Nuwiq 3.000 ui polvere e solvente per soluzione iniettabile uso endovenoso polvere: flaconcino (vetro) 3.000 ui, solvente: siringa preriempita (vetro) 2,5 ml 1 flaconcino (polv) + 1 siringa preriempita (solv) + 1 adattatore per flaconcino + 1 ago + 2 tamponi

Trattamento e profilassi degli eventi emorragici in pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII). Nuwiq può essere usato in tutte le fasce d’età.

Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento Durante il ciclo di trattamento, si consiglia di eseguire un’idonea determinazione dei livelli del fattore VIII, il cui scopo è di fungere da orientamento per la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. La risposta al fattore VIII dei singoli pazienti può variare, dimostrando emivite e recuperi diversi. È possibile che sia necessario aggiustare la dose basata sul peso corporeo in pazienti sottopeso o sovrappeso. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori, è indispensabile effettuare un accurato monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). Quando viene utilizzato un saggio di coagulazione monofase in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l’attività del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell’attività plasmatica del fattore VIII possono essere influenzati in modo significativo dal tipo del reagente aPTT e dallo standard di riferimento utilizzati nel saggio. Inoltre possono esserci discrepanze significative tra i risultati ottenuti con il saggio di coagulazione monofase basato su aPTT e il saggio cromogenico secondo Ph. Eur. Questo è importante, in particolare quando si cambia laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel saggio. Posologia La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione ed estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard OMS vigente per il concentrato relativamente ai prodotti a base di fattore VIII. L’attività plasmatica del fattore VIII viene espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o preferibilmente in Unità Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico). Una Unità Internazionale (UI) di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività plasmatica del fattore VIII di circa il 2% dell’attività normale o di 2 UI/dL. La dose necessaria viene determinata servendosi della formula seguente: Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL)

Aumento di fattore VIII previsto (% del normale) =	2 x UI somministrate
	peso corporeo (kg)

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nei singoli casi. Nel caso degli eventi emorragici seguenti, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in% del normale o UI/dL) nel periodo corrispondente. La tabella qui di seguito è utilizzabile per guidare il dosaggio negli episodi di sanguinamento e negli interventi chirurgici.

Grado dell’emorragia/ Tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore VIII necessario (%)(UI/dL)	Frequenza delle dosi (ore)/ Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartro in fase iniziale, emorragia muscolare o emorragia orale	20-40	Ripetere ogni 12-24 ore per almeno 1 giorno, finché l’episodio emorragico nella misura indicata dal dolore non si risolve o non si giunge a guarigione.
Emartro più esteso, emorragia muscolare o ematoma	30-60	Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più, finché il dolore e la disabilità acuta non si risolvono.
Emorragie potenzialmente fatali	60-100	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore finché la minaccia non scompare.
Intervento chirurgico
Intervento chirurgico minore tra cui estrazione dentaria	30-60	Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, finché non si giunge a guarigione.
Intervento chirurgico maggiore	80-100 (pre- e postoperatorio)	Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore finché non si raggiunge un’adeguata guarigione della ferita, quindi terapia per almeno 7 giorni per mantenere un’attività del fattore VIII del 30-60% (UI/dL).

Profilassi Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi consuete sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate. Popolazione pediatrica La posologia è identica negli adulti, nei bambini e negli adolescenti, tuttavia, nel caso dei bambini e degli adolescenti possono essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione Nuwiq è per uso endovenoso. Si raccomanda di non somministrare più di 4 mL al minuto.Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità Come per qualsiasi prodotto per uso endovenoso a base di proteine, sono possibili reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. Nuwiq contiene tracce di proteine delle cellule ospiti umane diverse dal fattore VIII. Se insorgono sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati circa i primi segni delle reazioni di ipersensibilità che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, rantolo, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, deve essere attuato il trattamento medico standard per lo shock. Inibitori La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’esposizione. Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia precedente di sviluppo di inibitori. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente tutti i pazienti per la ricomparsa di inibitori dopo qualsiasi passaggio da un prodotto a un altro. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazioni cliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII può non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Eventi cardiovascolari In pazienti con esistenti fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare. Complicazioni correlate a catetere Se è necessario l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), si deve prendere in considerazione il rischio di complicazioni correlate al CVAD, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede di catetere. Si raccomanda fortemente di annotare il nome e il numero di lotto ogni volta che Nuwiq viene somministrato a un paziente onde disporre di un collegamento fra il paziente e il lotto di medicinale. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni elencate valgono per adulti, bambini e adolescenti. Considerazioni correlate all’eccipiente (contenuto di sodio) Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino. Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della posologia, il paziente può ricevere più di un flaconcino (per le informazioni sul contenuto per flaconcino, vedere paragrafo 2). Ciò deve essere preso in considerazione dai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Nuwiq.

