Mitomicina Med 1 mg/ml polvere per soluzione iniettabile o endovescicale o per infusione 1 flaconcino in vetro da 40 mg

Posologia La mitomicina deve essere utilizzata da medici esperti in questa terapia solo su stretta indicazione e sotto monitoraggio continuo dei parametri ematologici. È fondamentale che l’iniezione venga somministrata per via endovenosa. Se il medicinale viene iniettato nel tessuto perivascolare, l’area coinvolta va incontro a necrosi estesa. Salvo diversamente prescritto, mitomicina viene somministrata in accordo con la seguente posologia. Somministrazione endovenosa Nella monochemioterapia citostatica mitomicina viene solitamente somministrata per via endovenosa mediante iniezione in bolo. I dosaggi raccomandati sono10 - 20 mg/m² di area di superficie corporea ogni 6 - 8 settimane, 8 - 12 mg/m² di area di superficie corporea ogni 3 - 4 settimane o 5 - 10 mg/m² di area di superficie corporea ogni 3 - 6 settimane, in base allo schema terapeutico adottato. Nella terapia combinata il dosaggio è sensibilmente inferiore. A causa del rischio di mielotossicità additiva, in assenza di una ragione specifica non si devono modificare i protocolli terapeutici consolidati. Somministrazione endovescicale Vi sono numerosi regimi di somministrazione endovescicale di mitomicina, diversi per dose di mitomicina utilizzata, frequenza di instillazione e durata della terapia. Salvo diversamente specificato, il dosaggio di mitomicina è pari a 40 mg di mitomicina instillati in vescica una volta alla settimana. Possono essere utilizzati anche regimi che prevedono instillazioni ogni 2 settimane, ogni mese oppure ogni 3 mesi.Lo specialista deve decidere il regime ottimale e la frequenza e la durata della terapia in base al singolo paziente. Il valore del pH urinario deve essere superiore a 6. Popolazioni speciali La dose deve essere ridotta nei pazienti sottoposti a precedenti cicli estesi di terapia citostatica, in presenza di mielosoppressione o in pazienti anziani. Non vi sono dati sufficienti derivanti da studi clinici sull’uso di mitomicina in pazienti di età ≥ 65 anni. Il prodotto non deve essere usato in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.3). Il prodotto non è raccomandato per l’uso in pazienti con insufficienza epatica a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di mitomicina nei bambini non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La mitomicina è destinata alla somministrazione mediante iniezione o infusione in un vaso sanguigno (uso endovenoso) o instillazione endovescicale dopo la sua dissoluzione. È applicabile un uso parziale. Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale • Mitomicina medac non deve essere miscelata con altre iniezioni. • Somministrare separatamente altre soluzioni iniettabili o soluzioni per infusione. • È fondamentale che l’iniezione venga somministrata per via endovenosa. Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Allattamento In terapia sistemica Pancitopenia, leucopenia o trombocitopenia isolat, diatesi emorragica e infezioni acute costituiscono controindicazioni assolute. Patologie restrittive o ostruttive a carico della ventilazione polmonare, disfunzione renale, disfunzione epatica e/o scarse condizioni di salute generale costituiscono controindicazioni relative. L’associazione temporale con radioterapia o altro farmaco citostatico può costituire un’ulteriore controindicazione. Terapia endovescicale Perforazione della parete vescicale Cistite

