Le reazioni avverse, di tutti i gradi, correlate al trattamento, sono qui riportate per classi di organi, frequenza e gravità secondo il sistema MedDRA. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune(≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Classificazione per sistemi e organi | comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) | non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) | molto raro (< 1/10000) |
Patologie vascolari | | | Tromboembolismo venoso |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Reazioni allergiche cutanee |
Patologie gastrointestinali | | | Disordini gastrointestinali |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Alterazioni delle mestruazioni, amenorrea, Perdite di sangue intermestruale | |
Patologie neurologiche | Mal di testa | | |
Descrizione di alcune reazioni avverse osservate nel contesto di una TOS
Rischio di cancro al seno • Nelle donne che assumono una terapia combinata estroprogenistica per più di 5 anni è stato segnalato un raddoppiamento del rischio di avere una diagnosi di cancro al seno.• Qualsiasi rischio aumentato nelle pazienti trattate con una terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle pazienti che fanno uso di associazioni estroprogestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Di seguito sono presentati i risultati del più grande studio randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e del più grande studio epidemiologico (MWS).
Studio MWS (Million Women study) - Rischio supplementare stimato di cancro al seno dopo 5 anni d’uso Fascia di età (anni) | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti mai sottoposte a TOS nell’arco di un periodo di 5 anni* | Rapporto di rischio & (IC al 95%)# | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
TOS a base di soli estrogeni |
50-65 | 9-12 | 1.2 | 1-2 (0-3) |
Terapia combinata estroprogestinica |
50-65 | 9-12 | 1.7 | 6 (5-7) |
#* Ricavati da tassi base di incidenza in paesi sviluppati. #Rapporto di rischio generale. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con il protrarsi dell’uso della terapia. Nota: poiché l’incidenza di fondo del cancro al seno è diversa nei vari paesi dell’UE, il numero di casi supplementari di cancro al seno cambierà proporzionalmente. |
*Presi da tassi di incidenza basale in Paesi sviluppati Studi WHI statunitensi - rischio supplementare di cancro al seno dopo 5 anni d’uso
Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & (IC al 95%)# | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni (IC al 95%) |
CEE a base di soli estrogeni |
50-79 | 21 | 0.8 (0.7 - 1.0) | -4 (-6 - 0) |
CEE+MPA estrogeni e progestinici |
50-79 | 17 | 1.2 (1.0 - 1.5) | +4 (0 - 9) |
*Studio WHI nelle donne senza utero, che non ha dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno ++Quando l’analisi è stata ristretta alle donne che non hanno usato la TOS prima dello studio, non è stato evidenziato alcun rischio aumentato durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni, il rischio è stato maggiore rispetto alle donne che non avevano fatto uso di una TOS.
Rischio di cancro endometriale Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro dell’endometrio è di circa 5 casi ogni 1.000 donne con utero che non usano una TOS. Nelle donne con utero, l’uso di una TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro dell’endometrio (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, in caso di terapia a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio negli studi epidemiologici è andato da 5 a 55 casi supplementari diagnosticati ogni 1.000 donne tra 50 e 65 anni di età. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo rischio aumentato. Nella sperimentazione Million Women Study, l’uso della TOS combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1,0 (0,8-1,2)).
Cancro ovarico L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estroprogestinica è stato associato a un rischio lievemente aumentato di cancro ovarico. Nella sperimentazione Million Women Study, 5 anni di TOS hanno avuto come esito 1 caso supplementare ogni 2.500 pazienti.
Rischio di tromboembolia venosa La TOS è associata a un rischio relativo aumentato da 1,3 a 3 volte di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), vale a dire una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di un simile evento è più probabile nel primo anno di uso di TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati di seguito:
Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & (IC al 95%)# | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS |
Terapia orale a base di soli estrogeni |
50-59 | 7 | 1.2 (0.6 - 2.4) | 1 (-3 - 10) |
Terapia orale a base di estrogeni e progestinici |
50-59 | 4 | 2.3 (1.2 - 4.3) | 5 (1 - 13) |
*Studio in donne senza utero Rischio di malattia coronarica • Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle pazienti di età superiore ai 60 anni trattate con una TOS combinata estroprogestinica (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni e della terapia estroprogestinica è associato a un aumento di 1,5 volte del rischio relativo di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non è aumentato durante l’uso della TOS. • Il rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso, ma poiché il rischio al basale è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che assumono una TOS aumenta con l’età; vedere paragrafo 4.4.
Studi WHI combinati - Rischio supplementare di ictus ischemico* in caso d’uso per 5 anni Fascia di età (anni) | Incidenza ogni 1.000 donne nel braccio trattato con placebo nell’arco di 5 anni | Rapporto di rischio & (IC al 95%)# | Casi supplementari ogni 1.000 pazienti trattate con TOS nell’arco di 5 anni |
50-59 | 8 | 1.3 (1.1 - 1.6) | 3 (1 - 5) |
* Non ci sono state differenze tra ictus ischemico ed emorragico Sono state segnalate altre reazioni avverse associate al trattamento estro progestinico (ADR comuni a tutti i prodotti appartenenti alla classe delle TOS: • colecistopatia; • patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare; • probabile demenza al di sopra dei 65 anni (vedere paragrafo 4.4)
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.