prevenire le gestazioni multiple. Fino alla comparsa del successivo flusso mestruale la paziente deve utilizzare un contraccettivo di barriera o astenersi dai rapporti sessuali (vedere paragrafo 4.4). Nel ciclo di trattamento successivo, il trattamento deve ricominciare con un dosaggio inferiore a quello del ciclo precedente. Se dopo 4 settimane di trattamento la paziente non risponde adeguatamente, si deve abbandonare il ciclo e sottoporla a un nuovo trattamento iniziando con un dosaggio più elevato di quello del ciclo precedente. Una volta ottenuta la risposta ideale, si somministra una singola iniezione di 5.000–10.000 UI di hCG 24–48 ore dopo l’ultima iniezione di Meriofert. Si raccomanda alla paziente di avere un rapporto sessuale il giorno dell’iniezione di hCG e il giorno successivo. In alternativa si può effettuare l’inseminazione intrauterina. Donne che si sottopongono alla stimolazione ovarica per l’induzione dello sviluppo follicolare multiplo nell’ambito della tecnologia di riproduzione assistita Attualmente per ottenere la riduzione dell’attività ipofisaria al fine di sopprimere il picco di LH endogeno e tenere sotto controllo i livelli basali di LH si somministra solitamente un agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (agonista del GnRH, gonadotrophin releasing hormone) o un antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (antagonista del GnRH). Secondo un protocollo utilizzato comunemente la somministrazione di Meriofert comincia circa due settimane dopo l’ inizio del trattamento con l’agonista; si prosegue quindi con entrambi i trattamenti fino al raggiungimento di un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio, dopo due settimane di riduzione dell’attività ipofisaria con l’agonista si somministrano 150–225 UI di Meriofert per i primi 5–7 giorni. Quindi si modifica il dosaggio in base alla risposta ovarica della paziente. Un protocollo alternativo per l’iperstimolazione ovarica controllata prevede la somministrazione giornaliera di 150–225 UI di Meriofert iniziando il 2° o il 3° giorno del ciclo. Il trattamento prosegue fino a raggiungere uno sviluppo follicolare sufficiente (valutato attraverso il monitoraggio delle concentrazioni degli estrogeni nel siero e/o il controllo ecografico), modificando la dose in base alla risposta della paziente (di solito non oltre le 450 UI al giorno). Mediamente, lo sviluppo adeguato del follicolo viene raggiunto attorno al decimo giorno di trattamento (tra 5 e 20 giorni). Una volta ottenuta la risposta ottimale, per indurre la maturazione finale del follicolo si somministra una singola iniezione di 5.000–10.000 UI di hCG 24–48 ore dopo l’ultima iniezione di Meriofert. Il recupero degli ovociti avviene 34–35 ore più tardi. Popolazione pediatrica Non è previsto l’uso del prodotto in pediatria. Modo di somministrazione Meriofert può essere somministrato per via sottocutanea e intramuscolare. La ricostituzione della polvere deve avvenire subito prima dell’uso, con il solvente fornito. Per evitare il dolore durante l’iniezione e ridurre al minimo la fuoriuscita dalla sede di iniezione, la somministrazione sottocutanea di Meriofert deve avvenire lentamente. Per prevenire la lipoatrofia si deve alternare la sede di iniezione sottocutanea. L’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata. La paziente può autosomministrarsi le iniezioni sottocutanee, purché segua rigorosamente le istruzioni e le raccomandazioni del medico.

• Ipersensibilità alla menotropina o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Ingrossamento ovarico o cisti non correlate alla sindrome dell’ovaio policistico • Sanguinamento ginecologico da causa non nota • Carcinoma ovarico, uterino o mammario • Tumori dell’ipotalamo o dell’ipofisi Meriofert è controindicato ove non sia possibile ottenere una risposta efficace, per esempio: • Insufficienza ovarica primitiva • Malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza • Fibromi uterini incompatibili con la gravidanza