Sintesi del profilo di sicurezza Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, eruzione cutanea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, orticaria compresa orticaria generalizzata, vomito, rantolo), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Nuwiq. L’eventuale sviluppo di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Tabella delle reazioni avverse Durante gli studi clinici con Nuwiq in pazienti pediatrici (età 2-11 anni, n = 58), adolescenti (età 12-17 anni, n = 3) e adulti (n = 74) trattati in precedenza affetti da emofilia A grave, è stato segnalato un totale di 8 reazioni avverse a farmaci (ADR) (6 negli adulti, 2 nei bambini) manifestatesi in 5 pazienti (3 adulti, 2 bambini). La Tabella 1 presentata qui di seguito si basa sulla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Termini Preferiti). Le frequenze sono state valutate sulla base dei criteri seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1,000 fino a <1/100); raro (≥1/10,000 fino a <1/1,000); molto raro (<1/10,000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse a farmaci (ADR) negli studi clinici

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia emorragica	Non comune*
	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PTP)#
		Molto comune (PUP)#
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune*
Patologie del sistema nervoso	Parestesia, Cefalea	Non comune*
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigine	Non comune*
Patologie gastrointestinali	Bocca secca	Non comune*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore dorsale	Non comune*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Comune*
	Infiammazione in sede di iniezione, Dolore in sede di iniezione	Non comune*
Esami diagnostici	Positivo agli anticorpi non neutralizzanti (nei PTP)	Non comune*

*Calcolata come pazienti con ADR per il numero totale dei 225 pazienti studiati, dei quali 135 pazienti trattati in precedenza (PTP) e 90 pazienti non trattati in precedenza (PUP). ^# La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza Descrizione delle reazioni avverse selezionate È stato segnalato lo sviluppo di anticorpi non neutralizzanti anti fattore VIII in un paziente adulto (vedere Tabella 1). Il campione è stato sottoposto ad analisi dal laboratorio centrale in otto diluizioni. Il risultato è stato positivo solo con il fattore di diluizione 1 e il titolo anticorpale era molto basso. L’attività inibitoria, secondo la misurazione con metodo Bethesda modificato, non è stata rilevata in questo paziente. L’efficacia clinica e il miglioramento in vivo di Nuwiq non sono stati inficiati in questo paziente. Popolazione pediatrica Si suppone che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini e negli adolescenti siano identici a quelli degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con Nuwiq. Sulla base della rara manifestazione dell’emofilia A nella donna, l’esperienza relativa all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento non è disponibile. Pertanto, Nuwiq deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato. Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione a temperatura ambiente del medicinale dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Nuwiq 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabileOgni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 250 UI contiene circa 100 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione. Nuwiq 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabileOgni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 500 UI contiene circa 200 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione Nuwiq 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 1000 UI contiene circa 400 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione Nuwiq 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 2000 UI contiene circa 800 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione Nuwiq 2500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2500 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 2500 UI contiene circa 1000 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione. Nuwiq 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 3000 UI contiene circa 1200 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione. Nuwiq 4000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 4000 UI di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa. Nuwiq 4000 UI contiene circa 1600 UI/mL di fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), simoctocog alfa, dopo la ricostituzione. La potenza (UI) è determinata usando il metodo cromogenico della Farmacopea europea. L’attività specifica di Nuwiq è di circa 9500 UI/mg di proteina. Simoctocog alfa (fattore VIII della coagulazione umano (rDNA)) è una proteina purificata che possiede 1440 amminoacidi. La sequenza degli amminoacidi è simile alla forma da 90 + 80 kDa del fattore VIII del plasma umano (vale a dire, con delezione dominio B). Nuwiq è prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante nelle cellule 293F di rene embrionale umano (HEK) geneticamente modificate. Al processo di produzione o al medicinale finale non sono aggiunti materiali di derivazione animale o umana. Eccipiente con effetti noti Un mL di soluzione ricostituita contiene 7,35 mg di sodio (18,4 mg di sodio per flaconcino). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Polvere Saccarosio Sodio cloruro Calcio cloruro biidrato Arginina cloridrato Sodio citrato biidrato Poloxamer 188 Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.