Nivestim 30 mu (300 mcg/0,5 ml)-soluzione iniettabile/infusione-uso sottocutaneo o endovenoso-siringa(vetro) preriempita 1 siringa preriempita da 0,5ml

La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con G-CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche. Chemioterapia citotossica standard Posologia La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati, è stata utilizzata una dose di 230 mcg/m²/die (da 4,0 a 8,4 mcg/kg/die) per via sottocutanea. La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei nuetrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, la durata del trattamento richiesta per soddisfare tali criteri può raggiungere 14 giorni. Dopo il trattamento di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzata. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1-2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica proloungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Si sconsiglia l’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso nadir dei neutrofili. Modo di somministrazione Filgrastim può essere somministrato per iniezione sottocutanea giornaliera oppure per infusione endovenosa giornaliera diluito in soluzione di glucosio 5% della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nella maggior parte dei casi, è preferibile la via sottocutanea. Uno studio di somministrazione di dose singola, ha evidenziato che la somministrazione endovenosa può ridurre la durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo paziente. Pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo Posologia La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die. La prima dose di Filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore dopo l’infusione di midollo osseo. Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di Filgrastim deve essere titolata in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:

Conta dei neutrofili	Aggiustamento posologico di Filgrastim
> 1,0 x 109/L per 3 giorni consecutivi	Ridurre a 0,5 MU (5 mcg)/kg/die
Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 x 109 /L per altri 3 giorni consecutivi	Sospendere filgrastim
Se l’ANC scende a valori < 1,0 x 109 /L durante il trattamento, la dose di filgrastim deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.