Reazioni anafilattiche possono verificarsi soprattutto nelle pazienti con ipersensibilità nota alle gonadotropine. La prima iniezione di Meriofert deve essere eseguita sempre sotto la diretta supervisione di un medico e in un contesto dotato di strutture per la rianimazione cardiopolmonare. La prima iniezione di Meriofert deve essere eseguita sotto la diretta supervisione di un medico. Solo le pazienti motivate, addestrate e ben informate possono autoiniettarsi Meriofert. Prima delle autoiniezioni si deve illustrare alla paziente come eseguire un’iniezione sottocutanea, mostrando dove è possibile effettuare l’iniezione e come preparare la soluzione da iniettare. Prima di iniziare il trattamento si deve esaminare correttamente l’infertilità della coppia e si devono valutare le eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere controllate per verificare la presenza di ipotiroidismo, insufficienza adrenocorticale, iperprolattinemia e tumori ipofisari o ipotalamici per le quali sono previsti trattamenti appropriati e specifici. Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome) Prima del trattamento si devono eseguire una valutazione ecografica dello sviluppo follicolare e la determinazione dei livelli di estradiolo; gli stessi parametri devono essere tenuti sotto controllo a intervalli regolari durante il trattamento. Ciò riveste una particolare importanza all’inizio della stimolazione (vedere sotto). Oltre allo sviluppo di un numero elevato di follicoli, può accadere che i livelli di estradiolo aumentino molto rapidamente, per esempio se i livelli di estradiolo in 24 ore diventano più del doppio per due o tre giorni consecutivi, con il rischio di raggiungere valori eccessivamente alti. La diagnosi di iperstimolazione ovarica può essere confermata ecograficamente. Qualora si verifichi questa iperstimolazione ovarica indesiderata (che cioè non rientra nell’iperstimolazione ovarica controllata dei programmi di riproduzione medicalmente assistita), si deve interrompere la somministrazione di Meriofert. In tal caso si deve evitare la gravidanza rinunciando a somministrare l’hCG che, oltre all’ovulazione multipla, potrebbe indurre la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). I sintomi e i segni clinici della sindrome da iperstimolazione ovarica lieve sono dolore addominale, nausea, diarrea e ingrossamento da lieve a moderato delle ovaie e cisti ovariche. In rari casi si verifica una sindrome da iperstimolazione ovarica grave, che può essere potenzialmente fatale ed è caratterizzata da grandi cisti ovariche (soggette a rottura), ascite, spesso idrotorace e aumento ponderale. In rare occasioni, può verificarsi tromboembolia venosa o arteriosa in associazione alla OHSS (vedere paragrafo 4.8). Gravidanze multiple Nelle pazienti che si sottopongono a procedure con ART il rischio di gravidanze multiple è correlato principalmente al numero di embrioni impiantati. L’incidenza di gravidanze e parti multipli è più elevata tra le pazienti sottoposte a trattamento per l’induzione dell’ovulazione rispetto al concepimento naturale. La maggior parte dei concepimenti multipli è gemellare. Per ridurre al minimo il rischio di gravidanza multipla, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica. Interruzione di gravidanza L’incidenza di aborti spontanei è più elevata nelle pazienti trattate con FSH rispetto alla popolazione generale, ma è simile all’incidenza che si riscontra nelle donne con altri disturbi della fertilità. Gravidanza ectopica Le donne che si sottopongono a pratiche di riproduzione assistita, e soprattutto alla FIV, presentano spesso anomalie tubariche, per cui sussiste un maggior rischio di gravidanze ectopiche. È quindi importante confermare ecograficamente la natura intrauterina della gravidanza. Neoplasie del sistema riproduttivo Sono stati segnalati casi di neoplasie ovariche e a carico di altri organi del sistema riproduttivo, benigne e maligne, in donne che si sono sottoposte a più regimi farmacologici per il trattamento dell’infertilità. Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio di base di questi tumori nelle donne infertili. Malformazioni congenite La prevalenza delle malformazioni congenite dopo ART può essere leggermente più elevata rispetto ai concepimenti spontanei. Si ritiene che questo sia dovuto alle differenze nelle caratteristiche genitoriali (es. età della madre, caratteristiche dello sperma) e a gravidanze multiple. Eventi tromboembolici Le donne con fattori di rischio generalmente riconosciuti per gli eventi tromboembolici, come anamnesi personale o familiare, obesità grave (indice di massa corporea > 30 kg/m²) o trombofilia, possono correre un maggior rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi durante o dopo il trattamento con gonadotropine. In queste donne i benefici della somministrazione delle gonadotropine devono essere valutati rispetto ai rischi (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati effettuati studi d’interazione tra farmaci nei soggetti umani per Meriofert. Pur in assenza di esperienze cliniche, è prevedibile che l’uso concomitante di 75–150 UI di Meriofert e clomifene citrato possa aumentare la risposta follicolare. Quando si utilizza un agonista del GnRH per la desensibilizzazione ipofisaria, per ottenere la risposta follicolare può essere necessario un dosaggio più elevato di 75–150 UI di Meriofert.

