Novoeight 3.000 ui polvere e solvente soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro) 3.000 ui solvente: siringa preriempita (vetro) 4 ml (750 ui/ml) 1 flaconcino + 1 siringa prerimepita + 1 adattatore per flaconcino

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII). NovoEight può essere usato in pazienti di tutte le età.

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia. Posologia La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrato viene espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i prodotti contenenti il fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma è espressa sia in percentuale (riferita al valore plasmatico umano) sia in Unità Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). L’attività di una Unità Internazionale (UI) di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore contenuta in un ml di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata con la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl) La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica del singolo caso. Nell’eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in% o in UI/dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tabella 1 Guida per il dosaggio in episodi emorragici e in chirurgia

Gravità dell’emorragia/Tipo di intervento chirurgico	Livello di fattore VIII richiesto (%) o (UI/dl)	Frequenza delle somministrazioni (h)/ Durata della terapia (gg)
Emorragie Emartrosi precoce, emorragia intramuscolare o del cavo orale	20-40	Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore, per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l’episodio emorragico sia risolto o fino a guarigione
Emartrosi più estesa, emorragia intramuscolare o ematoma.	30-60	Ripetere l’iniezione ogni 12-24 ore, per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e al ripristino della funzione motoria
Emorragie a rischio per la vita	60-100	Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore fino alla risoluzione dell’evento.
Interventi chirurgici Intervento minore inclusa l’estrazione dentaria	30-60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino a guarigione
Intervento maggiore	80-100 (pre-e post-intervento)	Ripetere l’iniezione ogni 8-24 ore, fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione, quindi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII a valori compresi tra 30-60% (UI/dl).

Profilassi Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali raccomandate sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni due giorni o di 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo 3 volte a settimana. In adulti e adolescenti (>12 anni) potrebbe essere applicato un regime meno frequente (40-60 UI/kg ogni tre giorni o due volte a settimana). In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più alte. Monitoraggio della terapia Durante il trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo degli esami della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I pazienti possono rispondere diversamente al fattore VIII, mostrando emivite e riprese differenti. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento in pazienti sottopeso o sovrappeso. Quando si utilizza un test di coagulazione in vitro one-stage basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per la determinazione dell’attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, i risultati dell’attività del fattore VIII plasmatico possono essere significativamente influenzati sia dal tipo di reagente aPTT che dallo standard di riferimento utilizzato nel saggio. Inoltre, ci possono essere discrepanze significative tra i risultati ottenuti con un test di coagulazione one-stage basato su aPTT e con il test cromogenico secondo Ph. Eur. Questo è importante in particolare quando si cambia il laboratorio e /o i reagenti utilizzati nei saggi. Chirurgia C’è un’esperienza limitata di chirurgia in pazienti pediatrici. Anziani Non c’è alcuna esperienza nei pazienti di età > 65 anni. Popolazione pediatrica Per la profilassi antiemorragica a lungo termine nei pazienti di età inferiore ai 12 anni sono raccomandate dosi di 25-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni due giorni o di 25-60 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo 3 volte a settimana. Per pazienti in età pediatrica, sopra 12 anni, le dosi raccomandate sono le stesse degli adulti. Modo di somministrazione Uso endovenoso. La velocità di somministrazione raccomandata per NovoEight è 1-2 ml/min. La velocità deve essere determinata in base ai livelli di confort del paziente. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Ipersensibilità nota alle proteine di criceto.

Reazione di ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con NovoEight. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto, che in alcuni pazienti possono causare reazioni allergiche. Se i sintomi di ipersensibilità insorgono, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono eruzione cutanea, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline (IgG) dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, quantificati utilizzando il test modificato in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo questo rischio maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia di sviluppo di inibitori precedente. Perciò si raccomanda di monitorare attentamente tutti i pazienti per la comparsa di inibitore ricorrente a seguito del passaggio da un prodotto all’altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore, con gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo che incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per lo sviluppo di inibitori mediante adeguati controlli clinici e test di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli previsti di attività plasmatica del fattore VIII o se l’emorragia non è controllata con un dosaggio appropriato, deve essere eseguito il test per la rilevazione dell’inibitore del fattore VIII. Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia con il fattore VIII può non essere efficace e altre terapie devono essere prese in considerazione. La gestione di questi pazienti deve essere controllata da un medico con esperienza nella cura dell’emofilia e conoscenza degli inibitori del fattore VIII. Si raccomanda fortemente, ogni volta che NovoEight è somministrato ad un paziente, di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto in modo da mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del prodotto medicinale. Considerazioni correlate all’eccipiente Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,31 mmol di sodio (7 mg) per ml di soluzione ricostituita. Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica. Eventi cardiovascolari Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare già esistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze correlate all’uso del catetere Se è richiesto l’uso di un sistema di accesso venoso centrale (CVC), il rischio di complicanze correlate all’uso di un catetere venoso centrale, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di cateterizzazione, deve essere considerato. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Non sono stati effettuati studi di interazione con NovoEight.