ANC = conta assoluta dei neutrofili Modo di somministrazione Filgrastim può essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti o 24 ore, oppure per infusione sottocutanea continua di 24 ore. Filtrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione glucosata 5% (vedere paragrafo 6.6). Per la mobilizzazione delle PBPC nei pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche Posologia La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 5 - 7 giorni consecutivi. Programmazione delle leucaferesi: spesso sono sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere proseguita fino all’ultima leucaferesi. La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l’ANC aumenta da < 0,5 x 10⁹/L a > 5,0 x 10⁹/L. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi è raccomandata ulteriore leucaferesi. Modo di somministrazione Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC quando utilizzato in monoterapia: Filtrastim può essere somministrato per infusione sottocutanea continua in 24 ore o per iniezione sottocutanea. Per l’infusione filgrastim deve essere diluito in 20 ml di una soluzione glucosata 5% (vedere paragrafo 6.6). Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosopressiva: Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani prima del trapianto allogenico delle PBPC Posologia Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato alla dose di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 10⁶ CD34⁺ cellule/kg di peso corporeo del ricevente. Modo di somministrazione Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.Nei pazienti affetti da neutropenia cronica grave (NCG) Posologia Neutropenia congenita: la dose raccomandata è di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die in dose singola o in dosi frazionate. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die in dose singola o in dosi frazionate. Aggiustamenti posologici: Filgrastim deve essere somministrato giornalmente per iniezione sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 10⁹/L. Quando si è ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili adeguata è necessaria una somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una a due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere modificata individualmente ogni 1-2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 10⁹/L e 10 x 10⁹/L. Nei pazienti con infezioni gravi può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 mcg /kg/die. La sicurezza a lungo termine della somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 mcg/kg/die nei pazienti con NCG non è stata dimostrata. Modo di somministrazione Neutropiea congenita, idiopatica o ciclica: Filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea. Nei pazienti con infezione da HIV Posologia Reversione della neutropenia: La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU (1 mcg)/kg/die con titolazione fino a un massimo di 0,4 MU (4 mcg)/kg/die fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere mantenuta una conta dei nuetrofili normale (ANC > 2,0 x10⁹/L). Negli studi clinici, > 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo la reversione della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni. In un piccolo numero di pazienti (< 10%), sono state necessarie dosi fino a 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per ottenere la reversione della neutropenia. Mantenimento di una conta dei neutrofili normale: Quando si è ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si raccomanda un aggiustamento posologico iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU (300 mcg)/die. Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici, a seconda dell’ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 10⁹/L. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU (300 mcg)/die da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 x 10⁹/L, con una frequenza mediana di somministrazione di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo termine per mantenere l’ANC > 2,0 x 10⁹/L. Modo di somministrazione Recupero della neutropenia o mantenimento di una conta dei neutrofili normale: filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea. Anziani Negli studi clinici condotti con filgrastim è stato incluso solo un piccolo numero di pazienti anziani. Non sono stati effettuati studi specifici in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni di dosaggio specifiche per questi pazienti. Compromissione renale o epatica Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con severa compromissione renale o epatica dimostrano che il profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessario alcun aggiustamento posologico. Pazienti pediatrici con NCG e patologie maligne Negli studi clinici il sessantacinque percento dei pazienti trattati a causa di una NCG è stato di età inferiore a 18 anni. In questa fascia di età, compredente soprattutto pazienti con neutropenia congenita, l’efficacia è stata dimostrata. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati a causa di una NCG. I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia del filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica. Le raccomandazioni di dosaggio nei pazienti pediatrici sono identiche alle raccomandazioni valide per gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Avvertenze speciali e precauzioni in tutte le indicazioniIpersensibilità In pazienti trattati con filgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all’inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con filgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare filgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a filgrastim o a pegfilgrastim. Eventi avversi a carico dei polmoni Dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L’insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con filgrastim e intraprendere un trattamento idoneo. Glomerulonefrite Glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerulonefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e di pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio mediante analisi delle urine. Sindrome da perdita capillare La sindrome da perdita capillare, che può essere fatale se il trattamento è ritardato, è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Splenomegalia e rottura splenica Casi di splenomegalia e casi di rottura splenica generalmente asintomatici sono stati riportati in pazienti e donatori sani dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura splenica deve essere valutata nei donatori e/o nei pazienti che lamentano dolore alla zona addominale superiore sinistra o dolore all’estremità della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la progressione della splenomegalia in pazienti con neutropenia cronica grave, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia. Proliferazione di cellule maligne Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere riscontrati in vitro su alcune cellule non mieloidi. Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim ai pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state dimostrate. Filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta. Leucemia mieloide acuta A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia, nei pazienti con LMA secondaria filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole (t(8;21), t(15;17), e inv(16)) non sono state dimostrate. Trombocitopenia Trombocitopenia è stata riportata in pazienti trattati con filgrastim. Pertanto, la conta piastrinica deve essere attentamente monitorata, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Deve essere considerata l’interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim in pazienti con neutropenia cronica grave che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 10⁹/L). Leucocitosi In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 10⁹/L. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, durante la terapia con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il valore di 50 x 10⁹/L dopo il nadir atteso. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 10⁹/L. Immunogenicità Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La frequenza di formazione di anticorpi contro filgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante. Aortite È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione del G-CSF (vedere anche paragrafo 4.8). Avvertenze speciali e precauzioni correlate alle co-morbidità Precauzioni speciali nell’anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico Nei pazienti con anemia a cellule falciformi o con tratto falcemico trattati con filgrastim sono state osservate crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia a cellule falciformi il medico deve usare cautela nel prescrivere filgrastim. Osteoporosi Il monitoraggio della densità ossea è indicato nei pazienti affetti da osteoporosi sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi. Precauzione speciale nei pazienti oncologici Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard. Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi, perchè una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perchè la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto degli agenti chemioterapici utilizzati). Effetti della chemioterapia su eritrociti e trombociti Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es., dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa. È stato dimostrato che l’impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa. Altre precauzioni speciali Non è stato studiato l’effetto del filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad esempio nei pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta. Patologie vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e alterazioni del volume dei liquidi sono state occasionalmente riportate nei pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto. Nei pazienti trattati con malattia acuta del trapianto contro l'ospite (G-CSF) dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto verso l’ospite, GvHD che decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato a immagini radiografiche ossee transitoriamente anomale. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell’interpretazione dei dati radiologici. Precauzioni speciali nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC Mobilizzazione Non vi sono studi radomizzati di confronto prospettici tra i due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo, o in associazione con chemioterapia mielodepressiva) all’interno della stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra singoli pazienti e tra i test di laboratorio di cellule CD34⁺ dimostra la difficoltà del confronto tra studi differenti. Pertanto, è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione dovrebbe essere valutata in relazione agli obiettivi del trattamento per singolo paziente. Esposizione pregressa ad agenti citotossici Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺ cellule/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata. Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione al filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici. Valutazione della raccolta di cellule progenitrici Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34⁺ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; pertanto, i numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela. L’analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34⁺ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante. La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 x 10⁶ CD34⁺ cellule/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento. Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle PBPC La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche. La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o >60 anni. Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/L) dopo somministrazione di filgrastim e di leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 10⁹/L attribuiti alla procedura di leucaferesi. Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 10⁹/L prima della leucaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l’aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/L. Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino alterazioni note dell’emostasi. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici. Dopo l’uso di G-CSF in donatori sani sono state osservate anormalità citogeniche transitorie. Il significato di questi cambiamenti è sconosciuto. Tuttavia, il rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne non può essere escluso. Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per almeno 10 anni per assicuare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine. Precauzioni speciali in riceventi di PBPC mobilizzate con filgrastim I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo. Precauzioni speciali nei pazienti con NCG Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppino leucemia o che manifestino evoluzione a leucemia. Emocromo Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo. Trasformazione in leucemia o in syndrome mielodisplasticaParticolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCG e altre patologie ematologiche quali anemia aplastica, mielodispalsia e leucemia mieloide. Prima dell’inzio del trattamento, devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonchè una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo. In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con NCG trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCG possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi). Altre precauzioni speciali Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse. L’ematuria è stata comune e la proteinuria si è verificata in un piccolo numero di pazienti. L’esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi. La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state dimostrate. Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV Emocromo La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 mcg)/die di filgrastim, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim. Rischi associati ad alte dosi di prodotti medicinali mielosoppressivi Il trattamento con filgrastim da solo non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute a farmaci mielosoppressivi. Poichè, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’ematocrito (vedere sopra). Infezioni e neoplasie maligne causa della mielosoppressione Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Non sono stati definitivamente dimostrati gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o a neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo. Tutti i pazienti Nivestim contiene sorbitolo (E420). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. Nei neonati e bambini (di età inferiore ai 2 anni) può non essere ancora diagnosticata l’intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI). I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo di vitae devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose da 0,6 mg/ml o 0,96 mg/ml, è cioè essenzialmente “senza sodio”.