La più importante reazione avversa verificatasi negli studi clinici con Meriofert è l’iperstimolazione ovarica (OHSS) (correlata alla dose), di solito lieve, con modesto ingrossamento ovarico, fastidio o dolore addominale. In un solo caso la OHSS è stata seria. Le reazioni avverse più frequenti con Meriofert sono state cefalea e distensione dell’addome, oltre a nausea, affaticamento, capogiro e dolore in sede di iniezione. La tabella seguente mostra le principali reazioni avverse da farmaci (>1%) nelle donne trattate con Meriofert negli studi clinici, in base alla Classificazione Sistemica Organica (SOC) e alla frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di serietà. All’interno di ogni SOC, le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza, iniziando dalle reazioni più frequenti, secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, ≤1/10); non comune (≥1/1.000, ≤1/100); raro (≥1/10.000, ≤1/1.000); molto raro (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione Sistemica Organica (SOC) *	Frequenza	Reazione avversa da farmaco
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiro
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Distensione dell’addome
	Comune	Fastidio addominale, dolore addominale, nausea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore dorsale, sensazione di pesantezza
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Sindrome da iperstimolazione ovarica, dolore pelvico, dolorabilità mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Dolore in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, affaticamento, malessere, sete
Patologie vascolari	Comune	Vampate di calore

*Per descrivere una determinata reazione si riporta il termine MedDRA più appropriato; non sono riportati i sinonimi o le condizioni correlate, che tuttavia devono essere presi in considerazione. Negli studi pubblicati, nelle pazienti trattate con gonadotropine menopausali sono state osservate le seguenti reazioni avverse.*Iperstimolazione ovarica di grave intensità (OHSS) con notevole ingrossamento ovarico e formazione di cisti, dolore addominale acuto, ascite, versamento della pleura, ipovolemia, shock e disturbi tromboembolici. (Vedere anche paragrafo 4.4) *Torsione ovarica, di solito associata a casi gravi di OHSS *Sono stati segnalate rottura di cisti ovariche con emorragia intraperitoneale, rottura di cisti con esito fatale. *Sono state riportate reazioni allergiche anche con sintomi generalizzati, dopo trattamento con prodotti a base di gonadotropine. (Vedere anche paragrafo 4.4) Le reazioni locali in sede di iniezione come dolore, arrossamento, contusione, gonfiore e/o irritazione sono eventi avversi previsti dopo somministrazione di gonadotropine. In tali casi si prevede una frequenza maggiore con la somministrazione intramuscolare rispetto a quella sottocutanea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Meriofert non deve essere usato durante la gravidanza. Nessun rischio teratogeno è stato segnalato in seguito a stimolazione ovarica controllata con l’uso clinico di gonadotropine urinarie. A oggi non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni. Allattamento Meriofert non deve essere usato durante l’allattamento. Durante l’allattamento la secrezione di prolattina può implicare una scarsa risposta alla stimolazione ovarica.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Tenere il flaconcino e la siringa preriempita con il solvente nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni flaconcino liofilizzato contiene 75 UI di ormone follicolo stimolante (FSH) umano e 75 UI di ormone luteinizzante (LH) umano. All’attività totale di LH contribuisce l’aggiunta di gonadotropina corionica umana (hCG, human Chorionic Gonadotrophin), un ormone naturalmente presente nelle urine delle donne in stato di gravidanza. Ogni flaconcino liofilizzato contiene 150 UI di ormone follicolo stimolante (FSH) umano e 150 UI di ormone luteinizzante (LH) umano. All’attività totale di LH contribuisce l’aggiunta di gonadotropina corionica umana (hCG, human Chorionic Gonadotrophin), un ormone naturalmente presente nelle urine delle donne in stato di gravidanza. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere: lattosio monoidrato Solvente: soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 %

Non sono disponibili dati sulla tossicità acuta della menotropina nei soggetti umani, ma gli studi sugli animali hanno dimostrato che la tossicità acuta delle preparazioni a base di gonadotropine urinarie è molto bassa. Un dosaggio troppo elevato di menotropina può comportare l’iperstimolazione delle ovaie (vedere paragrafo 4.4).