Riepilogo del profilo di sicurezza Ipersensibilità e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e prurito nel sito di iniezione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate raramente e possono in alcuni casi progredire ad anafilassi grave (incluso lo shock). Reazioni di ipersensibilità, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto, sono state osservate molto raramente. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso NovoEight, vedere paragrafo 5.1. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un’insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi ad un centro specializzato per l’emofilia. Tabella riassuntiva delle reazioni indesiderate La tabella di seguito è stilata in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Livello Termine Preferito). La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (_≥1/10), comune (_≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (_≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rara (_≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000) e molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 2 Frequenza delle reazione avverse al farmaco in studi clinici

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza* nei PTP	Frequenza* nei PUP	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune**	Molto comune**	Inibizione del fattore VIII
Disturbi pscichiatrici	Non comune		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Non comune		Emicrania, vertigine, sensazione di bruciore
Patologie cardiache	Non comune		Tachicardia sinusale, infarto miocardico acuto
Patologie vascolari	Non comune		Ipertensione, limfedema, iperemia
		Comune	Rossore, tromboflebite superficiale
Patologie delle cute e del tessuto sottocutaneo		Comune	Rash, rash eritematoso
	Non comune		Rash,cheratosi lichenoide, sensazione di bruciore sulla pelle
Patologie muscolo scheletriche e del tessuto connettivo	Non comune		Rigidità muscolo scheletrica, artropatia, dolore delle estremità, dolore muscolo scheletrico
		Comune	Emartro, emorragia muscolare
Patologie respiratorie toraciche e del mediastino		Comune	Tosse
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune		Reazioni nel sito di iniezione***
		Comune	Piressia, eritema al sito del catetere
	Non comune		Affaticamento, vampate, edema periferico, piressia
Esami diagnostici	Comune		Incremento degli enzimi epatici****
		Comune	Anticorpo anti fattore VIII positivo
	Non comune		Aumento della frequenza cardiaca
Patologie gastrointestinali		Comune	Vomito
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune		Incorretta somministrazione della dose
		Comune	Reazione correlata all’infusione
	Non comune		Contusione
Problemi di prodotto		Comune	Trombosi nel dispositivo
* Calcolati sulla base del numero totale di pazienti inclusi in tutti gli studi clinici (301), dei quali 242 erano pazienti trattati in precedenza (PTP) e 59 erano pazienti non trattati in precedenza (PUP).
** La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave.
*** Le reazioni nel sito di iniezione comprendono eritema, stravaso e prurito nel sito di iniezione.
**** Gli enzimi epatici incrementati includono alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma

glutalmiltransferasi e bilirubina. Descrizione di reazioni avverse selezionate Durante tutti gli studi clinici con NovoEight, nei pazienti trattati in precedenza, sono state riportate un totale di 35 reazioni avverse in 23 su 242 pazienti trattati con NovoEight. Le reazioni avverse più frequenti sono state reazioni nel sito di iniezione, incorretta somministrazione della dose, e incremento degli enzimi epatici. Delle 35 reazioni avverse, 2 sono state riportate in 1 su 31 pazienti al di sotto di 6 anni di età, nessuna in pazienti dai 6 ai ≤12 anni di età, 1 evento in 1 paziente su 24 (da 12 a <18 anni di età) e 32 in 21 su 155 pazienti adulti (≥18 years). Popolazione pediatrica Negli studi clinici che hanno coinvolto 63 pazienti trattati in precedenza in età pediatrica tra 0 e 12 anni di età e 24 adolescenti tra 12 e 18 anni di età affetti da emofilia A grave, non è stato osservato nessun cambiamento nel profilo di sicurezza di NovoEight tra pazienti in età pediatrica e adulti. Nello studio clinico con pazienti non trattati in precedenza, tra 0 e 6 anni di età, sono state riportate un totale di 36 reazioni avverse in 32 su 59 pazienti trattati con NovoEight. La reazione avversa più frequente è stata l’inibizione del fattore VIII, vedere paragrafo 4.4. Mutazioni genetiche ad alto rischio sono state identificate nel 91,7% del totale e nel 93,3% degli inibitori ad alto titolo. Nessun altro fattore è stato associato in modo significativo allo sviluppo degli inibitori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con NovoEight. Sulla base dei rari casi di emofilia A nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione a temperatura ambiente (_≤30°C) o fino a 40°C e dopo ricostituzione del medicinale vedere il paragrafo 6.3.

NovoEight 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 250 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) in polvere, turoctocog alfa. Dopo la ricostituzione, NovoEight contiene approssimativamente 62,5 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), turoctocog alfa. NovoEight 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 500 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) in polvere, turoctocog alfa. Dopo la ricostituzione, NovoEight contiene approssimativamente 125 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), turoctocog alfa. NovoEight 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) in polvere, turoctocog alfa. Dopo la ricostituzione, NovoEight contiene approssimativamente 250 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), turoctocog alfa. NovoEight 1500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 1500 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) in polvere, turoctocog alfa. Dopo la ricostituzione, NovoEight contiene approssimativamente 375 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), turoctocog alfa. NovoEight 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) in polvere, turoctocog alfa. Dopo la ricostituzione, NovoEight contiene approssimativamente 500 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), turoctocog alfa. NovoEight 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile. Ciascun flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA) in polvere, turoctocog alfa. Dopo la ricostituzione, NovoEight contiene approssimativamente 750 UI/ml di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), turoctocog alfa. Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attività specifica di NovoEight è di circa 8.300 UI/mg di proteina. Turoctocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA)) è una proteina purificata costituita da 1.445 aminoacidi con una massa molecolare di circa 166 kDA. È ottenuto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO), e preparato senza l’aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale. Turoctocog alfa è fattore VIII della coagulazione umano ricombinante con dominio B troncato (il dominio B è costituito da 21 aminoacidi del dominio B nativo) senza alcun altra modificazione nella sequenza aminoacidica. Eccipienti con effetti noti 0,31 mmol di sodio (7 mg) per ogni ml di soluzione ricostituita.Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Elenco degli eccipienti Polvere: Sodio cloruro L-istidina Saccarosio Polisorbato 80 L-metionina Cloruro di calcio diidrato Sodio idrossido Acido cloridrico Solvente: Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.