La sicurezza e l’efficacia del filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state dimostrate in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non è consigliato nel periodo compreso tra le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-Fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate nell’ambito di studi clinici. Poichè il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia nociva.

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi che possono verificarsi durante il trattamento con filgrastim comprendono: reazione anafilattica, eventi avversi polmonari gravi (compresa polmonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)), sindrome da perdita capillare, splenomegalia severa/rottura splenica, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia in pazienti affetti da NCG, GvHD in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi falciforme in pazienti con anemia a cellule falciformi. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici su pazienti oncologici, il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% e severo nel 3% dei pazienti. b. Tabella delle reazioni avverse I dati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate da studi clinici e segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi MedDRA	Reazioni avverse
	Molto commune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Infezioni ed infestazioni		Sepsi, Bronchite, Infezione delle vie respiratorie superiori, Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, Anemiae	Splenomegaliaa, Emoglobina diminuitae	Leucocitosia	Rottura splenicaa, Anemia a cellule falciformi con crisi
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità, Ipersensibilità a farmacia, Malattia del trapianto contro l’ospiteb	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Appetito ridottoe, Lattico deidrogenasi ematica aumentata	Iperuricemia, Acido urico ematico aumentato	Glucosio ematico diminuito, Pseudogottaa (Condrocalcinosi da pirofosfato), Alterazione del volume dei fluidi
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefaleaa	Capogiri, Ipoestesia, Parestesia
Patologie vascolari		Ipertensione, Ipotensione	Malattia veno-occlusivad	Sindrome da perdita capillarea, Aortite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi, Dispnea, Tossea, Dolore orofaringeoa,e, Epistassi	Sindrome da distress respiratorio acutoa, Insufficienza respiratoriaa, Edema polmonarea, Emorragia del polmone, Malattia polmonare interstizialea, Infiltrazione polmonarea, Ipossia
Patologie gastrointestinali	Diarreaa,e, Vomitoa,e, Nauseaa	Dolore orale, Stipsie
Patologie epatobiliari		Epatomegalia, Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Aspartato aminotransferasi aumentata, Gamma-glutamil transferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopeciaa	Eruzione cutaneaa, Eritema	Eruzione cutanea maculo-papulare	Vasculite cutaneaa, Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricoc	Spasmi muscolari	Osteoporosi	Densità ossea ridotta, Peggioramento dell’artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie		Disuria, Ematuria	Proteinuria	Glomerulonefrite, Alterazione dell’urina
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezzaa, Infiammazione delle mucosea, Piressia	Dolore toracicoa, Dolorea, Asteniaa, Malesseree, Edema perifericoe	Reazione in sede di iniezione
Traumatismi, avvelenamenti e complicazioni da procedura		Reazione da trasfusionee