A causa degli effetti tossici di mitomicina sul midollo osseo, la somministrazione di altre modalità di trattamento con effetti mielotossici (in particolare altri citostatici o radioterapia) richiede particolare cautela per ridurre al minimo il rischio di mielosoppressione additiva. È fondamentale che l’iniezione venga somministrata per via endovenosa. Se il medicinale viene iniettato nel tessuto perivascolare, l’area coinvolta va incontro a necrosi estesa. Per evitare l’insorgenza di necrosi, osservare le seguenti raccomandazioni: • iniettare sempre il prodotto in una delle grandi vene del braccio; • non iniettare il prodotto direttamente in vena ma tramite il tubo di un set per infusione ben funzionante e fissato in modo adeguato; • prima di rimuovere la cannula dopo la somministrazione mediante catetere venoso centrale, lavarla per alcuni minuti con l’infusione per fare fuoriuscire l’eventuale mitomicina residua. In caso di stravaso, si raccomanda di applicare immediatamente dimetilsulfossido (DMSO 99%) per uso topico, da ripetere ogni 4 - 8 ore, e impacchi freddi asciutti. Si consiglia di consultare nella fase iniziale (entro 72 ore) un chirurgo (plastico). Un’iniezione sistemica di 200 mg di vitamina B6 potrebbe servire a favorire la ricrescita dei tessuti danneggiati. Una terapia a lungo termine può causare tossicità cumulativa del midollo osseo. La soppressione del midollo osseo può insorgere solo dopo un certo periodo, essendo raggiunto il picco di manifestazione dopo 4-6 settimane, con effetto di accumulo in seguito all’uso prolungato, e pertanto richiede spesso un aggiustamento individuale della dose. I pazienti anziani presentano spesso un funzionamento fisiologico ridotto e depressione del midollo osseo (anche per periodi prolungati), pertanto mitomicina deve essere somministrata con particolare cautela a questa popolazione monitorando attentamente le condizioni del paziente. La mitomicina è una sostanza mutagena e potenzialmente cancerogena nell’uomo. Il contatto con la pelle e con le membrane mucose deve essere evitato. In caso di sintomi polmonari non riconducibili alla malattia pre-esistente, la terapia deve essere interrotta immediatamente. La tossicità polmonare può essere trattata in modo adeguato con steroidi. La terapia deve essere interrotta immediatamente anche in presenza di sintomi di emolisi o indicazioni di disfunzione renale (nefrotossicità). L’insorgenza di sindrome emolitico-uremica (HUS: insufficienza renale irreversibile, anemia emolitica microangiopatica [sindrome MAHA] e trombocitopenia) ha comunemente esito fatale. Anemia emolitica microangiopatica è stata osservata a dosi > 30 mg di mitomicina/m² di superficie corporea. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale. Nuovi dati indicano che può essere opportuno un trial terapeutico per la rimozione degli immunocomplessi che sembrano avere un ruolo significativo nell’insorgenza dei sintomi tramite la proteina A stafilococcica. In pazienti trattati in concomitanza con altri agenti antineoplastici è stata riferita l’insorgenza di leucemia acuta (in alcuni casi, dopo la fase preleucemica) e di sindrome mielodisplastica. In caso di somministrazione endovenosa si raccomandano i seguenti esami di controllo e misure di sicurezza. Prima di iniziare il trattamento • Emocromo completo • Test di funzionalità polmonare in caso di sospetta disfunzione polmonare preesistente • Test di funzionalità renale per escludere la presenza di insufficienza renale • Test di funzionalità epatica per escludere la presenza di insufficienza epatica Durante il trattamento • Monitoraggio regolare delle conte ematiche • Attento monitoraggio della funzionalità renale

Sono possibili interazioni mielotossiche con altre modalità di trattamento con agenti con effetti tossici sul midollo osseo (in particolare altri medicinali citotossici, radioterapia). L’associazione con alcaloidi della vinca o bleomicina può potenziare la tossicità polmonare. In pazienti trattati con mitomicina in concomitanza con 5-fluorouracile o tamoxifene è stato osservato un maggior rischio di sindrome emolitico-uremica. In esperimenti su animali, piridossina cloridrato (vitamina B₆) ha determinato la perdita di effetto di mitomicina. In associazione con il trattamento con mitomicina non devono essere somministrati vaccini vivi poiché ciò può risultare un potenziale aumento del rischio di infezione da vaccino vivo. La mitomicina può potenziare la cardiotossicità di Adriamycin (doxorubicina).

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati più comuni di mitomicina somministrata per via sistemica sono sintomi gastrointestinali come nausea e vomito e soppressione del midollo osseo con leucopenia e generalmente predominante trombocitopenia. La soppressione del midollo osseo si verifica fino al 65% dei pazienti. Poiché l’effetto nell’uso prolungato è cumulativo, la soppressione del midollo osseo è spesso un fattore limitante la dose. Fino al 10% dei pazienti ci si deve aspettare che sia interessato da tossicità d’organo di grado grave sotto forma di polmonite interstiziale o nefrotossicità. La mitomicina è potenzialmente epatotossica.

Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune
	Soppressione del midollo osseo, leucopenia, Trombocitopenia
	Rara
	Infezione potenzialmente fatale, sepsi, Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario	Molto rara
	Grave reazione allergica
Patologie cardiache	Rara
	Insufficienza cardiaca a seguito di precedente terapia con antracicline
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune (≥1/100, <1/10)
	Polmonite interstiziale, dispnea, tosse, respiro corto
	Rara
	Ipertensione polmonare, malattia veno occlusiva polmonare (PVOD)
Patologie gastrointestinali	Molto comune
	Nausea, vomito
	Non comune
	Mucosite, stomatite, diarrea, anoressia
Patologie epatobiliari	Rara
	Disfunzione epatica, aumento delle transaminasi, ittero, malattia veno-occlusiva (VOD) epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune
	Esantema, eruzione cutanea allergica, dermatite da contatto, eritema palmoplantare
	Non comune
	Alopecia
	Rara
	Esantema generalizzato
Patologie renali e urinarie	Comune
	Disfunzione renale, aumento della creatinina sierica, glomerulopatia, nefrotossicità
	Rara
	Sindrome emolitico-uremica (HUS) (comunemente fatale), anemia emolitica microangiopatica (sindrome MAHA)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune
	In caso di stravaso: cellulite, necrosi tissutale
	Non comune
	Febbre

Possibili effetti indesiderati in contesto di terapia endovescicale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune
	Prurito, rash cutaneo allergico, dermatite da contatto, eritema palmo-plantare
	Rara
	Esantema generalizzato
Patologie renali e urinarie	Comune
	Cistite (possibilmente emorragica), disuria, nicturia, pollachiuria, ematuria, irritazione locale della parete vescicale
	Molto rara
	Cistite necrotizzante, cistite allergica (eosinofila), stenosi del tratto urinario efferente, ridotta capacità della vescica, calcificazione della parete vescicale e fibrosi della parete vescicale, perforazione della vescica

In caso di cistite occorre somministrare un trattamento sintomatico con analgesici e antinfiammatori locali. Nella maggior parte dei casi è possibile proseguire la terapia con mitomicina, se necessario a dose ridotta. Sono stati segnalati casi isolati di cistite allergica (eosinofila) che hanno comportato la necessità di interrompere la terapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza La mitomicina è genotossica e può avere effetti avversi sullo sviluppo embrionale. Mitomicina non deve essere usata durante la gravidanza. In caso di indicazione vitale al trattamento in gravidanza, occorre che venga fornita una consulenza medica sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati al trattamento. Allattamento La mitomicina è escreta nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con mitomicina. In caso di gravidanza durante il trattamento, deve essere fornita una consulenza genetica. Le pazienti sessualmente mature devono usare misure contraccettive o praticare l’astinenza sessuale durante la chemioterapia e per i 6 mesi successivi. La mitomicina è genotossica. Si consiglia pertanto agli uomini in terapia con mitomicina di astenersi dal procreare durante il trattamento e nei 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, in quanto mitomicina può causare infertilità irreversibile.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 2 mg di mitomicina.Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 10 mg di mitomicina. Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 20 mg di mitomicina. Ogni flaconcino di Mitomicina medac contiene 40 mg di mitomicina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Urea

In caso di sovradosaggio occorre attendersi una grave mielotossicità o persino mieloftisi, con manifestazione dell’effetto clinico conclamato solo dopo circa 2 settimane. Possono trascorrere 4 settimane prima che la conta leucocitaria diminuisca al valore minimo. Pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio occorre un monitoraggio attento e prolungato dei parametri ematologici. Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, durante ogni applicazone è richiesto il più alto livello di cautela. Tuttavia, ad oggi non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con la somministrazione endovescicale di mitomicina. Poiché non sono disponibili antidoti efficaci, occorre esercitare la massima cautela a ogni applicazione.