^a Vedere sezione c (Descrizione delle reazioni avverse selezionate). ^b Sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti dopo trapianto di midollo osseo allogenico (vedere sezione c). ^c Comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo. ^d Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing, in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC. ^e Reazioni avverse con maggiore incidenza in pazienti trattati con filgrastim rispetto a quelli trattati con placebo e associate alle conseguenze della patologia maligna sottostante o alla chemioterapia citotossica. c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni tipo ipersensibilità comprese l’anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione che si manifestavano all’inizio o successivamente al trattamento. Complessivamente, le segnalazioni erano più frequenti dopo somministrazione EV. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica al filgrastim il trattamento deve essere definitivamente interrotto. Reazioni avverse polmonari Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, sono stati riportate reazioni avverse polmonari che comprendevano malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrato polmonare con insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Splenomegalia e rottura splenica Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati riportati a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da perdita capillare Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi si sono generalmente verificati in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stavano assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Vasculite cutanea È stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim. Nel 2% dei pazienti con NCG è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto.Leucocitosi Leucocitosi (conta dei globuli bianchi (WBC) > 50 x 10⁹/L) è stata segnalata nel 41% dei donatori sani e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/L) dopo filgrastim ed è stata segnalata leucaferesi nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4). Sindrome di Sweet In pazienti trattati con filgrastim, sono stati riportati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta). Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato) è stata riportata nei pazienti oncologici trattati con filgrastim. Malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) Nei pazienti dopo trapianto allogenico di midollo osseo trattati con G-CSF sono stati descritti sia casi di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) che decessi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). d. Popolazione pediatrica I dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all’età. L’unica reazione avversa riportata in modo costante è stata dolore muscoloscheletrico che non è differente dall’esperienza nella popolazione adulta. Ci sono dati insufficienti per una ulteriore valutazione dell’uso di filgrastim nei soggetti pediatrici. e. Altre popolazioni speciali Uso geriatrico In generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell’efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani (> 18 anni di età), che ricevono chemioterapia citotossica e l’esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di filgrastim. Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (SNG) Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cronico con filgrastim. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. È stata osservata nei conigli un’aumentata incidenza di aborti in seguito all’esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono descritti casi nei quali è stata dimostrata la diffusione placentare del filgrastim in donne in gravidanza. Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con filgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Filgrastim non ha avuto effetti sulla riproduzione né sulla fertilità in ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).

Conservare e trasportare in frigorifero (da 2°C a 8°C). Non congelare. Conservare le siringhe pre-riempite nella confezione esterna per proteggerle dalla luce. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento fino a 24 ore non ha effetti negativi sulla stabilità di Nivestim. La siringa preriempita congelata può essere scongelata e rimessa in frigorifero per l’impiego successivo. Qualora l’esposizione alle basse temperature dovesse essere maggiore di 24 ore oppure se congelata per più di una volta allora Nivestim NON deve essere più utilizzato. Entro il suo periodo di validità e per l’impiego ambulatoriale, il paziente può rimuovere il prodotto dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25°C) per una sola volta e fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere più messo in frigorifero e va eliminato. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Nivestim 12 MU/0,2 ml soluzione iniettabile o per infusione Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 60 milioni di unità [MU] (600 microgrammi [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 12 milioni di unità (MU) (120 microgrammi [mcg]) di filgrastim in 0,2 ml (0,6 mg/ml). Nivestim 30 MU/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 60 milioni di unità [MU] (600 microgrammi [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 30 milioni di unità (MU) (300 microgrammi [mcg]) di filgrastim in 0,5 ml (0,6 mg/ml). Nivestim 48 MU/0,5 ml soluzione iniettabile o per infusione Ogni ml di soluzione iniettabile o per infusione contiene 96 milioni di unità [MU] (960 microgrammi [mcg]) di filgrastim*. Ogni siringa preriempita contiene 48 milioni di unità (MU) (480 microgrammi [mcg]) di filgrastim in 0,5 ml (0,96 mg/ml). * fattore ricombinante metioninico stimolante le colonie granulocitarie [GCSF]) prodotto in Escherichia coli (BL21) con tecnologia del DNA ricombinante. Eccipiente con effetto noto Ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido acetico, glaciale Sodio idrossido Sorbitolo (E420) Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

Gli effetti di un sovradosaggio del filgrastim non sono stati dimostrati. La sospensione della terapia con filgrastim normalmente comporta un calo del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni e ripristino dei valori normali entro 1-7 giorni.